多吉美概述
多吉美是一种新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重的抗肿瘤作用,一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。多吉美参与了涉及20多种肿瘤的临床研究，超过8000例患者参与了相关的临床试验。2005年12月20日获美国FDA快速批准了作为晚期肾细胞癌的一线治疗药物，是美国FDA 10年来批准的第一个治疗肾癌的药物。2006年6月13日，多吉美用于治疗转移性肝癌适应症又获得美国FDA快速审批资格，目前多吉美用于肝癌治疗的3期临床试验已完成患者入组，正在进行中。此外,临床研究初步结果表明,索拉非尼对黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤亦有潜在的抗肿瘤效应，其用于转移性黑素瘤、皮肤癌、非小细胞肺癌的临床试验亦在进行中。

多吉美治疗肾癌
肾细胞癌是成人中最常见的肾脏恶性肿瘤。目前肾细胞癌主要依靠手术治疗，传统的化疗药物对肾细胞癌疗效甚微或根本无效，在美国和欧洲进行的Ⅲ期临床试验中,905例Motzer评分为中低度、过去8个月内经一次系统抗癌治疗失败的晚期肾透明细胞癌病人随机分组,451例接受索拉非尼治疗,452例进入安慰剂组。中期分析时已有222例病人死亡,两组的客观有效率分别为10%和2%,索拉非尼组有1例完全缓解(CR)。另外,两组分别有74%和53%的病人肿瘤保持稳定,临床受益率分别为84%和55%。索拉非尼组的疾病无进展生存期较安慰剂组延长了一倍,分别为5.8 和2.8个月(P=0.00001),且病人的生活质量显著改善。由于索拉非尼组的无进展生存期显著优于安慰剂组,因此中期分析后允许安慰剂组进展的病人交叉到索拉非尼组。进一步分析表明,不同亚组的病人都从索拉非尼的治疗中获得了益处,包括年龄大于或小于65岁,Motzer评分中或低度,既往用过或未用过IL-2、有或无肝转移、无病生存期大于或小于1.5年。美国FDA正是基于这一Ⅲ期随机临床试验的结果于2005年12月20日快速批准了索拉非尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物。

多吉美治疗肝癌
目前肝细胞癌（HCC）患者五年存活率在发达国家不足5%，在发展中国家存活率更低。在Ⅱ期研究（研究10874）中,应用索拉非尼单药治疗137例肝细胞癌患者，sorafenib组43%的病人病情稳定至少4个月,还有9%的病人肿瘤缩小，中位无进展生存期123天,总生存期为280天,中位疾病进展时间为129天。2006年6月13日，多吉美用于治疗转移性肝癌又获得美国FDA快速审批资格，目前用于肝癌治疗的3期临床试验已完成患者入组，正在进行中。

问题解答
一、索拉非尼的临床适应症？
二、索拉非尼的临床抗肿瘤机理？
三、索拉非尼用药的注意事项？
四、多吉美与其它药物的相互作用？
五、多吉美的作用靶点是什么？
六、多吉美的实验进展？
七、索拉非尼药理作用？
八、既往的晚期肾癌免疫治疗疗效？
九、索拉非尼对于肾功能有损害的病人能用吗？
十、应用索拉非尼出现高血压怎么办？
十一、索拉非尼对于肝功能损害的病人能用吗？
十二、特殊人群(如孕妇,哺乳妇女,老人,儿童)用药如何？

一、索拉非尼的临床适应症?
Onyx制药公司和拜耳公司合作研发的索拉非尼2005-12-20美国上市2006-11-29日中国上市,已被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌（最常见的肾癌类型）并且获得了治疗
肝癌的潜在药物批准.

二、索拉非尼的临床抗肿瘤机理?

它具有双重的抗肿瘤作用,一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。

三、索拉非尼用药注意事项:
1.建议在索拉非尼治疗头６周内每周检测一次血压。
2.注意出血的危险:由于索拉非尼可增加患者出血的风险，因此，同时合用华法林治疗的患者应定期进行相关检查；有活动性出血（如胃肠道出血）倾向的患者应慎用索拉非尼。
3.曾经有报道索拉非尼可能引起骨髓抑制（如中性粒细胞减少和血小板减少），所以，即往进行过骨髓抑制治疗（包括放疗和化疗）的患者在应用索拉非尼时应谨慎。
4.活动性感染（包括真菌感染或病毒感染）患者在应用索拉非尼前宜先进行相关治疗。
曾经感染过带状疱疹、单纯疱疹等疱疹病毒或者有其他病毒感染即往史的患者，在进行化疗后，其感染有可能复发。
5.索拉非尼可能诱发血小板减少
在服用索拉非尼期间，患者不宜进行肌肉注射，也可患者容易出现出血、碰伤或血肿等情况。

