Fabrazyme（Agalsidase beta）乳糖苷酶冻晶注射剂 制造商：健赞公司/赛诺菲-安万特 Fabrazyme是法布里（Fabry）病的酶替代治疗药物。法布里病是一种因半乳糖苷酶A缺乏导致的罕见的遗传性疾病，在临床上表现为脂肪在患者血管内多年累积，导致多器官功能障碍，使病人产生显著的疼痛并失能，最终引发器官衰竭和卒中。全球大约共有2200例患者。 Fabrazyme (法布瑞冻晶注射剂) 剂量： 16岁以上青少年及成人每两星期接受一次静脉输注液，剂量为1 mg/kg。起初20个星期，药品输注速率为0.25mg/min。输注时间不可少于2小时。 　　 相互作用： 不可与Chloroquine、Aminodatone、Benoquin、Gentamicin一起使用。 　　 注意事项： 对此药过敏、中等至严重的高血压(于输注时可能恶化)、肾衰竭(对于血浆肌酸酐大于2.5mg/dL患者的研究不足)及发烧病患(会恶化)应避免使用。监控治疗指标为定期测量血浆中GL-3浓度，正常浓度应低于1.2ng/ml。 　　 副作用： 发生频率大于10%的症状包括：全身性症状－寒颤、对温度变化敏感、发烧、四肢疼痛，呼吸系统－支气管痉挛、喉咙紧闷，胃肠道－恶心、呕吐，中枢及周围神经系统－头痛、震颤，心血管－四肢水肿、高血压，肌肉骨胳系统－肌痛。 Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments® Fabrazyme® SANOFI-AVENTIS OEMéd Composition Principe actif: Agalsidase bêta. L’agalsidase bêta est une forme recombinante de l’α-galactosidase A, produite par technologie de l’ADN recombinant à partir de cultures de cellules de mammifères extraites d’ovaires de hamster chinois (CHO). La séquence d’acides aminés de la forme recombinante, ainsi que la séquence nucléotidique codante requise, sont identiques à la forme naturelle de l’α-galactosidase. Excipients: Mannitol, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique heptahydraté. Forme galénique et quantité de principe actif par unité Fabrazyme 35 mg de poudre pour solution à diluer pour perfusion. Indications/Possibilités d’emploi Traitement enzymatique substitutif chez les patients atteints de la maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A). Les données concernant l’efficacité et la sécurité ont été évaluées pour une durée de traitement allant jusqu’à 18 mois. Posologie/Mode d’emploi Le traitement par Fabrazyme doit être supervisé par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge de patients atteints de la maladie de Fabry ou d’autres maladies métaboliques héréditaires. La dose recommandée de Fabrazyme est de 1 mg/kg de poids corporel, administrée une fois toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse. Pour des instructions supplémentaires relatives à la posologie, voir section «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation». Après une dose initiale de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines pendant une période de 6 mois, une dose de 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines pourrait être suffisante pour maintenir l’élimination du GL-3. Les données à ce sujet sont limitées (21 patients, durée de traitement de 18 mois, voir section «Propriétés/Effets»). Le débit de perfusion initial ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure) pour minimiser l’éventualité de la survenue de réactions liées à la perfusion. Une fois la tolérance du patient bien établie, le débit de perfusion peut être augmenté progressivement lors des perfusions ultérieures. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Aucune étude n’a été réalisée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. La tolérance et l’efficacité de Fabrazyme n’ont pas été documentées chez les patients de plus de 65 ans et aucun schéma posologique ne peut être actuellement recommandé pour ces patients. Patients pédiatriques Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les enfants et les adolescents âgés de 8 à 18 ans. Aucune étude n’a été effectuée chez les enfants âgés de 0 à 7 ans et aucun schéma posologique ne peut être actuellement recommandé pour les patients pédiatriques de cette tranche d’âge étant donné que la tolérance et l’efficacité n’ont pas été établies. Le traitement doit s’effectuer en fonction de la symptomatologie. Contre-indications Hypersensibilité (réaction anaphylactique) par rapport au principe