西妥昔单抗(爱必妥)是第一个获准上市的特异性针对表皮生长因子受体(EGFR)的IgG1单克隆抗体,能与EGFR的配体结合域结合,从而阻断下游信号传导通路。无论是单药治疗还是联合放、化疗,该药在EGFR 表达阳性的恶性肿瘤中均能发挥出色的抗肿瘤活性,显著增强放、化疗疗效。目前大量临床研究已证实西妥昔单抗在转移性结直肠癌(mCRC)以及头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)中疗效确切。2007年1月19-21日美国肿瘤学会胃肠道(ASCO GI)肿瘤专题研讨会在奥兰多举行。以下结合此次会议上的相关信息,简要介绍西妥昔单抗在临床用药方案及治疗其他实体瘤(如胰腺癌、胃癌)方面的进展。
爱必妥给药方案研究进展
1. 西妥昔单抗双周方案临床研究
在2007年ASCO GI肿瘤会议上报告的一项单中心临床研究,评估了西妥昔单抗双周方案联合伊立替康作为晚期结直肠癌三线治疗的疗效。该研究纳入既往接受过5-FU、伊立替康和奥沙利铂治疗的患者,EGFR表达状况不作为入组条件。西妥昔单抗给药方案为:初始剂量400 mg/m2 (第1周),随后1周250 mg/m2 ,之后每两周500 mg/m2(静脉输注100 分钟) 。伊立替康每两周180 mg/m2 ,在西妥昔单抗之后静脉输注30分钟。研究终点为有效率和生存。自2005年11月始,共有40例患者接受了西妥昔单抗双周方案联合伊立替康的治疗。结果显示,有效率为23%,疾病中位进展时间(TTP) 为4.7 个月,中位生存期尚未达到,但中位随访6个月时仍有25例患者生存。未观察到3/4 级过敏反应,3例患者出现3/4级中性粒细胞减少,3/4级非血液学毒性少见。
此项研究为西妥昔单抗双周方案的临床疗效提供了有力的数据,提示对于5-FU、伊立替康和奥沙利铂治疗失败的晚期CRC患者,西妥昔单抗(500 mg/m2 )联合伊立替康 (180 mg/m2)双周方案是一种便捷有效且耐受性良好的补救治疗方案。
2. EVEREST研究
EVEREST研究(Van Cutsem E,2007 ASCO GI肿瘤会议,摘要号237)为一项随机多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究,入选患者为伊立替康治疗失败且EGFR阳性的mCRC患者,有1个以上的可见病灶。在开始西妥昔单抗(第1周400 mg/m2 , 之后每周 250 mg/m2)加伊立替康(180 mg/m2 ,q 2 w)治疗后22天,未出现1度以上皮肤反应和2度以上其他西妥昔单抗相关不良反应且可耐受伊立替康的患者,随机分入西妥昔单抗标准剂量组( A组: 每周250 mg/m2)或剂量递增组( B组: 西妥昔单抗剂量每2周递增50 mg/m2,直至出现2度以上毒性、肿瘤应答或剂量达到500 mg/m2)。未进入随机分组的患者( C组) 继续标准方案治疗。共入组166例患者,A组45例、B组44例、C组77例。
结果显示,B组有24例患者安全达到了最高剂量(每周500 mg/m2)。与A组相比,B组患者的有效率较高(30% 对13%)。C组患者有效率为34%。B组出现3/4 度皮肤反应者为9%,A组为0,C组为14%。两组患者最常见的3/4级毒性反应为腹泻(18%)和乏力(16%)。以上结果提示,对于西妥昔单抗标准剂量治疗未出现或仅有轻度皮肤反应的患者,剂量递增(最高至500 mg/m2)能提高肿瘤的应答率。患者对西妥昔单抗治疗通常耐受性良好。研究还发现,西妥昔单抗的药代动力学参数Cmax 和 AUC 呈剂量依赖性增加,而半衰期与剂量无关。
通常认为,爱必妥的疗效与皮疹的严重程度相关,临床上部分患者在爱必妥标准剂量治疗后皮疹不明显,因此这些患者大多疗效欠佳。EVEREST 是第一项证实爱必妥标准剂量治疗后无和仅有轻度皮肤反应者增加爱必妥剂量可以提高有效率的前瞻性研究,为这部分患者提供了新的治疗选择。
爱必妥治疗胰腺癌研究进展
1. 西妥昔单抗用于转移性胰腺癌一线治疗
一项关于西妥昔单抗联合吉西他滨/奥沙利铂 (GEMOXCET) 用于转移性胰腺癌一线治疗的Ⅱ期研究(Kullmann F, 2007 ASCO GI肿瘤会议,摘要号128)入组了EGFR表达阳性、经组织学和细胞学证实的转移性胰腺腺癌患者(中位KPS评分为70%)。主要研究终点为有效率(根据RECIST标准评估),患者接受西妥昔单抗(首剂400 mg/m2,之后每周250 mg/m2,静脉滴注)联合吉西他滨(1000 mg/m2,d1,静脉滴注100分钟,每2周用药1次)及奥沙利铂(100 mg/m2,d2,静脉滴注2小时,每2周用药1次),共有64例患者入组。目前有26例患者仍在治疗中。43例患者接受了近期疗效评估和毒性分析。34例可评价患者接受了意向治疗(ITT)分析。结果显示,总有效率为38%,包括1例完全缓解(CR)和12例部分缓解(PR);疾病稳定(SD)率为24%;疾病进展(PD)率为38%;TTP为155天;初步评估6个月的生存率为54% 。观察到的3/4 级毒性包括:粒细胞减少10%、贫血 15%、血小板减少 12%、腹泻 7%、恶心 17%、感染 16%、过敏 6%。西妥昔单抗相关3级皮肤反应的发生率为5%。
