拓扑异构酶Ⅱ抑制剂voreloxin( SNS2595)是日本住友制药(Dainippon Sumitomo)开发的一种抗肿瘤新药,能在肿瘤细胞周期的S期造成复制依赖性DNA损伤,使肿瘤细胞不可逆地停滞在G2期,最终发生凋亡。住友制药现已授权Sunesis制药开展本品治疗多种实体瘤和恶性血液病的研究。目前正在进行本品与其他细胞毒药物联用治疗急性骨髓性白血病(AML)的临床试验。
    本品化学结构式:

     CAS: 17541427724
    拓扑异构酶Ⅱ是一种核酶,可诱导DNA双链暂时断裂,进而完成各种细胞内活动,包括复制、转录、重组及染色体凝集或解凝;上述生命活动完成后,拓扑异构酶也能将断裂的DNA重新连接起来。肿瘤细胞中拓扑异构酶Ⅱ含量及活性远高于正常体细胞,故而抑制拓扑异构酶Ⅱ就能有效阻止肿瘤细胞快速增殖。目前已上市并应用于临床的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂有依托泊苷和多柔比星。Voreloxin为一种萘啶类衍生物,可通过选择性嵌入DNA及抑制拓扑异构酶Ⅱ这两种方式诱导肿瘤细胞凋亡。
    药理学研究  体外研究显示, voreloxin对多种人肿瘤细胞株如非小细胞肺癌(NSCLC) NCI-H460、肺癌Calu26、卵巢癌PA-1、卵巢腺癌PA-1、卵巢腺癌SK-OV-3、结肠癌HCT 116、胃癌Hs 746T及乳腺癌MDA-MB-231具有细胞毒性;且对多柔比星、依托泊苷、顺铂和喜树碱的耐药肿瘤细胞也有活性。本品对早幼粒细胞性白血病HL-60 和T细胞白血病Jurkat细胞株、CCRF-CEM及对喜树碱耐药的CCRF-CEM /C2人细胞株的体外半数抑制浓度( IC50 )分别为53、23、18 和10 μg·L - 1。在极端耐药试验( extreme drug resistance assay ) 中, 本品( 0 .1 ～20μmol·L - 1 )能浓度依赖性地杀伤多种原发性卵巢癌细胞, IC50中位数为1μmol·L - 1。活组织检查结果显示,未见有细胞株对本品耐药。
    在用肿瘤模型动物进行的试验中, voreloxin与损伤DNA的药物(如依托泊苷、柔红霉素、放线菌素D、丝裂霉素C、顺铂及卡铂)和抗代谢药物[如培美曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、DNA 依赖性的蛋白激酶(DNA-PK)抑制剂渥曼青霉素,以及热休克蛋白HSP90抑制剂戈尔德霉素]均有协同性(合用指数< 0.85) ;但与微管抑制剂多西他赛或抗代谢药物吉西他滨同时合用时出现拮抗作用,而若先使用多西他赛或吉西他滨后再用voreloxin,则仍可观察到协同作用。
    药动学和代谢  用小鼠、大鼠及恒河猴进行的体内试验表明, voreloxin性质稳定,且对细胞色素P450酶及人Ether-a-go-go相关基因( hERG)编码的钾离子通道均无抑制作用。
    几项Ⅰ期临床研究考察了本品的药动学参数:在实体瘤患者中进行的SPO-0001 研究( n = 41)和SPO-0002研究( n = 21)显示,单次静脉注射本品3～75 mg·m- 2后,其血药峰浓度(Cmax )范围为0.139～5.05 mg·L - 1 ,平均清除率为2.0 ～2.22 L·m- 2 ,AUC为1.14～46.09 mg·h·L - 1 ,且呈剂量依赖性,半衰期( t1 /2 )为18.5～21.3 h,稳态分布容积为48.9～53.2 L·h·m- 2 ;在SPO-0004研究( n = 67)中,给急性白血病患者静脉注射本品18～90 mg·m- 2 ,每周1次,共3周,结果, Cmax为0.4～4.4 mg·L - 1 ,平均清除率为2.0L·m- 2 ,AUC为6～102 mg·h·L - 1 , t1 /2为25 h,稳态分布容积为61 L·h·m- 2。另外, SPO-0004研究中还包括每周给药2次的方案,值得注意的是,每周给药未见本品药动学参数发生药物依赖性变化,表明重复给药不会产生药物蓄积作用。
    安全性研究  给CD1小鼠静脉注射voreloxin(15或20mg·kg- 1 ,第0 和4 天给药) ,持续观察16天均未见小鼠体重减轻。第6天时, 15 和20 mg·kg- 1剂量下的小鼠股骨中骨髓细胞分别减少了15%和7.5%。第0天时,用药量为20 mg·kg- 1的小鼠每微升血液中的绝对中性粒细胞计数为(1 244 ±55)个,给药后开始下降,第8天降至最低[ (51 ±24)个] ,但在第16天又恢复到正常水平。
    给荷有NSCLC H460 的无胸腺裸鼠静脉注射voreloxin,同时联合使用卡铂、吉西他滨或顺铂。结果,联合用药后的裸鼠体重分别较治疗前降低了8%、8%和14%。