四、多吉美与其它药物的相互作用?
1.索拉非尼与阿霉素或依立替康合用时，应注意观察后两者的药时曲线下面积（ＡＵＣ）将分别增加２１％和２６％～４２％，目前尚不清楚上述现象是否具有临床意义，但一般建议索拉非尼与上述两种药物合用时应注意密切观察。
2.任何能够诱导ＣＹＰ３Ａ４的药物均能加快索拉非尼的代谢，降低其血药浓度和临床疗效。
3.索拉非尼是ＣＹＰ２Ｃ９的竞争性抑制剂，因此，它有可能会升高其他经ＣＹＰ２Ｃ９代谢的药物的血药浓度。当索拉非尼与其他治疗范围较窄的ＣＹＰ２Ｃ９底物（如塞来昔布、双氯芬酸、屈大麻酚、ＴＨＣ、苯妥英或磷苯妥英、吡罗昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和华法林等）合用时应注意观察，以防出现严重不良反应。

五、多吉美的作用靶点是什么?
由拜耳医疗保健事业群与Onyx制药公司共同研发的Sorafenib ，为第一个口服的多激脢抑制剂（multi-kinase inhibitor），作用目标为癌细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/酥胺酸（serine/threonine）以及结合器酪氨酸（receptor tyrosine）激脢。临床前模式显示，sorafenib作用的两种激脢会影响肿瘤细胞增生及血管生成，而此两种行为为肿瘤生长时所不可或缺。这些激脢包括 RAF激脢、血管内皮生长因子结合器2和3（ VEGFR-2、VEGFR-3）、血小板衍生生长因子结合器贝它（PDGFR-β）、KIT、FLT-3和RET。

六、多吉美的实验进展?
除了第三期试验的数据，还有另外两个关于病人合并使用sorafenib和干扰素 (IFN, 常见的RCC治疗药物)的效果评估的研究正在进行。其中一项研究也评估此结合在转移性黑色素瘤上的治疗效果。另外关于乳房、前列腺、卵巢与头颈部的报告也将在会议中呈现。 Sorafenib的研究至今已于超过20种肿瘤及3,000病人进行，此药目前正进行肝细胞癌(HCC, 或称肝癌)以及转移性黑色素瘤
的第三期临床试验, 而非小细胞肺癌的第二期临床试验数据将在今年底发表。

七、索拉非尼药理作用?
索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素,化学名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)--酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺,临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐。索拉非尼是由拜耳公司和ONYX公司共同研制的口服多激酶抑制剂,具有靶向抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成的作用。索拉非尼采取“多靶点”方式攻击肿瘤细胞,对Raf-1激酶、B-Raf、血管内皮生长因子受体-2、血小板源生长因子受体、Fms样酪氨酸激酶-3(Flt-3)和干细胞生长因子(c-KIT)均具有抑制作用。它一方面可以通过上游抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT-3,以及下游抑制RAF/MEK/ERK途径中丝氨酸-苏氨酸激酶,减少肿瘤细胞增生;另一方面,通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR,以及下游抑制RAF/MEK/ERK途径中丝氨酸-苏氨酸激酶,减少肿瘤血管生成。

八、既往的晚期肾癌免疫治疗疗效?
肾细胞癌对化放疗高度抗拒。在2005年以前,RCC的治疗选择是有限的,主要有肾切除术、转移灶切除、白介素2或干扰素α的全身性治疗,以及一些研究性药物治疗。2005年前高剂量白介素2(60~72万IU/kg, iv, bolus, q8h)一线治疗转移性肾细胞癌是唯一获美国FDA批准的治疗方法,但其有效率仅为15%左右,中位生存期是16.3个月,虽然有2%~3%的患者可以获得长期缓解,但毒性严重,治疗相关的死亡率高达4%。干扰素治疗转移性肾细胞癌的有效率约10%左右,中位生存时间8.5~13个月。而转移性肾细胞癌一线免疫治疗失败后在传统上更无标准和有效的二线治疗,此时肿瘤中位进展时间只有2.5个月,中位生存时间小于12个月。

九、索拉非尼肾功能有损害的病人能用吗?
肾功能损害：对于轻到中度肾功能损害（总肌酐清除率＞30mL/分钟）的患者不需进行剂量调整。 尚无严重肾功能损害（总肌酐清除率＜30mL/分钟）或需要进行透析的患者应用Sorafenib的资料.一项对单次口服放射性元素标记的Sorafenib后药物排泄的研究结果显示所用药物的19%经尿液分泌。4项I期临床研究中肾功能轻度损害（肌酐清除率50-80mL/分钟，24例）或中度损害（肌酐清除率30-50mL/分钟，4例）的患者和肾功能正常的患者（71例）体内Sorafenib的稳态浓度相似。尚无严重肾功能损害（肌酐清除率＜30mL/分钟＝）或正在进行透析的患者应用Sorafenib的相关资料。

十、应用索拉非尼出现高血压怎么办?
药物相关的高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。在开始Sorafenib治疗的2-3周内应测量血压，并进行监控，如有需要则按照医疗规范进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压患者需要考虑彻底停用Sorafenib。研究11213中服用Sorafenib的患者高血压发生率为7.8%，服用安慰剂的患者高血压发生率为0.3%。