actif du médicament ou à l’un des autres composants, mettant en jeu le pronostic vital. Mises en garde et précautions Il faut s’attendre à ce que la quasi-totalité des patients développe des anticorps IgG contre l’agalsidase bêta à la dose initiale conseillée, pour la plupart au cours des trois mois suivant le début du traitement. Après une période de traitement allant jusqu’à deux ans, une réduction significative du titre d’anticorps a été observée chez 63% des patients qui présentaient une positivité des anticorps. Les 37% des patients restants ont présenté un titre d’anticorps en plateau. Chez un nombre limité de patients, des anticorps IgE ont été mis en évidence. Par la suite, deux de ces patients ont fait l’objet d’une nouvelle administration de Fabrazyme sans incidents, et continuent à recevoir le traitement. Les patients possédant des anticorps contre l’agalsidase bêta présentent un risque plus élevé de réactions liées à la perfusion, définies comme tout événement indésirable lié à la perfusion, intervenant au cours ou avant la fin de la journée de perfusion (voir section «Effets indésirables»). Ces patients doivent être traités avec une prudence particulière lorsque l’administration d’agalsidase bêta est renouvelée. Dans un premier temps, environ la moitié des patients ont présenté des réactions liées à la perfusion (voir section «Effets indésirables»). Lors de l’essai clinique de phase III et de sa prolongation, les réactions liées à la perfusion ont pu être maîtrisées par réduction du débit de perfusion et traitement préalable par antihistaminiques, paracétamol, ibuprofène et/ou corticostéroïdes. Comme pour tout produit protéinique administré par voie intraveineuse, des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles. Les patients ayant connu des réactions liées à la perfusion légères ou modérées, lors du traitement par l’agalsidase bêta dans le cadre d’essais cliniques, ont poursuivi le traitement après réduction de la vitesse de perfusion (~0,15 mg/min; 10 mg/h) et traitement préalable par antihistaminiques, paracétamol, ibuprofène et/ou corticostéroïdes. Un nombre limité de patients ont connu des réactions dénotant une hypersensibilité immédiate (type I). Si des réactions sévères de type allergique ou anaphylactique se produisent, l’administration de Fabrazyme doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré. Les normes médicales actuelles de traitement d’urgence doivent être observées. L’effet du traitement par Fabrazyme sur la fonction rénale peut être limité chez les patients atteints d’une insuffisance rénale avancée. Aucune étude n’a été réalisée afin d’évaluer les effets potentiels de Fabrazyme sur la fécondité. Interactions Aucune étude de métabolisme in vitro n’a été réalisée. Compte tenu du métabolisme de l’agalsidase bêta, il est improbable que celle-ci provoque des interactions médicamenteuses à médiation du cytochrome P450. Fabrazyme ne doit pas être administré en association à la chloroquine, l’amiodarone, la bénoquine ou la gentamicine, en raison du risque théorique d’inhibition de l’activité intracellulaire de l’α-galactosidase. Grossesse/Allaitement Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi de Fabrazyme chez la femme enceinte. Une expérimentation animale ne révèle aucune toxicité directe ou indirecte sur le développement embryonnaire et le développement foetal (voir section «Données précliniques»). Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. L’agalsidase bêta est susceptible d’être excrétée dans le lait maternel. Aucune donnée n’étant disponible sur les effets chez les nouveau-nés de l’exposition à l’agalsidase bêta par l’intermédiaire du lait maternel, il est recommandé de ne pas allaiter pendant l’utilisation de Fabrazyme. Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Effets indésirables Les effets indésirables (EI) rapportés en relation à Fabrazyme chez un total de 121 patients (111 hommes et 10 femmes) traités par au moins une perfusion avec une dose de 1 mg/kg sur une période de traitement allant jusqu’à 5 ans, sont classés dans le tableau ci-dessous en fonction des classes de systèmes d’organes et de leur fréquence (très fréquents: ≥10%, fréquents: ≥1–10% et occasionnels ≥0,1–1%). Étant donné le nombre relativement petit de patients traités, la survenue d’un EI chez un seul patient est définie comme «occasionnelle». Les EI ont été en règle générale d’intensité légère à modérée. Infections et infestations Fréquents: Rhinopharyngite. Occasionnels: Rhinite. Troubles du système nerveux Très fréquents: Céphalées, paresthésie. Fréquents: Vertiges, somnolence, léthargie, hypoesthésie, syncope, sensation de brûlure. Occasionnels: Hyperesthésie, tremblements. Troubles oculaires Fréquents: Larmoiement accru, troubles visuels. Occasionnels: Prurit oculaire, hyperémie oculaire. Troubles de l’oreille et du labyrinthe Fréquents: Acouphènes, vertiges. Occasionnels: Gonflement auriculaire, otalgie. Troubles cardiaques Fréquents: Tachycardie, bradycardie, palpitations. Occasionnels: Bradycardie sinusale. Troubles vasculaires Très fréquents: Érythème facial. Fréquents: Hypertension artérielle, pâleur, hypotension, bouffées de chaleur. Occasionnels: Sensation de froid en périphérie. Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Fréquents: Dyspnée, congestion nasale, sensation de constriction pharyngée, toux sifflante. Occasionnels: Bronchospasme, exacerbation de la dyspnée, douleurs pharyngolaryngées, rhinorrhée, tachypnée, congestion des voies respiratoires supérieures. Fréquence indeterminée: Hypoxie. Troubles gastro-intestinaux Très fréquents: Nausées, vomissements. Fréquents: Douleurs abdominales, diarrhée, douleurs abdominales hautes, gêne abdominale. Occasionnels: Dyspepsie, dysphagie, hypoesthésie buccale, gêne gastrique. Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Fréquents: Prurit, urticaire, éruption cutanée, érythème, prurit généralisé, éruption maculo-papuleuse, gonflement du visage. Occasionnels: Oedème angioneurotique, livedo reticularis, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, trouble de la pigmentation cutanée, gêne cutanée. Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os Fréquents: Douleurs des extrémités, myalgies, arthralgies, dorsalgies. Occasionnels: Contractures musculaires. Troubles généraux et accidents liés au site d’administration Très fréquents: Frissons, fièvre, sensation de froid. Fréquents: Gêne thoracique, sensation de chaleur, fatigue, oedèmes périphériques, douleurs thoraciques, asthénie, douleurs, oedème facial, hyperthermie. Occasionnels: Sensation alternante de chaleur et de froid, syndrome grippal, douleurs au site de la perfusion, réactions au site de la perfusion, thrombose au site de l’injection, malaise, oedème. Investigations Fréquence indéterminée: Diminution de la saturation en oxygène. Les réactions liées à la perfusion le plus souvent rencontrées ont été une fièvre et des frissons. Au nombre des autres symptômes, on rencontre une dyspnée légère ou modérée, une sensation de constriction de la gorge, une gêne dans la région thoracique, un érythème facial, un prurit, une urticaire, un oedème du visage, un oedème angioneurotique, une rhinite, un