1.卡泊芬净
卡泊芬净( caspofungin), 商品名科塞斯( cancidas) , 已于2001 年2 月获得美国FDA 批准上市。本品为棘白菌素类的第一个品种, 这类新型抗真菌药的作用机制为通过非竞争性抑制β- ( 1, 3)- D- 葡聚糖苷合成酶, 从而破坏真菌细胞壁糖苷的合成。卡泊芬净对真菌生物被膜( biofilm) 有较好的抑制作用。
本品为杀菌剂, 具广谱抗真菌作用, 对曲霉属、念珠菌属具优良抗菌活性, 对肺孢子菌、接合菌等有较好疗效。新型隐球菌对其天然耐药, 对镰孢霉、赛多孢菌、接合菌属等的作用差。
单剂量卡泊芬净经1h 静脉输注后, 其血浆浓度下降呈多相性。输注后立即出现一个短时间的α相, 接着出现一个半衰期为9 至11h 的β相。另外还会出现一个半衰期为27h 的γ相。卡泊芬净为浓度依赖性抗真菌药物, 应用侵袭性肺曲霉病的免疫缺陷动物评价卡泊芬净的疗效, (Cmax: MEC) 与肺部真菌量减少清除有较好的相关性。
适应证为: ①念珠菌败血症及念珠菌所致腹腔脓肿、腹膜炎、胸腔感染; ②食管念珠菌病; ③难治性或不能耐受其他抗真菌治疗药物的侵袭性曲霉病; ④疑为真菌感染的中性粒细胞减少患者发热的经验治疗。
在58 名对其他治疗无效或不能耐受的病人中,出现下列与药物相关的临床不良事件, 其中发生率超过3%的有: 发热( 3.4%) 、静脉输注的并发症( 3.4%) 、恶心( 3.4%) 、呕吐( 3.4%) 以及皮肤潮红( 3.4%) 。
2.米卡芬净
米卡芬净( micafungin) , 商品名funguard,于2002 年12 月在日本首次上市。系真菌细胞壁主要构成成分β- ( 1, 3) - D- 葡聚糖苷合成过程非竞争性抑制剂。
本品对念珠菌属包括耐氟康唑及伊曲康唑菌株具杀菌作用, 对曲霉属具良好抗真菌作用; 对双相真菌的菌丝相有效。对新型隐球菌、镰孢霉、毛孢子菌的作用差。本品与伏立康唑或卡泊芬净联合对曲霉呈相加作用。
本品的蛋白结合率高( >99%) , 呈线性药动学特性, 消除半衰期为10～15h, 主要经肝脏代谢, 少部分由肾脏排出。米卡芬净为浓度依赖性抗真菌药物。
本品用于治疗食管念珠菌病病人, 预防造血干细胞移植病人的念珠菌感染。用于全身性曲霉及念珠菌属感染, 给药方案为100～150mg·d- 1, 静脉滴注治疗食管念珠菌病, 50mg·d- 1 预防深部真菌感染。
3.泊沙康唑
泊沙康唑( posaconazole) , 商品名noxafil, 口服混悬液, 2005 年10 月和2006 年9 月欧洲EMEA和美国FDA 先后批准先灵公司的泊沙康唑用于治疗真菌感染。
本品为伊曲康唑的衍生物, 其抗真菌活性优于其他所有三唑类药物, 与两性霉素B 相仿, 对念珠菌属、曲霉属、赛多孢菌属、镰孢霉属、新型隐球菌、球孢子菌属、组织胞浆菌属、毛孢子菌属等均具抗真菌作用, 特别是对接合菌也具抗真菌活性。
本品达峰时间约为3～5h, 高脂肪或高营养饮食后口服, 可增加本品吸收3.4 倍, 组织分布广, 蛋白结合率高(>98%) , 平均消除半衰期为35h ( 20～66h) , 主要从粪便中排出。