十一、索拉非尼肝功能损害的病人能用吗?
体内和体外实验结果表明Sorafenib主要通过肝脏代谢。在肝功能轻度受损（Child-Pugh A级，14例）或中度受损（Child-Pugh B级，8例）的肝细胞癌患者中药物的暴露浓度与无肝功能损害患者的暴露浓度范围一致。尚无重度肝功能损害（Child-Pugh C级）患者用药的资料。未对肝功能Child-Pugh C级的患者服用Sorafenib进行研究。肝功能Child-Pugh A和 B级的患者服用Sorafenib时不需进行剂量调整。

十二、特殊人群(如孕妇,哺乳妇女,老人,儿童)用药如何?
1.尚无怀孕期妇女服用Sorafenib的临床资料。有生育能力的女性在服用Sorafenib期间应避免怀孕。Sorafenib在鼠和兔中会引起畸胎和流产、胚胎吸收、骨骼发育迟缓和胎儿体重发育迟缓等胚胎毒性。这种毒性在推荐的临床剂量水平（按体表面积计算500mg/m2）下即可出现。观察到产生胚胎毒性的最低剂量水平在鼠为6mg/m2/天，在兔为36mg/m2/天。
2.目前尚未知Sorafenib是否通过人类乳汁分泌..
3.共有183例65岁以上的肾癌患者（31%）接受过Sorafenib治疗，在老年患者和年轻患者中未观察到安全性差异。
4.尚未有Sorafenib用于儿童的资料

商品名：多吉美
通用名：甲苯磺酸索拉非尼片
英文商品名：Nexavar
英文通用名：Sorafenib tosylate
汉语拼音：Jiabenhuangsuan Suolafeini Pian

成分
化学名：4-{4-[3-（4-氯-3-三氟甲基-苯基）-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸盐。
实验式：C21H16ClF3N4O3 * C7H8O3S。
分子量：637.0克/摩尔。

性状
本品为红色圆形片

适应症
治疗不能手术的晚期肾细胞癌。

规格
0.2g

用法用量
推荐剂量：推荐服用索拉非尼为每次0.4 g（2x0.2g），每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。
服用方法：口服，以一杯温水吞服。
治疗时间：应持续治疗直至患者不能临床受益或不能耐受的毒性反应

禁忌
对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

注意事项
尚缺乏充分的中国人群临床研究数据，因此须在有本品使用经验的医生指导下使用。

药物相互作用
索拉非尼与阿霉素或依立替康合用时，后两者的药时曲线下面积(AUC)将分别增加21%和26%～42%，目前尚不清楚上述现象是否具有临床意义，但一般建议索拉非尼与上述两种药物合用时应注意密切观察。索拉非尼与酮康唑合用时较安全。从理论上说，任何能够诱导CYP3A4的药物均能加快索拉非尼的代谢，降低其血药浓度和临床疗效。索拉非尼是CYP2C9的竞争性抑制剂，因此，它有可能会升高其他经CYP2C9代谢的药物的血药浓度。当索拉非尼与其他治疗范围较窄的CYP2C9底物(如塞来昔布、双氯芬酸、屈大麻酚、THC、苯妥英或磷苯妥英、吡罗昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和华法林等)合用时应注意观察，以防出现严重不良反应。

药物过量
尚无索拉非尼服用过量的特殊治疗措施。
索拉非尼的最高剂量为0.8 g每日两次，在此剂量下所观察导的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。
如怀疑服用过量，则应停药并对患者进行密切观察和相应的支持疗法。

药理及药代动力学
索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长.

与口服溶液相比，索拉非尼片的相对生物利用度为38%~49%；高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。索拉非尼达峰时间约为3小时，平均消除半衰期约为25~48小时，血浆蛋白结合率为99.5%。索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。目前已知索拉非尼有8种代谢产物，其中5种可在索拉非尼达到稳态后的患者血浆中检测到。索拉非尼主要以原形物（占总剂量51%）和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物（占总剂量19%）随尿液排泄。

不良反应
索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。在临床试验中，最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻、皮疹／脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、呕吐、瘙痒、高血压和食欲减退。在索拉非尼治疗的患者中，3级和4级不良事件的数目分别占不良事件总数的31%和7%，而安慰剂对照组患者则分别为22%和6%。

用药提示
患者在服药之前应仔细阅读产品说明书及患者须知。应告知患者在服药期间必须采取有效避孕措施，以及在停药至少２周之后方可尝试怀孕。告知患者最好空腹服药。若患者忘记服药，下一次服药时也无需加大剂量。当患者在服药期间出现手足部皮疹，应及时联络医生进行相应处理。

贮藏
低于25℃密封保存，请将药物放到儿童触及不到的地方。

包装
60片/盒，铝铝包装

有效期
30个月

执行标准
进口药品注册标准JX20060053

进口药品注册证号
H20060296

生产企业
生产企业：拜耳医药保健股份公司 德国