本品适用于60岁以上CD33抗原阳性的急性髓细胞性白血病首次复发且不适宜用细胞毒药物治疗的患者。
本品制剂规格为浅棕色瓶包装的5mg冻干粉针剂。 2~8℃贮存。静脉滴注,推荐剂量为9mg/m2,2次为一个疗程,间隔14天。第二次用药时不必等到全部血液学指标恢复。鉴于静脉滴注容易发生寒战和发热,输注本品前1小时可口服50mg苯海拉明及0.65-1g对乙酰氨基酚,输注结束后可视情况再给予第二剂对乙酰氨基酚。
应在洁净台上进行输液配制,避免使用荧光灯。先以注射用水稀释至1mgg/ml。配制好的液体可以在冰箱中避光贮存8小时。使用前再用100ml氯化钠注射液稀释,加紫外线防护套,立即滴注,持续滴注时间为2小时。须使用蛋白吸附性低、带终端过滤器的输液器。本品不宜与其他药物混合给药。
药物作用机制
本品静脉注射后,偶联物中的抗体特异性地与 CD33抗原结合,形成的复合物可被靶细胞内吞。在细胞内,calicheamicin从偶联物上水解游离,进入细胞核,与DNA结合,使其双链螺旋断裂,导致细胞死亡。正常髓细胞可以表达特征性的细胞表面抗原--CD33 抗原,在90%急性髓细胞性白血病患者的白血病原始细胞表面亦有发现。但造血干细胞却缺乏这种表面抗原。体外研究表明,本品对表达CD33抗原的细胞的毒性是不表达该抗原的细胞的7万余倍。另外,由于造血干细胞不受药物治疗的影响,因而骨髓抑制具有可逆性。
人体研究结果表明,第一次给予本品后,30分钟抗体结合达到高峰,连接抗体的calicheamicin的t1/2为 45小时,而未连接抗体的calicheamicin的t1/2则为100 小时。第二次给药后,连接抗体的calicheamicin的 t1/2延长为60小时,药时曲线下面积几乎加倍,而未连接抗体的calicheamicin的参数不变。
将本品在体外人肝细胞微粒体、早幼粒细胞白血病细胞株中培养,发现了calicheamicin的几种代谢物,但尚无研究表明同工酶参与了该代谢途径。尚未在肝肾功能损害的患者中进行有关研究。
此外,本品不能通过透析消除。
临床疗效研究
对首次复发的急性髓细胞白血病的三项开放性研究共涉及142例患者.均为CD33抗原阳性。其中60岁以上者有80例。每例患者均接受本品间隔14天的2次输注治疗,每次剂量为9mg/m2。一个疗程后;有23例(16%)完全缓解。表现为:外周血中没有白血病原幼细胞;骨髓原幼细胞低于5%;血红蛋白高于90g/L;血小板计数大于1×105/μl;中性粒细胞计数高于1500/μl;至少2周未进行红细胞输注以及1周未进行血小板输注。 19例(13%)患者血小板恢复延迟;血小板计数未能达到上述指标,属部分缓解。因此。总计接受治疗的142 例患者的有效率为30%。达到缓解的时间大多为60天,治疗后平均生存期为5.9个月。完全缓解者平均生存期为7.2个月.而部分缓解者平均生存期则为4.4个月。
有5例再度复发,在第一个疗程结束后28天开始第二个疗程.有1例在两个疗程结束后达到完全缓解,其余4例在接受第三次输注后,出现长时间的严重的骨髓抑制。
尚未见有关本品的药物相互作用的研究报道,由于急性髓细胞白血病本身,以及用本品治疗均可导致血小板减少而引起出血。所以,应避免给子能增加出血危险的药物,譬如,抗血小板药阿司匹林或抗凝药等。同样。频繁给予退热药,可能掩盖由于中性粒细胞减少所致的感染性发热。
临床研究表明;与接受常规化疗相比,本品的不良反应非常低,未见脱发、严重口腔粘膜炎或肠粘膜损害的发生。使用本品24小时内可能发生的急性输液相关综合征为发热和寒战;其次是低血压、呼吸困难。高血压,高血糖等亦有发生。
上述临床研究中,常见的不良反应是严重的骨髓抑制。在推荐剂量下,98%的病例发生了中性粒细胞减少症,28%的病例发生了严重感染(包括机会感染), 99%的病例发生了血小板减少症。约 15%的病例出现了严重出血,第一个疗程结束后的40天左右中性粒细胞和血小板计数可以基本恢复。
其他尚可发生菌血症(16%)、寒战(15%)、发热(14%)、呼吸困难(13%)、高血压(11%)、无力(10%)、低血压(8%)、乳酸脱氢酶增高(8%)、恶心(8%)、肺炎(6%)、低血钾(6%)和和粒细胞缺乏性发热(5%)等。
注意事项
本品仅供静脉滴注,不得静脉推注。输液过程中和完毕后4小时内应严密观察患者的反应。由于极易发生骨髓抑制,应告知患者密切注意感染迹象,如果发生感染应立即治疗。患者也应注意由血小板减少引起的出血。此外,较易出现可逆性肝功能异常,约14%~28% 的患者发生肝酶升高并出现黄疸。
已知对本品或其某一成分如CD33抗体、 calicheamicin衍生物及赋形剂过敏者禁用。动物试验表明本品可致畸,哺乳期妇女及孕妇禁用。