bronchospasme, une tachypnée, une respiration sifflante, une hypertension, une hypotension, une tachycardie, des palpitations, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, des douleurs liées à la perfusion comprenant des douleurs dans les extrémités, des myalgies et des céphalées. Les réactions liées à la perfusion ont pu être contrôlées par une diminution du débit de la perfusion et par l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, d’antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes. Soixante-sept pour cent (67%) des patients ont développé au moins une réaction liée à la perfusion. La fréquence de ces réactions a diminué avec le temps. La majorité de ces réactions peuvent être attribuées à la formation d’anticorps IgG et/ou à l’activation du complément. Chez un nombre limité de patients, des anticorps IgE ont été mis en évidence. Patients pédiatriques Des données limitées suggèrent que le profil de tolérance d’un traitement par Fabrazyme chez les patients pédiatriques (de plus de 7 ans) n’est pas différent de celui observé chez les adultes. Surdosage Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour. Lors des essais cliniques, des doses allant jusqu’à 3 mg/kg de poids corporel ont été administrées. Propriétés/Effets Code ATC: A16AB04 Mécanisme d’action La maladie de Fabry est une maladie évolutive héréditaire, hétérogène et multisystémique affectant à la fois les hommes et les femmes. Elle se caractérise par un déficit en α-galactosidase, hydrolase lysosomale qui catalyse l’hydrolyse des glycosphingolipides, notamment le globotriaosylcéramide (GL-3), en galactose terminal et céramide dihexoside. L’activité réduite ou nulle de l’α-galactosidase provoque une accumulation de GL-3 dans les lysosomes de nombreux types de cellules, dont les cellules endothéliales et parenchymateuses, ce qui finit par entraîner des détériorations cliniques (complications rénales, cardiaques et cérébrovasculaires) mettant en jeu le pronostic vital du patient. L’objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau d’activité enzymatique suffisant pour dégrader le substrat accumulé dans les tissus organiques afin de prévenir, de stabiliser ou d’inverser le déclin fonctionnel progressif de ces organes avant l’apparition de troubles irréversibles. Après perfusion intraveineuse, l’agalsidase bêta est rapidement éliminée de la circulation et captée par les cellules vasculaires endothéliales et parenchymateuses dans les lysosomes, probablement par le truchement des récepteurs du mannose-6 phosphate, du mannose et des asialoglycoprotéines. Pharmacodynamie, efficacité clinique L’efficacité et la sécurité de Fabrazyme ont été évaluées dans le cadre d’une étude menée chez 16 enfants et adolescents de plus de 8 ans, d’une étude de recherche de dose, de deux études contrôlées contre placebo menées en double aveugle (incluant aussi deux patientes) et d’une étude d’extension en ouvert. Dans le cadre de l’étude de recherche de dose, les effets de l’administration de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et de 1,0 et 3,0 mg/kg une fois tous les 2 jours ont été évalués. Une réduction significative du taux de GL-3 a été observée au niveau du rein, du coeur, de la peau et du plasma à toutes les doses étudiées. La clairance plasmatique de GL-3 s’est avérée dose-dépendante, mais de manière moins constante à la dose de 0,3 mg/kg. En outre, les réactions liées à la perfusion se sont également avérées dose-dépendantes. Dans le premier essai clinique contrôlé contre placebo, l’efficacité de Fabrazyme à éliminer le GL-3 de l’endothélium vasculaire