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西妥昔单抗注射液(爱必妥、Erbitux，Cetuximab、C225)

2011-10-25 17:07:48 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：881 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 【药品名称】通用名：西妥昔单抗注射液商品名：爱必妥英文商品名：Erbitux 英文通用名：cetuximab【剂型】注射剂【主要组成成分】本品每50ml溶液含：活性成分：西妥昔单抗 100mg其他成分：磷酸二氢钠2 ...

关键字：西妥昔单抗注射液(爱必妥、Erbitux Cetuximab、C225)

【药品名称】
通用名：西妥昔单抗注射液
商品名：爱必妥
英文商品名：Erbitux
英文通用名：cetuximab
【剂型】注射剂
【主要组成成分】
本品每50ml溶液含：
活性成分：西妥昔单抗 100mg
其他成分：磷酸二氢钠20mg；磷酸氢二钠66mg；氯化钠424mg；注射用水加至50ml
【性状】
本品为注射用溶液，无色，可能含有与产品相关的白色可见的无定形颗粒
【药理作用】
本品可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如α转化生长因子（TGF-α）的结合。本品是针对EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。
本品单剂治疗或与化疗、放疗联合治疗时的药动学呈非线性特征。当剂量从20mg/m2增加到400mg/m2时，药时曲线下面积（AUC）的增加程度超过剂量的增长倍数。当剂量从20mg/m2增加到200mg/m2时，清除率（Cl）从0.08L/(m2.h)下降至0.02L/(m2.h)，当剂量＞200mg/m2时，Cl不变。表观分布容积（Vd）与剂量无关，接近2～3L/m2。
本品400mg/m2滴注2小时后，平均最大血药浓度（Cmax）为184μg/ml（92～327μg/ml），平均消除半衰期（t1/2）为97小时（41～213小时）。按250mg/m2滴注1小时后，平均Cmax为140μg/ml（120～170μg/ml）。在推荐剂量下（初始400mg/m2，以后一周250mg/m2）到第3周时，本品达到稳态血药浓度，峰值、谷值波动范围分别为168～235和41～85μg/ml。平均t1/2为114小时（75～188小时）。　　
【临床评价】
一项多中心随机Ⅱ期临床对照研究评价了本品治疗转移性结直肠癌的疗效。329例EGF受体过度表达的受试者中，206例为男性，平均59岁（26～84岁），58%为结肠癌患者，40%为直肠癌患者，其中63％的患者用奥沙利铂（oxaliplatin）治疗无效。研究中患者随机分成2组，本品和伊立替康联用组218例，本品单用组111例。本品的初始剂量为一周400mg，随后一周250mg，治疗终点为疾病进展或出现不能耐受的不良反应。伊立替康的使用剂量为每3周350mg/m2，每2周180mg/m2，或第6周4次125mg/m2。结果显示，联合治疗组和本品单用组有效率分别为22.9%和10.8％。疗效平均持续时间，联合治疗组和本品单用组分别为5.7和4.2个月；与本品单用组相比，联合治疗组患者明显延缓了疾病的进展。
另一项多中心单组开放性临床研究，评价了138例EGF受体过度表达的转移性结直肠癌患者接受本品与伊立替康联用的疗效。患者先前均接受过伊立替康治疗，其中74例在治疗后EGF受体仍呈过度表达。本?返某跏技亮课恢?400mg，随后一周250mg直至疾病发展哐出现不能耐受的不良反应。伊立替康的使用剂量为每3周350mg/m2，每2周180mg/m2，或每6周4次125mg/m2。总有效率为15%，平均疗效持续时间为6.5个月，而伊立替康治疗无效组有效率为12%，平均疗效持续时间6.7个月。
另一项多中心单组开放性临床研究，评价了57例EGF受体过度表达的转移性结直肠癌患者单用本品治疗的疗效，患者先前均接受过伊立替康治疗，其中28例在接受伊立替康治疗后EGF受体仍呈过度表达。经本品治疗后，总有效率为9%，其中伊立替康治疗无效组的有效率为14％，疾病进展的平均时间分别为1.4和1.3个月。两组的疗效持续时间平均为4.2个月。
【适应证】
本品单用或与伊立替康(irinotecan)联用于表皮生长因子（EGF）受体过度表达的，对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗。
【不良反应】
本品耐受性好，
不良反应大多可耐受，最常见的是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和便秘等。其他不良反应还有白细胞计数下降、呼吸困难等。皮肤毒性反应（痤疮样皮疹、皮肤干燥、裂伤和感染等）多数可自然消失。少数患者可能发生严重过敏反应、输液反应、败血症、肺间质疾病、肾衰、肺栓塞和脱水等。在接受本品单药治疗和本品与伊立替康联合治疗的患者中，分别为5%和10%的患者因不良反应退出。
【注意事项】
本品常可引起不同程度的皮肤毒性反应，此类患者用药期间应注意避光。轻至中度皮肤毒笥反应无需调整剂量，发生重度皮肤毒性反应者，应酌情减量。
研究发现妇性患者的药物清除率较男性低25％，但疗效和安全性相近，无需根据性别调整剂量。因本品能透过胎盘屏障，可能会损害胎儿或影响妇性的生育能力，故孕妇及未采取避孕措施的育龄妇女慎用。因本品可通过乳汁分泌，故哺乳期妇女慎用。在本品对儿童患者的安全性尚未得到确认前，儿童禁用。
严重的输液反应发生率为3%，致死率低于0.1％。其中90%发生于第1次使用时，以突发性气道梗阻、荨麻疹和低血压为特征。因部分输液反应发生于后续用药阶段，故应在医生监护下用药。发生轻至中度输液反应时，可减慢输液速度或服用抗组胺药物，若发生严重的输液反应需立即停止输液，静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物并给予支气管扩张剂及输氧等治疗。部分患者应禁止再次使用本品。此外，在使用本品期间如发生急性发作的肺部症状，应立即停用，查明原因，若确系肺间质疾病，则禁用并进行相应的治疗。
【用法用量】
建议在经验丰富的实验室按照验证后的方法检测EGFR；西妥昔单单抗必须在有使用抗癌药物经验的医师指导下使用。在用药过程中及用药结束后一小时内，必须密切监察患者的状况，并必须配备复苏设备。
首次注滴本品之前，患者必须接受抗组胺药物治疗，建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗。
本品每周给药一次。初始计量为400mg/m2体表面积，其后每周250mg/m2体表面积。
初次给药时，建议滴注时间为120分钟，随后每周给药的滴注时间为60分钟，最大滴注速率不得超过5ml/min。
【储藏】　
本品应贮藏在冰箱中（2～8℃），禁止冰冻。开启后应立即使用
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原产地英文商品名:
ERBITUX 2mg/ml 200mg/100mL Vial
原产地英文药品名:
Cetuximab
中文参考商品译名:
爱必妥 2毫克/毫升 200毫克/100毫升/瓶
中文参考药品译名:
西妥昔单抗
生产厂家中文参考译名:
德国默克里昂制药公司
生产厂家英文名:
Imclone
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原产地英文商品名:
ERBITUX 2mg/ml 100mg/50mL Vial
原产地英文药品名:
Cetuximab
中文参考商品译名:
爱必妥 2毫克/毫升 100毫克/50毫升/瓶
中文参考药品译名:
西妥昔单抗
生产厂家中文参考译名:
德国默克里昂制药公司
生产厂家英文名:
Imclone

