英文药名：Betaferon(interferon beta-1b)

中文药名：倍泰龙(重组人干扰素β-1b)

生产厂家：德国先灵公司

药品介绍

【通用名】重组人干扰素β-1b

【商品名】倍泰龙

【英文名】Betaferon

【成份】重组人干扰素β-1b 分子量：19878±2。

【适应症】预防多发性硬化症复发及抑制其进展。

【用法用量】使用重组人干扰素β-1b的治疗应该在有治疗该病经验的医生指导下进行。

成人：重组人干扰素β-1b的推荐剂量为250ug(8.0MIU)，溶解为1mL的溶液，隔日皮下注射。

儿童和青少年：未在儿童和青少年中进行过正式的临床试验或药代动力学研究，不过有限的已公布数据显示，对12-16岁的青少年隔日皮下注射重组人干扰素β-1b8.0MIU其安全性与在成人中观察到的一致。没有在12岁以下儿童中使用本品的信息，因此，本品不应用于此年龄组。
在开始治疗时一般推荐采用剂量滴定的方法。

患者开始应隔日皮下注射62.5ug（0.25mL），然后慢慢升至隔日250ug（1.0mL）的剂量（见下表）。如果发生任何显著不良反应可调整滴定时段。为了获得充分疗效，应达到隔日250ug（1.0mL）的剂量。

剂量滴定时间表（如果发生任何显著不良反应可调整滴定时段）

治疗第1、3、5天：给予62.5ug（0.25mL）；

治疗第7、9、11天：给予125ug（0.5mL）；

治疗第13、15、17天：给予187.5ug（0.75mL）；

治疗第≥19天：给予250ug（1.0mL）。

最佳剂量未被完全阐明。

目前尚不清楚患者的疗程应多长。目前，对于复发缓解型多发性硬化患者，积累了长达5年的临床对照试验的随访数据，对继发进展型多发性硬化患者则有长达3年的跟踪随访数据，同时对继发进展型多发性硬化患者也积累了长达4.5年的无对照跟踪随访数据。对于复发缓解型多发性硬化，前两年的治疗已被证明有效，后3年获得的数据表明重组人干扰素β-1b在整个时期具有持续的治疗效果。对于继发进展型多发性硬化，在对照性临床试验条件下进行长达3年的治疗，得到的两年的有限数据表明疗效确切。

对于具有单个临床事件拟似多发性硬化的患者，2年内疗效确切。

不推荐对最近两年内复发少于2次的复发缓解型多发性硬化患者或最近2年内无活动性病变的继发-进展型多发性硬化的患者使用本品进行治疗。

如果患者无响应，例如EDSS评分在6个月内维持稳定的级数，或在1年的重组人干扰素β-1b治疗期中至少需要3个疗程的促肾上腺皮质激素（ACTH）或皮质类固醇治疗，使用本品的治疗应停止。

【药物过量】在成年癌症患者，重组人干扰素β-1b的个体用量高达5500ug（176MIU），每周3次静脉给药，未曾出现危及生命的严重不良事件。

【禁忌】本品在下列情况下禁止使用：妊娠（见，有天然或重组干扰素β、人体白蛋白或任何辅料过敏史的患者，有严重的抑郁性疾病和/或自杀意念的患者，有失代偿的肝脏疾病的患者。

【警告】
免疫系统异常：

对患有单克隆丙种球蛋白病的患者进行细胞因子治疗与全身毛细血管渗漏综合征的发生相关，可导致休克样症状和致死性后果。

胃肠道异常：

有重组人干扰素β-1b使用过程中发生胰腺炎的罕见病例报告，常与高甘油三酯血症有关。

神经系统异常：

对曾经或现在存在抑郁问题的患者，特别是有自杀意念史的患者使用本品应特别小心。已知抑郁和自杀意念的发生率在多发性硬化患者中有所升高，并与干扰素的使用相关。建议使用本品治疗的患者若出现任何抑郁和/或自杀意念的征兆立即向处方医生报告。在本品治疗过程中应密切监测有抑郁表现的患者并适当给予治疗，并且应该考虑停止治疗。

对有癫痫发作史的患者，或正在接受抗癫痫治疗的患者，特别是那些使用抗癫痫药但是未能得到有效控制的患者使用本品应注意。

该产品含有人体白蛋白，因此有极低的传播病毒性疾病的潜在可能。不排除传播克-雅氏病（Creutzfeld-Jacobdisease，CJD）的风险。

【注意事项】
对驾驶和机械操作能力的影响：

未进行过是否影响驾驶和机械操作能力的试验。使用重组人干扰素β-1b伴随的中枢神经系统相关的不良事件可能会影响易感患者驾驶和操作机械的能力。

不相容性：
该药物不得与"使用/操作说明"中提及的稀释液外的药物混合。

使用/操作说明：

关于产品的详尽注射方法及注射部位选择，请参见附录"自我注射操作说明"。

配制溶液：

将冻干的重组人干扰素β-1b配制成注射液：将带有针头的药瓶适配器连于小瓶上，将预装稀释液的注射器连于药瓶适配器上，将1.2mL稀释液（氯化钠溶液，5.4mg/mL(0.54%w/v)）注入重组人干扰素β-1b的小瓶中。将粉末完全溶解，不要摇动。