du rein a été constatée après 20 semaines de traitement. Cette clairance du GL3 a été obtenue chez 69% (20/29) des patients traités par Fabrazyme, mais chez aucun des patients recevant le placebo (p <0,001). Ce résultat a été corroboré par une réduction statistiquement significative des inclusions de GL-3 dans le rein, le coeur et la peau combinés, ainsi que dans chacun de ces organes, chez les patients traités par l’agalsidase bêta par rapport aux patients recevant le placebo (p <0,001). Dans le cadre de l’extension en ouvert de cette étude au cours de laquelle tous les 49 patients ont été traités par Fabrazyme, on a également constaté une diminution constante des taux plasmatiques de GL-3 et une élimination des dépôts de GL-3 de l’endothélium des vaisseaux cutanés (86% après 54 mois). On a aussi constaté une élimination de 80% du GL-3 au niveau de l’endothélium cardiaque et de 100% au niveau de l’endothélium rénal dans deux séries correspondantes de 8 patients chez lesquels une biopsie a été effectuée après 54 mois de traitement. La fonction rénale, évaluée par le taux de filtration glomérulaire et le taux sérique de créatinine ainsi que par la protéinurie, est restée stable chez la majorité des patients. L’effet du traitement par Fabrazyme sur la fonction rénale a toutefois été limité chez certains patients présentant une affection rénale avancée. Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été conduite pour évaluer l’efficacité sur les signes et les symptômes neurologiques, les résultats indiquent cependant que le statut douloureux des patients et leur qualité de vie s’améliorent lors d’un traitement de substitution enzymatique. Une autre étude contrôlée contre placebo a été menée en double aveugle chez 82 patients pour déterminer si Fabrazyme réduisait le taux de survenue d’événements rénaux, cardiaques ou cérébrovasculaires ou de décès. Le taux des événements cliniques était plus bas parmi les patients traités par Fabrazyme que parmi ceux traités par placebo (réduction du risque de 53% de la population en intention de traiter (p= 0,0577); réduction du risque de 61% de la population traitée per-protocole (p= 0,0341). Ce résultat était comparable pour les événements rénaux, cardiaques et cérébrovasculaires. Les résultats de ces études indiquent que le traitement par Fabrazyme à la dose de 1 mg/kg toutes les deux semaines présente des avantages quant aux principaux critères cliniques chez les patients atteints de maladie de Fabry de stade précoce ou avancé. En raison de la lente progression de cette affection, une détection et un traitement précoces peuvent s’avérer primordiaux pour obtenir les meilleurs résultats. Au cours de l’étude pédiatrique, 16 patients (14 garçons et 2 filles) âgés de 8 à 16 ans ont été traités pendant une année. La symptomatologie de la maladie n’était que très peu différente au début de l’étude, l’âge moyen auquel la symptomatologie est apparue était de 7,5 ans et le diagnostic a été posé en moyenne à l’âge de 9 ans. Chez tous les garçons, une élimination du GL-3 au niveau de l’endothélium des vaisseaux cutanés ainsi qu’une réduction des taux plasmatiques de GL-3 ont été constatées. Aucun examen portant sur l’élimination au niveau des organes n’a été effectué. Chez les deux filles, les taux initiaux de GL-3 dans le plasma et au niveau des biopsies cutanées ne présentaient pas de particularités. L’utilité du traitement chez les filles et les adolescentes ne peut donc pas être évaluée. Une autre étude a été menée chez 21 hommes âgés en moyenne de 34 ans qui ont reçu dans un premier temps 1,0 mg/kg d’agalsidase bêta toutes les 2 semaines pendant 6 mois, puis 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 18 mois supplémentaires. La plupart de ces patients présentaient des symptômes de la maladie de Fabry tels qu’angiokératome, acroparesthésies, hypertrophie ventriculaire gauche, protéinurie et douleurs. 