蒽环类化合物是20世纪70年代发展起来的广谱抗肿瘤药物，柔红霉素和阿霉素为其代表药物。在对这类化合物进行的结构修饰中，发现了一系列蒽二酮类化合物。目前，蒽二酮类化合物因其显著的抗肿瘤活性而广泛应用于临床试验，对治疗乳腺癌等实体瘤及急性非淋巴细胞白血病有良好效果。本文对蒽二酮类化合物的作用机制、心脏毒性及药物的研究进展作简要的介绍。

　　1 作用机制

　　虽然用于临床的此类药物已有许多，但它们的作用机制仍没有确定。一部分人认为这类化合物的作用模式与醌环在氧化还原循环中的过程有关，一个半醌中间体（AQ-·）（通过黄素介导的还原）引起了中间体烷基化，并产生有活性的氧（ROS），特别是 O2-·，H2O2及·0H，可能引起DHA降解。过氧化则损伤膜脂质体，影响次级细胞间的细胞器的更替及它们功能的完整性。但也有报道，这种机制引起的细胞毒活性与其引起的心脏毒性相比可以忽略不计。目前大多数人认为：这类化合物的作用方式是其能插入DNA碱基对，使DNA降解，并抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，稳定了DNA拓扑异构酶与DNA的复合物，影响DNA的转录、合成，从此达到抗肿瘤效果。最近的研究表明，除了作用于DNA外，影响端粒酶功能的端粒的G四联体结构也是蒽二酮的有效作用靶点。

　　2 心脏毒性

　　目前引起人们广泛重视的是蒽环类抗肿瘤药物的累积心脏毒性及多药耐药性，这限制了它们的临床使用。一种已被确定的因素是其心脏毒性与限制剂量的累积效果、用药者年龄和家族性的心血管功能不足有关，其他可能的因素还包括与某些药物联合使用及临床治疗剂量上升等。

　　蒽环类药物产生心脏毒性的原因是复杂的，其中主要论点是：在一些酶（NADPH-细胞色素P450 还原酶或NADH脱氢酶）催化作用下，蒽环类化合物可以被还原成半醌衍生物（本质上是种自由基），它们可以转移一个电子到氧分子中而形成超氧自由基，并在过氧化氢酶或OH自由基存在下（据Haber- weiss反应），被铁离子催化，不断产生H2O2。通常，超氧化自由基被超氧歧化酶中和，产生的 H2O2被过氧化氢酶分解为 H2O及O2或被谷胱甘肽超氧化酶还原为H2O。因为过氧化氢酶在心脏中的含量比在其它器官中少，并且谷胱甘肽超氧化酶会被蒽环化合物破坏，结果造成H2O2累积，导致了经基自由基的增加，可能严重破坏线粒体、内质网及核酸。

　　3 研究进展

　　米托蒽醌（Mitoxantrone；Novantrone）是第一个用于临床的蒽二酮类抗肿瘤药物，其抗肿瘤活性是阿霉素的5倍，对乳腺癌、非淋巴网状细胞瘤及成年人的急性白血病有治疗作用，但它有一定的心脏毒性，影响了它的临床应用。为了扩大该类药物的抗肿瘤谱及减少心脏毒性，药物化学家设计并合成了蒽并吡唑类化合物、氮杂蒽醌及氮杂蒽并吡唑类化合物、咪唑并吖啶酮类化合物等。

       3．1 蒽并吡唑类化合物

　　将米托蒽醌的蒽二酮中的发色团进行结构修饰得到了蒽并吡唑类化合物。即利用生物电子等排的原理，将羰基上的o原子换成N原子，并与同侧的边链上的N原子形成吡唑环，以此为母体结构而得到的一类化合物。研究者希望通过这种结构改造减少生物还原产生的半醌自由基，从而降低心脏毒性。这类化合物对白血病、黑色素瘤、肉瘤、及腺瘤都有治疗效果，但在临床实验中发现它们仍有一定的心脏毒性。

　　构效关系研究表明：①引入吡唑环会使其与 DNA的结合力降低。这可能是因为缺乏旋转自由度，不利于药物与酶-DNA复合物表面的有效结合所致。而且结构中蒽醌环上的羟基数目越少，这种结合能力就越弱；但羟基数目越多，可能形成的自由基也越多，因此而引起心脏毒性。②边链过短或过长，将明显降低其与DNA的结合力。

　　此类药物的代表化合物如Dup-941（losox- antrone，biantrazole，CI-941），Dup-942（pirox- antrone，oxantrazole），Dup-937等。尤其是 Dup-941在乳腺癌的治疗方面显示出很好的临床效果。而且它还可以减少阿霉素诱导的超氧化自由基的形成，故可联合用于治疗乳腺癌。目前该药在美国已处于Ⅲ期临床研究阶段，主要用于治疗实体瘤。