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西妥昔单抗(爱必妥、Erbitux、Cetuximab、C225)是EGFR的单克隆抗体，其与细胞表面的EGFR结合后，可阻止肿瘤细胞生长。西妥昔单抗为抗EGFR的单克隆抗体，能特异性地与EGFR高亲和力结合，从而阻止表皮生长因子(EGFR)、转移生长因子-α(TGF-α)与EGFR结合，抑制肿瘤细胞增殖。

在肠癌和头颈部癌的靶向治疗中都有肯定的效果。

下面重点介绍在肺癌治疗中的进展：Paul报告Ⅱ期临床试验：
①西妥昔单抗+DDP+NVB，有效率53.3%；
②西妥昔单抗+吉西他滨+CBP，PR 28.6%，SD 60%，疾病控制率(DC)包括(CR、PR和SD)，为88.6%；
③西妥昔单抗+紫杉醇+CBP，PR29%，SD 35.5%，DC 64.5%，中位生存期472天；上述病人均为ⅢB/Ⅳ期的一线治疗者，且EGFR为阳性者。复发或耐药的NSCLC应用西妥昔单抗(首次400mg/m2)，以后维持剂量为250mg/m2，每周1次)+多西他赛(75mg/m2，每周1次)，CR 1.9%，PR 20.4%，SD 33.3%，DC 55.6%。毒性反应主要为痤疮、感染及疲劳，少数病人发生过敏反应，甚至停止治疗，总的病人对此药的耐受性较好。

因此含铂类的一线方案+西妥昔单抗是具有一定优势。西妥昔单抗+多西他赛有可能作为二线治疗方案。目前正在进行的Ⅱ期临床，试用单药西妥昔单抗治疗复发的NSCLC病人(EGFR均阳性)，29例病人中2例得到PR，5例SD。