9 patients avaient un taux de filtration glomérulaire <90 ml/min et 6 patients avaient un rapport protéines/créatinine >1,0. Le critère d’évaluation principal était la détermination de la somme des scores du GL-3 (biopsie après 6 et 24 mois) dans les différents types de cellules rénales. Celle-ci est passée d’une valeur initiale de 13,7 à 4,5 après 6 mois et à 3,4 après 24 mois. Chez un patient, la dose a de nouveau été augmentée à 1 mg/kg toutes les 2 semaines en raison d’une néphropathie progressive. Trois autres patients ont présenté une légère augmentation des scores du GL-3 dans les reins ainsi que dans la peau entre le 6e et le 24e mois, qui semblait être liée à un taux élevé d’anticorps anti-agalsidase bêta. Aucune différence significative quant aux paramètres de la fonction rénale chez 20 patients n’a été établie. Les données ne permettent pas encore de tirer de conclusion sur l’efficacité à long terme. Pharmacocinétique Après administration par voie intraveineuse d’agalsidase bêta à des doses de 0,3 mg, 1 mg et 3 mg/kg de poids corporel à des adultes, les valeurs AUC ont augmenté davantage que proportionnellement aux doses administrées, en raison d’une diminution de la clairance, démontrant ainsi une clairance saturée. La demi-vie d’élimination s’est avérée dose-dépendante, avec des valeurs allant de 45 à 100 minutes. Suite à l’administration par voie intraveineuse d’agalsidase bêta sur un temps de perfusion d’environ 300 minutes et à une dose de 1 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines chez des adultes, les valeurs suivantes ont été observées: concentrations plasmatiques maximales moyennes Cmax de 2000 à 3500 ng/ml; valeur AUCinfini de 370 à 780 µg × min/ml; Vss de 8,3 à 40,8 l; clairance plasmatique de 119 à 345 ml/min et demi-vie d’élimination moyenne de 80 à 120 minutes. Pédiatrie Chez 15 patients pédiatriques âgés de 8,5 à 16 ans et pesant entre 27,1 et 64,9 kg, le poids corporel n’a exercé aucune influence sur la clairance de l’agalsidase: la clairance plasmatique était de 77 ml/min, le Vss était de 2,6 l et la demi-vie moyenne d’élimination était de 55 min. Après la séroconversion IgG, la clairance a été réduite à 35 ml/min, le Vss a augmenté à 5,4 l et la demi-vie a augmenté à 240 min. Sur la base de l’AUC et de la Cmax, l’effet net de ces modifications a consisté en un accroissement de l’exposition d’un facteur 2 à 3. Aucun problème inattendu de tolérance n’est survenu chez les patients chez lesquels l’exposition a été accrue après la séroconversion. L’agalsidase bêta est une protéine probablement métabolisée par hydrolyse peptidique. Par conséquent, il est improbable qu’une insuffisance hépatique affecte la pharmacocinétique de l’agalsidase bêta de manière cliniquement significative. L’élimination rénale de l’agalsidase bêta est considérée comme une voie mineure d’excrétion. Données précliniques Les données précliniques n’ont mis en évidence aucun risque particulier pour l’homme, sur la base d’études pharmacologiques de tolérance et d’études de toxicité effectuées chez le rat et le singe à doses uniques et répétées. Une étude de reproduction chez le rat n’a révélé aucun effet embryotoxique. La fertilité de rats a été étudiée dans une étude séparée; Fabrazyme n’a eu aucun effet sur la fertilité. Aucune étude de