      3．2 氮杂蒽醌及氮杂蒽并吡唑类化合物

　　Krapcho等先后设计合成了一系列的氮杂蒽醌及氮杂蒽并吡唑类化合物，氮杂蒽酮化合物的结构母核是将米托蒽醌环上的5，8-二羟基苯环换为吡啶环。氮原子在杂环中的位置对活性非常重要。吡啶环代替碳环对细胞毒性及促使拓扑异构酶调节的DNA解旋能力都有影响。通过对这类化合物的研究发现，在体外，2-氮杂衍生物在抑制 L1210细胞方面比1-氮杂及2，3-二氮杂衍生物的活性高；而且2-氮杂类化合物可以克服由阿霉素诱导的多药耐药性。体内实验结果也与上述研究吻合。实际上，2-氮杂-蒽醌表现出明显的抗肿瘤活性，而1-氮杂蒽醌没有活性。氮杂蒽并吡唑系列化合物中9-氮杂化合物活性最高。

　　氮杂类化合物的优点是：①这类化合物没有米托蒽醌及Dup-941那样的自我聚集（即指药物有从水溶液沉淀出的趋势）现象，因此服用后，不会引起明显的不良结果。不出现聚集现象的原因可能与吡啶环上的N原子的质子化平衡有关。②与相同的碳环化合物相比，这类化合物尽管在芳香核上没有羟基取代，但表现出对DNA双螺旋有更强的亲和力、原因可能是静电引力对体内结合自由能的影响，使酶-DNA复合物更易于形成。③由于氮杂化使疏水性增加，它们更易通过生物膜，达到细胞内的相应靶点。④在大鼠及小鼠实验中，无论是单独用药或是联合用药，均未发现明显的心脏毒性。原因可能是不同的药效基因及在插入平面上缺乏羟基使其对拓扑异构酶Ⅱ-DNA复合物的稳定能力不及米托蒽醌。但这又与其较为显著的生物活性相矛盾，因此推测，它们除了作用于拓扑异构酶Ⅱ外，肯定还有其它的作用机制，比如与氧化还原有关。

　　2-氮杂蒽醌的代表化合物是BBR2778，主要用于治疗实体瘤，目前处于Ⅱ／Ⅲ期临床，有望在 2003年上市，单独用于肿瘤治疗。此外，还期望在 2004年能在美国获得与rituximab联合使用的许可。

　　9-氮杂蒽并吡唑类的代表化合物是BBR 3438 ，BBR 3576，BBR 3390，BBR 3376， BBR 3456，BER 3479。它们主要用于治疗实体瘤，如乳腺癌、胃癌、前列腺癌。虽然临床研究表明，它的药理活性没有米托蒽酮及Dup-941高，但由于心脏毒性不明显，所以前景很好，可以用于治疗恶性肿瘤，目前处于Ⅱ期临床。

      3．3 咪唑并吖啶酮类化合物

　　研究人员对蒽二酮中间的醌环进行修饰后得到了一系列咪唑并吖啶酮类化合物。构效关系表明，平面的吖啶酮是插入DNA的必要结构，同时咪唑环上的-个N原子须与胺烷基边链对位，另一个组成醌胺结构。羟基在8位时，活性最好；当羟基在 9或10位时，化合物无活性。7，10-二羟基或二甲氧基、8，9-二甲氧基、7-羟基-8，9-二甲氧基及8，9- 二甲氧基取代都无活性，但7-羟基-10-甲氧基取代却有抗肿瘤活性，如化合物。8位羟基化合物的活性好可能是因为羟基正好处于吖啶酮中氮原子的对位，这样在代谢过程中可以转化为醌亚胺结构，有利于与DNA结合。另外在对胺烷基侧链研究中发现，离母核近的胺也可以是叔胺，此类化合物也有较好的活性，如化古物。用二乙胺来延长边链，可使活性增强，如化合物。

　　咪唑并吖啶酮类较有希望的化合物是C-1311 ，它具有良好的抗肿瘤活性，且有以下特点：① 对实体瘤有选择性的细胞毒性及抗肿瘤活性。②对氧自由基的形成没有诱导作用，也就是可能没有心脏毒性。③诱导肿瘤细胞调亡但不是通过不可逆抑制DNA的合成。④在肿瘤细胞内快速积累，尤其是在细胞核内。⑤在抑制某些多药耐药性的细胞时表现出活性。⑥口服有效。⑦致突变的几率较低。对生长较慢的肿瘤治疗效果良好。目前C-1311尚处于临床前研究。

　　4 结语

　　蒽二酮及其衍生物具有明显的抗肿瘤活性，通过结构改造，其对心脏毒性及多药耐药性的问题已获重大突破。氮杂蒽并吡唑类是较好的先导化合物，但目前只能静脉注射给药。而可口服的咪唑并吖啶酮类化合物的临床效果仍有待进一步的证实。此外，同其他的抗肿瘤药物一样，蒽二酮及其衍生物除了对肿瘤细胞有活性以外，对正常细胞也有一定的杀伤作用，比如可能有白细胞减少等副作用，所以进一步阐明这类化合物的作用机制、多药耐药机制及开发出疗效高、毒性小、耐受性好、口服有效的药物将成为现阶段的研究重点。