【摘要】　
目的　观察阿伦膦酸钠(福善美Fosamax)对原发性骨质疏松症妇女治疗的有效性和安全性。方法　本研究为多中心开放研究，81例原发性骨质疏松症妇女接受每日口服福善美10mg和元素钙500mg(碳酸钙)。平均年龄65±6岁，绝经年限15±6年，完成3月、6月和12月治疗者分别有79、76和70例。观察用药后骨密度的改变及不良反应。结果　腰椎2-4(L2-4)骨密度于治疗3月、6月和12月时均较疗前有非常明显的升高(P＜0.001)，升高率分别为2.8%、4.1%和6.3%。服药6月较3月、12月较6月均见进一步增高(P＜0.01)。髋部三个部位的骨密度在3月、6月和12月都较疗前有显著升高，其中以大转子最显著(P＜0.001)，升高2.6%～2.9%，其次为股骨颈和Wards三角，均较疗前有增高，但在12月治疗期间未见逐步进行性增高。与试验药物很可能有关的不良反应有4例，主要为上消化道症状。未发生与药物有关的严重不良反应。结论　福善美对中国妇女骨质疏松症治疗一年表明其是有效和安全的。

阿伦膦酸钠是新一代的双膦酸盐，经动物实验和临床试验证实具有强力抑制骨吸收、降低骨转换、预防骨量丢失、增加骨量和降低骨折发生率的作用，治疗剂量不引起矿化障碍〔1～3〕。但多数的研究来自于欧美人群，极少见到该药用于亚洲人群的研究报导。本研究的目的是在中国人群中观察阿伦膦酸钠防治原发性骨质疏松症的有效性和安全性。

对象和方法

一、对象

本研究为多中心、开放临床研究，共有来自北京和上海的81名绝经后妇女入选试验。入选条件为：
①年龄≥43岁，已绝经3年以上；
②腰椎2-4骨密度(L2-4 BMD)减低，≤980mg/cm2(Lunar DPX-L骨密度仪)或≤850mg/cm2(Norland XR36 骨密度仪)。腰椎解剖结构适于进行双能X线骨密度测量，无明显脊柱侧弯或＞1个腰椎椎体压缩性骨折者。
③根据病史、体检和实验室检查无其它明显器质性疾病，排除使用可能影响骨转换、钙代谢和消化道刺激的药物；
④病人了解服此药的有效性和不良反应，在知情同意书上自愿签字。

二、方法

1.药品和服药方法：阿伦膦酸钠(又称福善美，Fosamax，美国默沙东药厂提供)10mg，日一次，病人在清晨空腹服用，同时喝清水≥125ml(忌喝饮料和牛奶等)，服药后30分钟内不能卧床，应取坐位或活动站立位，防止药物停留在食道，引起对粘膜的刺激。至少30分钟后才能进食。碳酸钙(Oscal，由Smithkline Beecham公司生产，含元素钙500mg)，每日一次，晚餐后服用。

2.随访时间：于服药前筛选，入选并服药后分别于服用实验药物后3、6、9和12月随访，进行相应的有效性、安全性和服药顺应性监测。

3.测定方法：
(1)骨密度值：双能X线吸收法(DEXA)测L2-4(后前位)、股骨颈、Wards三角和大转子四个部位骨密度。北京两家医院采用美国Lunar公司生产的DPX-L型骨密度仪，上海另两家医院采用美国Norland公司生产的XR36骨密度仪。按Genant〔4〕提出的Norland骨密度仪测得的BMD值转换为Lunar DPX-L测得值的转换公式为：L2-4：(0.995×Norland测得值)+135；股骨颈：(0.945×Norland测得值)+115；Wards三角：Norland测得值+136；大转子：Norland测得值+95。
(2)血25羟维生素D水平：采用竞争蛋白结合法〔5〕，批内和批间变异系数分别为6.9%和9.2%。正常值16.2±4.6ng/ml(94例)。(3)血尿常规和生化在医院中心化验室完成。
(4)胸腰椎侧位X光片，在各医院放射科拍片，进行前后对照阅片。

4.统计学处理：数据以平均值±标准差()表示，治疗前后骨密度的改变用自身配对t检验，以P＜0.05表示具有统计学意义。

结　　果

一、受试者一般情况

符合入选标准的受试者共81例，其中服福善美和钙剂完成3月，6月和12月者分别为79例，76例和70例，中途退出者共11例。81例平均年龄为65±6(51～83)岁，绝经年龄49±4(40～58)岁，绝经年限15±6(3～31)年。体重56±6公斤，身高154±5.0厘米，体重指数(BMI)23.6±2.6。血清25羟维生素D3浓度20.6±7.8ng/ml。