mutagénicité ou de carcinogénicité n’a été réalisée. Remarques particulières Masse ou poudre lyophilisée de couleur blanche à crème. Chaque flacon de Fabrazyme contient une teneur nominale de 35 mg d’agalsidase bêta. Après reconstitution avec 7,2 ml d’eau pour préparations injectables, chaque flacon de Fabrazyme contient 5 mg/ml (35 mg/7 ml) d’agalsidase bêta. La solution reconstituée doit ensuite être diluée (voir section «Remarques concernant la manipulation»). Incompatibilités Aucune étude de compatibilité n’ayant été effectuée, Fabrazyme ne doit pas être mélangé dans la même perfusion avec d’autres médicaments. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Stabilité des solutions reconstituées et diluées La solution reconstituée ne peut pas être conservée et doit être diluée immédiatement. D’un point de vue microbiologique, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après sa dilution. Si cela n’est pas possible, les délais d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. Remarques concernant le stockage À conserver à 2 °C – 8 °C (au réfrigérateur). Remarques concernant la manipulation La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avant la perfusion avec de l’eau pour préparations injectables, diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9%, puis administrée par perfusion intraveineuse. Utiliser une technique aseptique. Déterminer le nombre de flacons nécessaires pour la reconstitution en se basant sur le poids du patient et retirer le nombre de flacons correspondant du réfrigérateur afin de les laisser se réchauffer à température ambiante (environ 30 minutes). Chaque flacon de Fabrazyme est exclusivement à usage unique. Reconstitution Reconstituer le contenu de chaque flacon de Fabrazyme 35 mg avec 7,2 ml d’eau pour préparations injectables en évitant tout impact puissant de l’eau pour préparations injectables sur la poudre et la formation de mousse. À cette fin, laisser couler l’eau pour préparations injectables goutte à goutte le long de la paroi intérieure du flacon et non pas directement sur l’agglomérat lyophilisé. Rouler et incliner délicatement chaque flacon. Ne pas retourner, agiter ou secouer les flacons. La solution reconstituée contient 5 mg d’agalsidase bêta par ml et se présente sous la forme d’une solution transparente et incolore. Le pH de la solution reconstituée est d’environ 7,0. Avant de diluer la solution reconstituée, le contenu de chaque flacon doit être inspecté visuellement afin de déceler la présence d’éventuelles particules ou d’une coloration anormale. Ne pas utiliser une solution présentant des particules ou une coloration anormale. Il est recommandé de diluer le contenu des flacons immédiatement après la reconstitution afin d’éviter la formation progressive de particules de protéines. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux prescriptions locales en vigueur. Dilution Il a été montré que l’utilisation de poches de perfusion en PVC sans revêtement en polyéthylène (PE) réduit la formation de particules et l’utilisation de telles poches est donc recommandée. Avant d’ajouter le volume reconstitué de Fabrazyme nécessaire pour la dose du patient, il est recommandé de retirer un volume égal de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% de la poche de perfusion. Eliminer l’air de la poche de perfusion afin de minimiser la surface de contact entre l’air et la solution. Prélever lentement 7,0 ml de solution reconstituée de chaque flacon (ce qui correspond à 35 mg) jusqu’à obtenir le volume total nécessaire correspondant à la posologie du patient. Ne pas utiliser