    在上述SPO-0001和SPO-0002研究中,剂量限制性毒性(DLT)为中性粒细胞减少, 2名患者发生4级血小板减少,其他不良反应包括1 /2级恶心或呕吐、腹泻以及黏膜炎。在SPO-0004 试验中, DLT包括骨髓抑制、大肠梗阻以及3级黏膜炎,其他不良反应包括中性粒细胞减少性发热、恶心、呕吐、食欲减退、疲劳、脱发和腹泻。各年龄阶段的白血病患者对本品均能较好耐受。在肺癌和卵巢癌患者中进行的Ⅱ期试验显示,本品的主要不良反应为中性粒细胞减少、疲劳、呕吐、脱发、味觉改变、头痛和关节痛。
    临床研究  上述SPO-0001研究显示,用药者中有1例部分缓解, 12例病情稳定, voreloxin最大耐受剂量(MTD)为48 mg·m- 2。在SPO-0002研究中, 1例间皮瘤患者(给药剂量为15 mg·m- 2 )出现部分缓解,5例(给药剂量为6 mg·m- 2及更高)患者至少持续4周病情稳定,本品MTD 为15 mg·m- 2。SPO-0004研究显示,白血病患者使用本品后, 50 mg·m- 2组中有1例出现完全缓解, 1例病人骨髓中原粒细胞减少量高于95%;每周2次使用本品(40 mg·m- 2 ) ,共2周,亦显示出较好疗效。目前, Sunesis公司正在进行两项延长期临床研究( SPO-0003和SPO-0008) ,受试对象为经本品治疗后病情获得稳定或缓解的患者。
    在名为SPO-0005的Ⅱ期临床试验中, 给31名NSCLC患者使用voreloxin (48 mg·m- 2 , iv,每3周为1个疗程,共8个疗程)。在可供评价的28名患者中, 2例部分缓解, 14例病情稳定, 12名患者肿瘤进展。另一项名为SPO-0006的Ⅱ期临床研究采用了与SPO-0005研究相同的剂量和给药方案,对难治性(初次治疗结束后90天内复发或从未应答)或敏感性(在初次治疗结束90天后复发)小细胞肺癌患者(分别为25和26人)进行治疗。有23名难治性和22名敏感性患者的数据可供评价。在难治性小细胞肺癌患者中, 6例病情稳定, 17例出现肿瘤进展;在敏感性小细胞肺癌患者中, 2例病情缓解, 16例病情稳定, 4例肿瘤进展。
    一项名为SPO-0010的Ⅱ期试验评价了voreloxin对耐铂类药物的卵巢上皮癌的疗效,受试对象为33～82岁女性患者,年龄中位数为6015岁,体力状况(performance status)评分为1级或更低。患者曾平均接受过2种治疗,但6个月内出现肿瘤进展或复发。受试者被分为3 组。A 组: 48 mg·m- 2 ,每3周给药1次( n = 65) ,B组: 60 mg·m- 2 ,每4周给药1次( n = 35) , C组: 75 mg·m- 2 ,每7周给药1次( n = 24) 。总体上,疾病控制(即完全缓解、部分缓解和病情稳定持续时间超过90天)率可达46% ,其中,A组2例完全缓解和5例部分缓解,总缓解率为11%; 46名患者病情稳定, 12名患者部分缓解。在B组中,受试者中性粒细胞减少性发热的发生率低于10% ,故给药剂量被建议增至75 mg·m- 2 ,每4周给药1次。
    目前正在AML患者中进行两项临床试验研究( SPO-0012和SPO-0014 ) 。SPO20014 试验选择的受试者为60岁及以上,新诊断为AML (原发性或由血液疾病转化) ,至少须具备下列附加风险因素中的一项: 年龄超过70 岁、从血液疾病转化而来的继发性AML、细胞遗传学风险为中等或较差或体力状况为2级。病人被分为两组,接受不同治疗方案:方案A: 72 mg·m- 2 ,每周1次,共给药3次;方案B: 72 mg·m- 2 ,每周1次,共给药2次。经过诱导或再诱导治疗后获得完全缓解的患者可再接受2个疗程作为巩固。使用方案A的29名患者均已获得初步的治疗结果: 11例(38% )获得完全缓解; 30天的总死亡率为17% ,感染是最常见的早期死亡原因。该治疗方案可引发中性粒细胞减少、黏膜炎症和肺炎,故为减少骨髓抑制的持续时间及改善治疗耐受性,研究人员直接改用方案B,并建议预防性使用抗感染药物。有21 名患者采用了方案B,其中18名的数据可供评价。结果表明,诱导治疗后,受试者骨髓中原粒细胞均降到5%以下,且方案B 在维持对白血病疗效的同时,耐受性也较为良好; 8名患者治疗失败, 3级或更严重的非血液学不良反应发生率低于方案A, 30天总死亡率仅为6%。目前,另一项名为SPO-0012、旨在评价voreloxin与阿糖胞苷联用治疗复发或难治性AML效果的Ⅰb期剂量递增试验正在进行中,给药方案为:第1和4天静脉注射voreloxin (起始剂量为10 mg·m- 2 ) ,同时每天静脉滴注阿糖胞苷400 mg·m- 2 ,共5天。初步结果显示,本品MTD为80 mg·m- 2 ;在高于20 mg·m- 2的剂量下,病人可发生完全缓解和部分缓解。体外活性分析结果表明,产生完全缓解主要是因为voreloxin的作用。