胸腰椎侧位相：椎体≥1个楔形变者11例，骨质疏松者34例，骨质增生退行性变者23例，未见明显异常者13例。既往有骨折史者：股骨颈骨折1例，足踝部骨折5例，腕部骨折4例，肋骨和胫腓骨各3例。

二、骨密度的改变

治疗前后骨密度的改变(详见附表)：服药3月、6月和12月时L2-4骨密度分别较治疗前平均增加2.8%、4.1%和6.3%，都较治疗前有显著升高(P＜0.001)，随着治疗时间的延长，L2-4的BMD呈进行性的升高。髋部的股骨颈部位BMD于服药3月、6月和12月时分别较治疗前平均增加1.9%、1.4%和1.6%，与治疗前比较都有显著差别(P＜0.01)；Wards三角部位分别增加3.7(P＜0.01)、2.3%(P＜0.05)和2.2%(P＜0.05)；大转子部位分别增加2.6%、2.9%和2.6%，P均＜0.001。上述髋部三个部位BMD平均值于治疗3月即见明显上升，6月和12月时效果保持，但未见进一步增高。

三、身高与椎体的改变

治疗12月时复查胸腰椎侧位X相与治疗前比较，完成试验的70例受试者均未发现新的椎体骨折。治疗12月时测量的身高与治疗前比较无减低(分别为154±5.3cm和154±5.4cm)。亦未见有其他非创伤性或轻微创伤性的椎体外部位骨折的发生。

四、安全性监测

血常规，血生化在治疗前和服药3月、6月及12月时的复查，见血常规、谷丙转氨酶、白蛋白/球蛋白、胆红素、肌酐、尿素氮、钙、磷和钾、钠、氯、血糖在治疗前后均无明显改变，血ALP浓度在治疗前、3月、6月和12月时分别为79.4±35.7、66.9±31.5、60.2±32.5、62.1±38.2 IU/L，治疗后较疗前有显著降低(P＜0.001)，但仍在正常范围。70例病人于治疗末12月检查大便潜血(单克隆抗体法)，皆为阴性。

五、不良反应

经临床判断所有受试者在12个月服药期间发生很可能与药物有关的不良反应1例(腹胀)，可能与药物有关的不良反应3例(烧心和上腹不适各1例，均轻度短期自行缓解，血糖一过性增高1例)。仅1例(血糖一过性增高)停止治疗退出。

附表　福善美治疗前后L2-4和髋部BMD(mg/cm2)平均值的改变()

Table　Change in BMD of L2-4 and hip region before and after treatment with Fosamax

时间(例) 　　Time of treatment(n)	L2-4	升幅 　　Range of 　　increase	股骨颈 　　Femoral neck	升幅 　　Range of 　　increase	Ward三角 　　Ward's triangle	升幅 　　Range of 　　increase	大转子 　　Trochanter	升幅 　　Range of 　　increase
治疗前(81)	832±95		689±80		545±92		598±72
Before treatment	855±102	23	701±84	12	564±109	19	613±76	15
治3月(79) 　　3 months	865±105	33	698±77	9	558±95	13	614±77	16
治6月(76)	877±102	45	697±84	8	554±104	9	611±81	13

注：与治疗前比较　Compared with pretreatment value，*P＜0.05,**P＜0.01,***P＜0.001；与3月比较　Compared with value at 3 months,△△P＜0.01；与6月比较　Compared with value at 6 months,##P＜0.01；升高幅度为与治疗前比较　The range of increase in BMD in comparison with pretreatment value

六、退出治疗者共11例，1例因一过性血糖增高，6例与服药无关，4例因非医疗原因停药。

讨　　论

二膦酸盐是焦磷酸盐的类似物，并能抵抗酶的水解和抑制破骨细胞介导的骨吸收。所有的二膦酸盐均含有P-C-P键，并通过它与矿化的骨基质的羟基磷灰石结晶紧密结合，不同的二膦酸盐在侧链上具有不同的结构，并因此决定了它们的相对活力，活性毒性比率及可能的作用机制。阿伦膦酸钠属于氨基二膦酸盐，在治疗剂量时一般不会导致矿化障碍，据报道应用大于治疗量的6000倍时，才发生矿化障碍，故可以小剂量连续应用〔6〕。

