导读:多吉美治疗肝癌的疗效研究。多吉美具有明显抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。临床研究显示,多吉美对晚期肝癌疗效明显,安全性好,是第一个可以显著延长晚期HCC患者生存期的系统治疗药物和新标准,是肝癌分子靶向治疗药物发展的里程碑。
在病理组织学上,一般将肝癌分为3种类型,其中90%是肝细胞型肝癌(HCC),还有10%为肝胆管细胞癌(ICC)和混合性肝癌(MHC)。由于起病隐袭,早期症状不典型和诊断困难,确诊时大多数患者已达局部晚期或远处转移,只有大约15%的患者适合手术切除。对于失去手术机会的晚期患者来讲,药物治疗是主要的治疗手段;即使能够手术切除,术后容易复发,也需要药物辅助治疗。 肝癌的发病机制十分复杂,其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关,其中存在着多个关键性环节,正是进行分子靶向治疗的理论基础和潜在的靶点。近年来,分子靶向药物治疗肝癌已逐渐引起重视,正在成为新的研究热点。 索拉非尼(Nexavar,多吉美)属于分子靶向治疗新药,是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂,可以靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶,包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体(VEGFR)-2、VEGFR-3、血小板源性生长因子受体B(PDGFR—B)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)和神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体(RET)。 因此,多吉美一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FIJT-3以及Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,明显抑制肿瘤细胞增生;另一方面,通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDG—FR,及下游抑制Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,明显抑制肿瘤血管生成;即可以“一石二鸟”、“双管齐下”,同时发挥抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。 2005年,国外杂志上陆续发表了多吉美的4项I期临床研究,总共173例晚期肿瘤患者人组,分别观察了多吉美的4种不同用法:19例患者是口服7天、休7天,44例口服21天、休7天,41例口服28天、休7天,69例是持续口服;以确定最佳给药方法。研究发现,多吉美的最大耐受剂量(MTD)为400mg,Bid,持续口服;而剂量限制性毒性(DLT)为腹泻、乏力和皮肤毒性。 可以评估的有137例,观察到了2例经确认的部分缓解(PR),其中1例是晚期的HCC患者;另有38例患者病情稳定(SD)>16个月,在持续口服多吉美治疗的患者中有5例sD≥1年,故推荐Ⅱ/Ⅲ期研究中,多吉美采用400mg,Bid,持续口服。 该研究还发现肿瘤细胞磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)水平高者对多吉美治疗应答较好,治疗前肿瘤表达高水平pERK者的1TrP较长,提示pERK可能是多吉美治疗有效的一种生物标志物。另外,研究中还发现,部分部分患者在接受多吉美治疗后肿瘤仍然在缓慢而持续地增大,但瘤灶的中心区域已出现明显坏死且相应增大;在11例此类患者中,其平均基线肿瘤面积为28.9cm。,治疗前平均肿瘤坏死(TN)比例为9.8%;治疗后平均肿瘤面积为36.9cm,平均TN比例为27.0%。尽管这种肿瘤坏死可能具有重要的临床意义,并对于传统的肿瘤治疗评价体系提出了挑战,但目前尚不能确定TN是否能够作为评价多吉美治疗HCC的疗效评价标准,且TN与HCC患者的临床疾病转归的关系尚有待进一步的研究。 Galle教授报告了根据患者既往治疗情况(根治性治疗或肝动脉介入栓塞化疗)所做的亚组分析。SHARP研究中,多吉美组既往接受过根治性治疗和肝动脉介入栓塞化疗(TACE)的患者分别为8l例和86例,安慰剂组分别为77例和89例。两组患者的基线特征具有可比性。据此分层后的分析结果显示,多吉美对于既往接受过根治性治疗和TACE的HCC患者均显示出治疗优势,两组相对于安慰剂的mOS分别为11.9个月VS.8.8个月,11.9个月VS.9.9个月;同样,接受多吉美治疗患者的mTTP在两组中也均比安慰剂更具优势,分别为5.5个月VS.2.8个月和5.8个月VS.4.0个月。 此外,多吉美在既往接受过根治性治疗和TACE的患者中,任何级别和3/4级不良事件发生率基本相似。作者认为无论患者既往接受过何种治疗,多吉美均可显著改善晚期HCC患者的OS和mTTP;发生率≥10%的药物相关.主要包括腹泻、HFSR和乏力,多为轻到中度;多吉美的疗效与安全性结果与SHARP研究总人群结果一致。 以上的一系列亚组分析表明:对于SHARP研究入组的各种HCC患者,多吉美均显示出优越的临床受益,的确是第一个可以改善晚期肝癌生存期的药物。鉴于在此之前晚期肝癌还没有一个标准治疗药物,该研究的结果和意义重大,由此多吉美已被确立成为晚期肝癌一线标准治疗。 综上所述,肝癌是全球常见的恶性肿瘤,在我国尤其高发。晚期肝癌的治疗棘手,传统的系统治疗未见对改善生存有明显裨益,长期以来徘徊不前,而分子靶向药物已经使我们走出困境。多靶点、多激酶抑制剂多吉美既能够抑制Raf激酶活性,又可阻断涉及血管生成的重要信号通路,即VEGF、PDGF、KIT和FLT3,经一系列临床试验被证实对晚期肝癌疗效明显,安全性好,成为第一个可以显著延长晚期HCC患者生存期的系统治疗药物和新标准。 此外,多吉美可以在肿瘤稳定而未获得缓解的情况下延长PFS也很有意义。因此,可以说多吉美治疗晚期肝癌已经是肝癌分子靶向治疗药物发展的里程碑,必将对HCC的治疗策略产生深远而巨大的影响。 |
多吉美(甲苯磺酸索拉非尼片)治疗肝癌的疗效研究简介:
导读:多吉美治疗肝癌的疗效研究。多吉美具有明显抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。临床研究显示,多吉美对晚期肝癌疗效明显,安全性好,是第一个可以显著延长晚期HCC患者生存期的系统治疗药物和 ... 关键字:多吉美(甲苯磺酸索拉非尼片)
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