此项研究显示,在吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOXCET)的基础上加用西妥昔单抗有效率提高,患者耐受性良好,在转移性胰腺癌一线治疗中显示了确切疗效,是一个可行方案。
2. 西妥昔单抗联合化疗用于化疗失败的转移性胰腺癌
一项单中心回顾性研究评估了奥沙利铂、伊立替康和西妥昔单抗联合应用(OIC)治疗转移性胰腺癌患者的疗效(Lee F, 2007 ASCO GI肿瘤会议,摘要号226)。该研究共入组12例患者,其中2例患者既往接受吉西他滨为基础的治疗后疾病进展。12例患者中有1例由于使用了贝伐单抗而未进行最终评估。具体用药方案为:奥沙利铂60 mg/m2,伊立替康 90 mg/m2, 西妥昔单抗 250 mg/m2 ,均为每两周用药。主要研究终点为有效率,次要终点为生存。
结果显示,根据肿瘤标志物评估有7例(64%)患者部分缓解(CA19-9和CEA水平降低> 90%者4例,> 70% 者2例, >60%者1例);CT扫描显示有6例患者肿瘤体积缩小;根据RECIST评估标准有4例患者部分缓解,但未见完全缓解。中位疗效持续时间为5个月 。中位生存期为7个月。2例患者出现3级中性粒细胞减少,未出现其他3/4级血液学毒性,未见3/4级神经毒性或腹泻。有6例( 55%)患者因食欲减退和乏力需要延迟治疗、减小剂量或中止治疗。
这一结果提示,奥沙利铂、伊立替康和西妥昔单抗联合应用治疗转移性胰腺癌具有较高的有效率,可以在此基础上开展进一步研究。
爱必妥治疗转移性胃癌研究进展
1. 西妥昔单抗联合FOLFIRI用于晚期胃癌一线治疗
2006年12月发表于Annals of Oncology上的一项研究评估了西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗晚期胃癌的疗效和安全性。此项多中心Ⅱ期临床研究入组了38例不能手术的晚期胃或胃食管连接处(GEJ)腺癌患者,患者既往未接受过化疗或放疗。患者接受西妥昔单抗(首剂400 mg/m2,之后每周250 mg/m2)联合FOLFIRI(伊立替康180 mg/m2, 静脉滴注,d1;叶酸 100 mg/m2,静脉滴注,d1;5-FU 400 mg/m2,静脉推注,d1,600 mg/m2,持续静脉滴注22小时,d1、2;两周为1疗程)治疗,治疗最长持续24周,之后对达到完全缓解、部分缓解和疾病稳定的患者以西妥昔单抗单药维持治疗。对34例患者进行了疗效评估。
结果显示,完全缓解者4例(11.8%),部分缓解者11例(32.4%),有效率为44.1%;疾病稳定者16例(47.1%),疾病进展者3例(8.8%);TTP为8个月。中位随访11个月时,38例患者中有21例仍生存,预期中位生存期可达到16个月。值得注意的是,1例最初不能手术的患者在治疗后接受了R0全胃切除术。中性粒细胞减少是最严重的不良反应,3/4级发生率为42%,包括1例死亡。西妥昔单抗相关不良反应为痤疮样皮疹,3/4级发生率为21.1%,未见3/4级输液反应。EGFR表达水平与疗效无相关性。
此项研究显示,西妥昔单抗联合FOLFIRI用于晚期胃或GEJ腺癌一线治疗疗效确切且毒性可接受,提示西妥昔单抗可能对胃癌的治疗产生重要影响,今后应进一步开展西妥昔单抗联合多种治疗方案的研究。
2. 西妥昔单抗联合伊立替康用于化疗失败的转移性胃癌
目前对于胃癌二线及二线以后的治疗没有标准方案。一项回顾性研究(Stein A, 2007 ASCO GI肿瘤会议,摘要号47)评估了西妥昔单抗联合伊立替康用于5-FU/铂类治疗失败(至少为二线)的转移性胃癌的疗效和毒性。到目前为止,13例患者接受了评估。结果显示,肿瘤控制率为62% (8 例),其中5例患者达到部分缓解。中位TTP为78天,中位生存期为101天。3例(23%)患者出现3/4级中性粒细胞减少,2例(15%)患者出现3级腹泻,3例患者出现3级皮疹,但未发现过敏反应。
研究提示,西妥昔单抗联合伊立替康用于经过多重治疗的转移性胃癌患者耐受性良好,可进行Ⅱ期临床研究以进一步验证疗效。
越来越多的研究显示,西妥昔单抗在多种实体瘤中具有令人鼓舞的疗效和良好的安全性。此外,更为便捷的新给药方案也在研究中。相信在不远的未来,西妥昔单抗将会在更为广阔的治疗领域发挥更重要的作用。