本研究采用每日服阿伦膦酸钠10mg和元素钙500mg进行治疗，结果表明从服药后的3个月开始，腰椎(L2-4)及股骨颈、Wards三角和大转子部位的骨密度均见升高，之后持续增高，其中L2-4骨密度在以后的治疗中呈持续、进行性的增高，在治疗的12月试验结束时较治疗前平均升高6.3%。最近连续报道了应用阿伦膦酸钠的研究结果，两项多中心、随机、安慰剂对照的研究结果表明〔3〕，予以口服阿伦膦酸钠5mg、10mg、20mg和40mg/日共治疗2年，椎体和髋部骨密度均呈增加，而安慰剂组则呈下降或不变。另一项Devogelaer等〔1〕的为期三年的研究也得到了类似的结果，治疗组骨密度增加7%而对照组下降1%，椎体骨密度增加在治疗的2年后达到平台期，但髋部未达到平台期。我们的观察结果与文献结果一致，该研究予以阿伦膦酸钠10mg/日治疗1年时腰椎骨密度平均上升4%左右，而对照组的腰椎骨密度较治疗前未见显著变化。我们的研究虽然未设立对照组，但从以往的研究中可以得知，单纯服用钙剂，骨质疏松症病人的骨密度仅能保持不变或仍继续下降。由此可见阿伦磷酸钠可使骨密度增加，不仅能有效地预防骨量丢失，而且可以使骨量进一步增加。

由于骨密度和骨折的密切关系已在众多的研究中得到了证实，骨密度每下降1SD(大约10%左右)，椎体骨折的危险性将增加2倍〔7，8〕。Guy等〔9〕的研究证实成熟大鼠分别用氨基二膦酸盐3.75ng*kg-1.d-1和1.00ng*kg-1.d-1连续治疗105周后，椎体压缩试验最大载荷分别增加96%和51%，同时使股骨弯曲试验的最大载荷也分别增加59%和31%。说明经二膦酸盐治疗后可使以松质骨为主的骨胳的力学特性得到改善，当长期治疗时，皮质骨的力学特性也有改善。我们的研究结果显示腰椎骨密度在一年的治疗中增加6.3%，对减低椎体骨折的危险性将十分有意义，正如在12个月治疗结束时复查胸腰椎X片未见新发生的骨折。在临床上最为严重的骨质疏松性骨折是发生在髋部，大约一半左右的髋部骨折发生在股骨颈，其他的常见的部位是粗隆和粗隆间〔7，10〕，我们的结果表明经服用阿伦膦酸钠治疗一年后，股骨三个部位的骨密度也有显著的升高，这样对于防止髋部骨折的发生可能极有意义。

当然作为治疗有效性观察最好是将研究的终点设为骨折，最近有报道〔11〕已经证实经阿伦膦酸钠治疗3年后，椎体骨折较对照组减少48%左右。

二膦酸盐作用的机理是抑制骨吸收，我们的研究中没有将骨转换的生化指标列入观察项目，是因为二膦酸盐包括阿伦膦酸钠的抗骨吸收的作用已在众多的研究中得到了证实〔12〕。但从生化指标中仍然可以见到，在治疗后3月血ALP就见降低，并保持至6个月和12个月。可能系阿伦膦酸钠在抑制骨吸收后的耦联机制，骨形成也减弱。

所以血ALP减低可能是阿伦膦酸钠治疗后有效抑制骨转换的一种表现

既往已有475000例服用阿伦膦酸钠后，其中51人发生严重食管炎的报道〔13〕，我们的研究中共有3例受试者出现了上消化道的症状，但都比较轻微，可以自行缓解，治疗观察中有1例患者出现一过性血糖升高，正在观察中。由上可见患者对阿伦膦酸钠的耐受性较好。此外安全性监测表明使用阿伦膦酸钠是安全的，服药的顺应性高达98.5%。

总之，服用阿伦膦酸钠可有效地增加骨质疏松妇女椎体和髋部的骨密度，其在治疗的3月就见增高，之后进行性增高或保持至1年。在治疗的一年中未见新的椎体骨折发生。只有极少的病人出现轻度的上消化道症状。因此阿伦膦酸钠是治疗骨质疏松症安全和有效的药物。