Erbitux（艾比特思.C-225，cetuximab）

美国食品和药物管理局（FDA）已批准cetuximab作为治疗晚期结肠癌的药物上市。Cetuximab是迄今第一个获得批准治疗结肠癌的单克隆抗体药物。瑞士已批准了Merck KgaA公司的抗癌药物Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）（也称C-225），用于对irinotecan（伊立替康）标准疗法不再响应的结肠癌患者。这是Erbitux在全球的首次获批。

【作用机制】
Cetuximab为IgG1单克隆抗体，是表皮生长因子受体(EGFR)阻止剂。Cetuximab主要通过干扰癌细胞表面一种名为“表皮生长因子受体（EGFR）”的蛋白质生长，通过抑制表皮生长因子受体，减少癌细胞进入正常组织的几率，控制癌细胞的转移，达到抗癌目的。它虽然不能延长结肠癌患者生命，但是能够部分缩减已扩散至身体其他部位的癌细胞。临床试验结果显示，同时接受新药和另一种化疗药物治疗的患者中，有近２３％的人结肠肿瘤不同程度地缩减。只接受新药治疗的患者中也有约１１％的人结肠肿瘤出现缩减。
Cetuximab是一种人和鼠的EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链和轻链的恒定区域组成，Cetuximab可以竞争性的抑制EGF及其它配体的结合，阻断了受体的相关酶的磷酸化，进而抑制细胞生长，诱导调亡，减少基质金属蛋白酶和血管表皮生长因子（VEGF）的生成，体外实验和动物实验显示ERBITUX可以抑制过度表达EGFR的肿瘤细胞的生长，而对缺乏EGFR表达的人肿瘤细胞则没有抗肿瘤活性，此外还发现Cetuximab与化疗联合应用要优于单独化疗。

德国默克大肠癌分子靶向治疗药物爱必妥上市

爱必妥（Erbitux）是一种一流的高活性 IgG1单克隆抗体，它所针对的是表皮生长因数受体(EGFR)。作为一种单克隆抗体，爱必妥的作用方式与标准的非选择性化疗治疗不同，因为它专门针对和束缚EGFR。这种束缚会防止受体及随之而来的信号转导路径被启动，进而导致减少肿瘤细胞对正常组织的侵袭以及肿瘤向新部位的扩散。它还被认为能够抑制肿瘤细胞修复化疗和放疗造成的损伤的能力并抑制肿瘤内部新血管的形成，这样似乎能够完全抑制肿瘤的生长。最常报道的爱必妥副作用是一种像痤疮那样的皮疹，这种皮疹与对治疗的疗效相关。约5%的患者在使用爱必妥治疗期间可能出现过敏反应。

爱必妥已经在53国家和地区中获得销售批准用以治疗结肠癌：瑞士、美国、墨西哥、阿根廷、智利、冰岛、挪威、欧盟、秘鲁、澳大利亚、克罗地亚、以色列、保加利亚、巴拿马、危地马拉、哥伦比亚、新加坡、香港地区、韩国、加拿大、厄瓜多尔、马来西亚、菲律宾、台湾地区、印度、黎巴嫩、委内瑞拉和尼加拉瓜，与依立替康结合起来用于治疗先前用依立替康治疗无效的EGFR表现的转移性结肠癌患者。在美国、阿根廷、智利、墨西哥、秘鲁、新加坡、澳大利亚、巴拿马、哥伦比亚、危地马拉、香港地区、加拿大、厄瓜多尔、菲律宾、黎巴嫩、委内瑞拉和尼加拉瓜，爱必妥还被批准单独使用。

此外，联用爱必妥和放疗在瑞士、阿根廷、哥伦比亚、美国、欧盟、挪威、冰岛和菲律宾已被批准用于治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌。在阿根廷、美国和菲律宾，爱必妥还被批准单独治疗那些先前化疗失败的复发性和/或转移性头颈部鳞状细胞癌患者。

此药在04年2月13日，FDA宣布批准Imclone公司的Erbitux(cetuximab)用于对癌症已发生转移的晚期直肠癌患者的治疗。Erbitux是第一种被批准用于此类适应症的单克隆抗体，FDA批准其通过静脉给药的方式与依立替康联用或在患者无法耐受依立替康时单独用药。临床试验显示，Erbitux虽然不能延长患者的存活期，但可以减小某些患者体内肿瘤的大小并减缓肿瘤的生长速度，特别是在其与依立替康联用时。

Erbitux主要通过靶向作用于癌细胞表面的表皮生长因子（EGFR），来干扰癌细胞的生长，达到临床治疗的目的。

FDA同日也批准了由DakoCytomation加州公司生产的用于分析直肠组织样本的检测试剂。据称，这种试剂可检测到体内是否存在一种能刺激癌组织生长的名为HER-1的蛋白。如果检测到这种蛋白，则表明病人适合使用Erbitux进行治疗。