d’aiguilles à filtre et éviter la formation de mousse. Injecter lentement la solution reconstituée directement dans la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% (et non dans l’espace restant rempli d’air) jusqu’à obtenir une concentration finale comprise entre 0,05 mg/ml et 0,7 mg/ml. Déterminer le volume total de la solution de chlorure de sodium à 0,9% nécessaire pour la perfusion (entre 50 et 500 ml) en fonction de la posologie individuelle. Utiliser au moins 50 ml pour les doses inférieures à 35 mg, au moins 100 ml pour les doses de 35 à 70 mg, au moins 250 ml pour les doses de 70 à 100 mg et, pour les doses supérieures à 100 mg, n’utiliser que 500 ml. Retourner la poche de perfusion avec précaution ou la masser légèrement afin de mélanger la solution diluée. Ne pas secouer ni agiter de façon excessive la poche de perfusion. Administration Il est recommandé d’administrer la solution diluée à travers un filtre en ligne de 0,2 µm à faible fixation protéinique afin de retenir toutes les particules de protéines, ce qui n’entraînera pas de perte de l’activité de l’agalsidase bêta. La vitesse de perfusion initiale ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure) afin de minimiser l’éventuelle survenue de réactions liées à la perfusion. Une fois la tolérance du patient établie, la vitesse de perfusion peut être progressivement augmentée lors des perfusions suivantes. Numéro d’autorisation 56261 Swissmedic. Titulaire de l’autorisation sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier. Fabricant Genzyme Ltd, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Grande-Bre­tagne. Mise à jour de l’information Août 2010. Présentation Quantité CHF Cat. de remise Cat. de remboursement FABRAZYME subst sèche 35 mg flacon 1 pce A LS Publié le 17.10.2012 V2015-10-20 本品瑞士包装 Fabrazyme用于治疗法布里病(Fabry  disease,又称酰基鞘氨醇己三糖苷酶缺乏症) Genzyme公司2003年4月24日宣布该公司开发的遗传性疾病法布里病治疗药物Fabrazyme日前获得了FDA的正式批准。这也是FDA批准的第一个用于治疗这种疾病的生物技术药物。 法布里病(Fabry  disease,又称酰基鞘氨醇己三糖苷酶缺乏症)是一种罕见的遗传性疾病。 法布里病患者的平均寿命为50岁。法布里（Fabry's）病为溶酶体α-半乳糖苷酶A缺乏症，由于N-脂酰鞘氨醇三已糖苷（globotriaosylceramide）及相关的糖鞘脂（glycosphingolipids）进行性积聚而引起，受累病人有肾脏、心脏和脑微血管病变，导致肾衰，中风，心脏并发症等疾病。 Fabrazyme是一种酶替代疗法。Genzyme在2000年向FDA提交新药申请。 该药是Genzyme公司生产的Fabrazyme，代替了病人体内缺乏的一种脂肪代谢酶，没有这种酶，器官内脂肪积聚得极多，引起心脏病发作、肾衰和疼痛。今天ＦＤＡ批准了Fabrazyme的两项特别内容：一是允许在得到它有效的完整证据前允许其销售，二是第一次批准就得到了7年的上市专有权，这是很少见的。 Fabrazyme是经基因工程制出的α-半乳糖苷酶A，在对58人的研究中，每两周静脉输液明显清除了三分之二病人肾脏和其它组织的脂肪积聚。"生活品质也有一定改善"，新泽西州42岁的马丁尼兹（Jaime Martinez）――他正在参加Fabrazyme的另一个研究――说，该药不能逆转肾脏损害，但他不再因为手脚那折磨人的疼痛而需要麻醉药了，也是他多年来第一次有足够的体力每个下午都能和孩子们玩耍。 Genzyme要证明Fabrazyme对病人最终是否有益的研究至少得在明年１月才能得到结果，但只要该公司尽快提供了确定资料，Fabrazyme可在几周内在美国开始销售，仍他们的女发言人拒绝透露价格（欧洲每年大约需180,000美元）。现在的问题是Genzyme公司是否能象政府要求的那样充分证实Fabrazyme的好处，它现正在进行一个比较该药与安慰剂的研究，许多不想接受安慰剂的参与者很可能要退出试验，但公司答应ＦＤＡ它们将通过一发现肾损害即将安慰剂转为药物的方法来努力留住足够的人参加研究。ＦＤＡ也打算允许一些新的统计分析方法来评估药物的利益，如比较病人用药前的病史等。这次试验对Genzyme公司甚为关键，它们同ＦＤＡ合作如何将决定其它药物也得到快速批准的难易。 ＦＤＡ的局长麦克利兰（Mark McClellan）说，希望通过定期清除脂肪沉积，该药能延迟或预防器官衰竭。"这可能是一种极为重要的药物"，他说，但"我想这一点非常清楚：批准后的有效性研究也是必要的"。Fabrazyme有一些严重的副作用，包括疼痛的输液反应和过敏反应。ＦＤＡ提醒卫生工作人员在病人输液时应仔细监测。 ------------------------------------- 产地国家： 瑞士  原产地英文商品名: FABRAZYME subst sèche 35mg/vial 原产地英文药品名: agalsidase beta 中文参考商品译名: Fabrazyme冻干静脉 35毫克/瓶 中文参考药品译名: 乳糖苷酶 生产厂家中文参考译名: 赛诺菲-安万特 生产厂家英文名: SANOFI-AVENTIS ------------------------------------- 产地国家：德国  原产地英文商品名: FABRAZYME 5mg/vial 原产地英文药品名: agalsidase beta 中文参考商品译名: Fabrazyme冻干静脉 5毫克/瓶 中文参考药品译名: 乳糖苷酶 生产厂家中文参考译名: 健赞公司 生产厂家英文名: Genzyme ------------------------------------- 产地国家：美国  原产地英文商品名: FABRAZYME 5mg/vial 原产地英文药品名: agalsidase beta 中文参考商品译名: Fabrazyme冻干静脉 5毫克/瓶 中文参考药品译名: 乳糖苷酶 生产厂家中文参考译名: 健赞公司 生产厂家英文名: Genzyme