制药巨头默克公司（Merck&Co）正在开发的降胆固醇新药Anacetrapib有望成为继力普妥（Lipitor）之后的重磅药物。
  
    有研究表明，Anacetrapib能提升患者体内的好胆固醇而降低坏胆固醇（即低密度脂蛋白胆固醇，LDL）。这些研究成果在最近芝加哥召开的美国心脏病学会会议上引起轰动，但该药仍需得到进一步测试，以验证其药效是否有助于降低心脏病、中风的发病率及死亡率。
 
    研究同样表明像力普妥、舒降之（Zocor）之类的降胆固醇药能将降低三分之一病人的心脏病等心血管疾病的发病率，而默克的新药Anacetrapib有望帮助其他三分之二的患者降低发病率。
 
    默克的新药Anacetrapib将目标瞄准那些服用力普妥（Lipitor）等降胆固醇药物无效的大量患者，可能有望为默克创造数十亿美元的年销售额。不过，目前该药物距监管部门的审批还有数年之久，该药物能带来的盈利多少将取决于副作用程度以及审批是否附加使用限制或警告。
   
    力普妥为仿制药或将用于有心脏病风险的患者身上，但默克的Anacetrapib可用于那些曾有过心脏病发作的患者身上，从而有望推动医生重返品牌药。

附件；

    HDL靶点干预的前景与“隐忧”
    新型胆固醇酯转运蛋白（CETP） 抑制剂（anacetrapib）调脂治疗临床研究（DEFINE）显示，anacetrapib降低血浆LDL-C水平，升高HDL-C水平，且无ILLUMINATE研究中另一CETP抑制剂torcetrapib的不良反应（醛固酮分泌增加、低血钾和高血压）。　

     由DEFINE研究论

　　新型胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂（anacetrapib）调脂治疗临床研究（DEFINE）显示，anacetrapib降低血浆LDL-C水平，升高HDL-C水平，且无ILLUMINATE研究中另一CETP抑制剂torcetrapib的副反应（醛固酮分泌增加、低血钾和高血压）。

　　DEFINE研究的研究者称,若结果获更大样本研究验证，anacetrapib将成为一种临床有效的调脂药物。就血脂水平变化而言，其结果令人兴奋；但研究并未对预后终点作有效力评估，且torcetrapib升高死亡率阴影尚存，故结合HDL代谢机制客观探讨CETP抑制剂预期疗效尤为重要。

　　自然状态下，血浆HDL水平与心血管事件呈负相关，主要依赖HDL逆向转运胆固醇功能。目前升高HDL水平的手段包括治疗性生活方式改变以及他汀、贝特、烟酸、噻唑烷二酮类等药物治疗，但尚无其降低心血管事件的直接证据。

　　Anacetrapib虽能显著升高HDL水平，但HDL功能强大不代表患者预后必定改善且安全性良好。分析anacetrapib升高HDL水平及HDL逆向转运胆固醇的机制，不难发现抑制CETP与HDL有效执行其功能间存在无法回避的矛盾。

 
      抑制CETP可能减弱HDL的胆固醇逆转运功能

　　HDL通过2条途径将外周组织的胆固醇转运到肝脏：①接受巨噬细胞等从外周组织摄取的胆固醇并转运到肝脏，经肝脏B类Ⅰ型清道夫受体（SR-BI）清除胆固醇；②已接受胆固醇的HDL在CETP作用下，将胆固醇酯(CE)转移到载脂蛋白(apo)B并运送到肝脏，经LDL受体（LDL-R）清除。人为抑制CETP可能减弱HDL逆转胆固醇的作用，而该功能恰是其抗动脉粥样硬化和减少冠脉事件的主要机制。

       抑制CETP可能减弱HDL重构作用

　　血浆HDL按密度可分为HDL1、HDL2和HDL3。HDL1(HDLc)仅在摄取高胆固醇膳食时才出现在血浆中。新近研究表明，在CETP和肝脂肪酶（HL）共同作用下，较大颗粒的HDL2转变为较小颗粒的HDL3, 并生成贫脂载脂蛋白A1（Apo A1）, 这被称为HDL重构，HDL3和Apo A1是重要的抗动脉粥样硬化物质，抑制CETP不利于HDL重构，影响其抗动脉粥样硬化作用。

       抑制CETP，增加的HDL功能情况待明确

　　早有研究表明，HDL的抗动脉粥样硬化作用不仅取决于其数量，更重要的是其是否具有正常功能。只有健康者血中的 HDL才有抗动脉粥样硬化作用，而冠心病患者血中的HDL非但无此作用，反而有致炎作用。

　　CETP抑制剂的研发最初受1989年日本一例CETP基因缺陷患者HDL水平极高的启示而开始，时至今日，尚未见CETP升HDL水平的详细机制和升高的HDL功能如何相关报告。CETP抑制剂升高的HDL功能是否如推测的那样具有缺陷抑或正常，尚需要基础和临床试验验证。

　　由此可见，抑制CETP与HDL有效执行其功能间存在矛盾，这也许是torcetrapib失败的另一重要原因。

　　截至目前，临床尚无有效升高HDL并降低心血管事件的药物，anacetrapib虽显著改善替代终点，但理论上其作用机制与 HDL逆转运和HDL功能存在矛盾，故对其长期效果和安全性尚不敢作过于乐观的预测。

　　无疑，HDL靶点干预的大方向是正确的，但用什么机制干预和干预其代谢过程中哪一环节是要深入研究的问题。