6月6日 2006年佐治亚洲亚特兰大 ASCO 第42届年会，默克里昂制药公司在 ASCO年会上公布大量新的爱必妥（西妥昔单抗）数据，美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 第42届年会上公布的一项临床研究数据显示，靶向癌症疗法爱必妥 (Erbitux(R))（西妥昔单抗 (Cetuximab)）与依立替康(irinotecan)联用的中位存活期为9.2个月。(1)该项临床研究涉及1,147名患者，他们的转移性结肠癌 (mCRC)在之前以依立替康为基础的治疗中没有成功。这些结果使1,000多名患者更加坚定联用爱必妥和依立替康治疗对已接受过治疗的患者的效力和安全性，更多证据表明爱必妥正达到其承诺的结果。

该研究的主要研究员、德国埃森 Kliniken Essen Mitte 的Hansjochen Wilke教授表示：“在此公布的这些结果给了我们极大的鼓舞。治疗那些对标准化疗不再有反应的患者对医生来说是一项挑战。爱必妥和依立替康的联用正为这些患者提供高效的治疗方法，并且也已成为那些之前使用依立替康疗法失败的患者的标准治疗方法。”

名为 MABEL[a]的该项研究在遍布8个欧洲国家的197个中心中展开，评估转移性结肠癌患者的无进展存活率，这些患者的疾病在之前的依立替康疗法中没有成功。患者联用爱必妥和依立替康进行治疗。12周的无进展存活率为61%，24周为34%，这清楚地证实了先前研究中的这一治疗选择的效力。(1)

此外，代表 CALGB[b] 的旧金山加州大学 (University of California) 医学部教授 Alan Venook医学博士公布了来自一项关于爱必妥和化疗用于之前不曾接受治疗的转移性结肠癌患者的临床研究的初步结果。该研究招收了不曾接受治疗的转移性结肠癌患者，并将他们随机分配接受化疗（随机接受依立替康/5FU/LV [FOLFIRI] 或奥沙利铂 (oxaliplatin)/ 5FU/LV [FOLFOX]）或者联用爱必妥和化疗。名为 CALGB 80203的该研究于2004年开始，原计划招募约2200名患者。招募工作在获得238名患者后结束，原因在于转移性结肠癌一线疗法治疗标准的发展。该研究的主要终点 (primary endpoint) 是整体存活率，次要终点 (secondary endpoint)包括反应率、无进展存活率和毒性。由于过早地结束，该研究未能提供无进展和整体存活率的统计分析，也没有得出结论。但是，采用爱必妥和化疗结合治疗的患者的反应率明显高于那些单独采用化疗的患者的反应率（分别为52%和38%，p=0.029）。(2)

爱必妥备选剂量给药计划研究

ASCO年会上公布的进一步数据表明每两周使用爱必妥（而非当前标准的每周剂量给药）可作为患者的备选剂量给药计划。(3)与当前标准的每周250 mg/msquared 剂量方法相比，每两周使用爱必妥 500 mg/msquared可被证明产生类似的药物代谢动力结果。这一结果十分重要，因为它为患者和肿瘤学家提供了灵活的剂量给药便利性。

爱必妥第三期研究将按计划进行

来自几项涉及4,000多名患者的国际第三期临床研究的早期结果也在此次会议上公布，这些结果显示独立的数据安全监控委员会 (Data Safety Monitoring Boards, DSMB)建议可继续进行爱必妥临床研究。(4-7)这些第三期临床研究挑战的癌症类型包括转移性结肠癌、头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN) 和非小细胞肺癌 (NSCLC)。(4-7)

两大第三期研究正在进行 mCRC:

EPIC[c],(4)（检查1301名患者在奥沙利铂疗法失败后联用爱必妥和依立替康）和 CRYSTAL[d],(5)（研究联用爱必妥和依立替康一线治疗1221名患者）研究。这些结果研究和扩大已有非凡成绩的第二期研究，顾及第三期研究调查的延续性。第二期研究在转移性结肠癌一线疗法中一贯显示高达81%的反应率。这使得近四分之一的患者能够通过手术摘除他们先前不宜动手术、已扩散到肝脏的转移瘤。(8,9,10)到目前为止，有希望治愈转移性结肠癌的唯一方法是通过手术摘除主要在肝脏中发现的转移瘤。(11,12)

第三期 EXTREME 临床研究 [e],(6) 正在研究联用爱必妥和化疗（顺氯氨铂 (cisplatin) 加上 5-FU 或者卡铂 (carboplatin) 加上5-FU）一线治疗442名复发性和/或转移性头颈部鳞状细胞癌患者。

第三期 FLEX 研究 [f],(7)正在检查1,125名晚期非小细胞肺癌患者一线使用爱必妥和化疗（顺氯氨铂和长春瑞宾 (vinorelbine)）对比单独使用化疗的存活益处。