在美国, 泊沙康唑适用于年龄13 岁以上, 因严重免疫受损发生侵袭性曲霉菌和念珠菌感染的高危患者, 如造血干细胞移植( HSCT) 受体发生移植物抗宿主病( GVHD) 或血液系统恶性疾病化疗引起长期粒细胞减少患者, 预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染。在欧洲泊沙康唑用于治疗下列成人侵袭性真菌感染: ①两性霉素B 或伊曲康唑难治的侵袭性曲霉病患者或不能耐受这些药物治疗的患者; ②两性霉素B 或伊曲康唑难治的镰孢霉病( fusariosis)或不能耐受两性霉素B 的患者; ③伊曲康唑难治的着色芽生菌病和足菌病或不能耐受伊曲康唑的患者; ④两性霉素B、伊曲康唑或氟康唑难治的脑球孢子菌病或不耐受这些药物的患者。
难治性的定义是感染进展或给予既往有效抗霉菌药治疗剂量至少7d 无改善。
各项临床研究( 包括预防性研究) 证明, 本品具有广泛的安全性和良好的耐受性。其最常见的治疗相关性严重不良反应有胆红素血症、肝脏酶升高、肝细胞损害以及恶心和呕吐。
4.阿尼芬净
2006 年2 月美国FDA 批准阿尼芬净( anidulafungin)用于治疗念珠菌( 假丝酵母) 感染。注射用eraxis 为含阿尼芬净的无菌冻干产品。阿尼芬净是来自构巢曲霉发酵产物的半合成脂质多肽, 属于棘白菌素, 为一类抑制真菌细胞壁的重要组分( 1, 3) - β- D- 葡聚糖合成的抗真菌药。本品对酵母包括对氟康唑耐药的念珠菌属、双相真菌、曲霉等真菌具良好抗真菌作用, 对新型隐球菌无作用。与伏立康唑及伊曲康唑联合对曲霉属具协同作用。
本品血浆蛋白结合率为84%, 消除半衰期为30h, 给药9d 后有30%的给药剂量从粪便中排出。
阿尼芬净适用于治疗下列真菌感染: 念珠菌病和其他形式念珠菌感染( 腹腔内脓肿和腹膜炎) , 尚未在念珠菌心内膜炎、骨中耳炎和脑膜炎中研究, 且尚未在足够数量的粒细胞减少症患者中确定疗效。该药治疗食管念珠菌病的复发率高。
可能出现组胺介导的不良反应, 包括皮疹、荨麻疹、脸红、瘙痒、呼吸困难和低血压, 当阿尼芬净输注速度不超过1.1 mg·min- 1 时上述不良事件很少发生。
5.福司氟康唑
福司氟康唑( fosfluconazole), 商品名prodif,氟康唑的磷酸酯前药, 静脉给药后在体内酯酶作用下完全水解成氟康唑, 发挥药理作用。本品由美国辉端公司中央研究所开发, 2003 年10 月16 日在日本批准进口。
福司氟康唑静脉给药后, 在血浆中迅速水解为活性氟康唑, 氟康唑能够抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的合成, 在真菌的酵母型发育相及菌丝型发育相表现出强大的抗菌力。与氟康唑相比, 福司氟康唑具有以下特点: ①溶解性大大提高。②经静脉给药后, 起效迅速。③安全性好, 副作用小。
本品对念珠菌属和隐球菌属所致的真菌血症、呼吸器官真菌症、真菌性腹膜炎、消化管真菌症、尿路真菌症、真菌性髓膜炎等有良好疗效。
6. 舍他康唑
舍他康唑( sertaconazole) 为专门外用的广谱抗真菌的唑类药物, 对酵母菌、皮肤癣菌和机会致病菌均有较好的抗菌活性, 且安全性好, 其分子中的苯并噻吩基具有高度亲脂性, 加强了皮肤的吸收, 而系统吸收极少, 是理想的外用药物。
舍他康唑的适应证为局部治疗12 岁以上免疫功能正常的由红色发癣菌、须疮癣菌、絮状表皮癣菌引起的脚癣患者。