配制好后，从小瓶中吸入1.0mL溶液至注射器中。

在注射前将小瓶和药瓶适配器从预装注射器上取下。

使用前检查：

在使用之前目测配制好的药液。配制好的药物为无色至微黄色，轻微乳白至完全乳白色。如果其中含有颗粒状物质或变色，使用之前就要废弃药液。
弃置：任何未使用的产品或废弃材料应根据当地要求进行处理。

【儿童用药】在儿童和12岁以下的青少年中未进行过本品的疗效和安全性研究，因此，本品不应用于此年龄组。

【老年患者用药】对老年患者无特殊的剂量建议。

【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇及哺乳期妇女禁用。

【不良反应】在治疗初期不良反应发生普遍，但通常会随着进一步治疗而减退。最常观察到的不良反应是流感样综合征（发烧、寒颤、关节痛、不适、出汗、头痛或肌肉痛）和注射部位反应，这些主要是由该药物的药理作用和注射部位反应引起的。在使用重组人干扰素β-1b后经常发生注射部位反应。变红、肿胀、脱色、炎症、疼痛、超敏、坏死或非特异性反应和使用本品明显相关。
在开始治疗时通常推荐使用剂量滴定以增加对本品的耐受性（见用法用量）。也可通过使用非甾体类抗炎药来减轻流感样症状。注射部位反应的发生可通过使用自动注射器来减少。
【药物相互作用】没有开展过正式的重组人干扰素β-1b药物相互作用的研究。
本品250ug（8.0MIU）隔日给药的治疗对多发性硬化患者药物代谢的影响尚不清楚。接受本品治疗的患者，复发时接受皮质类固醇或ACTH长达28天的治疗，耐受性良好。
由于缺乏对多发性硬化患者的临床经验，不推荐本品与除肾上腺皮质激素和ACTH外的其它免疫调节剂联合应用。
曾有报导干扰素能够降低人类和动物的肝脏细胞色素P450-依赖酶的活性。本品与治疗指数很窄的药品，以及主要依赖肝脏细胞色素P450系统清除的药品，如抗癫痫药联合应用时应慎重。与对造血系统有影响的任何药物联合应用都应该慎重。
没有开展过与抗癫痫药的相互作用研究。
【性状】白色块状疏松体，用附带溶剂溶解后呈无色或微黄色澄明液体。
配制好的溶液中每mL含有重组人干扰素β-1b250ug(8.0MIU)。

【药理作用】
药物治疗分组：细胞因子、干扰素，ATCCode:L03AB08。
干扰素属于细胞因子家族，为天然存在的蛋白质。干扰素的分子量范围为15000-21000道尔顿。已经确定有2大类干扰素：α，β和γ。干扰素α、干扰素β和干扰素γ有相互重叠的但各自独特的生物学活性。干扰素β-1b的活性有种属特异性，因此，关于干扰素β-1b最相关的药理学资料来自于人体细胞体外培养或人体体内研究。
重组人干扰素β-1b已经显示出具有抗病毒和免疫调节的双重作用。尚不清楚其对多发性硬化的作用机制，然而，已知其的生物学反应-调节特性是通过与人体细胞表面特异性的细胞受体相互作用介导的。重组人干扰素β-1b与这些受体结合可诱导一定数目的基因物质的表达，这些物质被认为是其发挥生物学作用的介质。从使用本品治疗的患者血样中收集到的血清和细胞碎片中已经检测到部分这类物质。重组人干扰素β-1b能降低干扰素γ受体的亲和力并同时增强其内化和降解。其还能增强外周血单核细胞的抑制活性。
关于本品对于心血管系统，呼吸系统和内分泌器官的功能的影响，还没有开展过单独的研究。
【毒理研究】
未开展过急性毒性研究，因为啮齿类动物对人体干扰素β无反应，所以用恒河猴进行了重复剂量试验。曾观察到一过性高热，淋巴细胞一过性的显著升高，以及血小板和分叶中性粒细胞的一过性显著下降。
没有开展过长期试验。在恒河猴身上进行的生殖研究表明本品有母体毒性并使流产率升高，并导致死胎。存活的子代动物未发现畸形。
未开展对生育能力影响的研究。没有观察到对猴子发情周期的影响。使用其它干扰素的经验显示可能会对男性和女性的生育能力造成损害。
在一项基因毒性研究(Ames试验)中，没有观察到致突变作用。没有开展过致癌性研究。体外的细胞转化实验未显示重组人干扰素β-1b有致肿瘤的可能性。
【药代动力学】
患者和志愿者血清中的本品水平可以通过非完全特异性的生物测定方法进行追踪。皮下注射500ug（16.0MIU）注射用重组人干扰素β-1b，1-8小时后达最大血清浓度，约为40IU/mL。根据各项研究，估计本品的血清平均清除率和消除半衰期最大值分别为30mL/min-1·kg-1和5小时。

隔日注射本品不会导致其血清水平的升高，在治疗过程中药代动力学不大可能发生变化。

皮下给予本品的绝对生物利用度近似为50%。

【贮藏】贮藏温度不得高于25°C。不得冷冻。建议配制成溶液后立即使用。如不能，2-8°C下可保存3小时。

【有效期】24个月。

Betaseron for Multiple Sclerosis
Betaseron, or beta – 1b, is an interferon medication that is manufactured and used for the treatment of relapsing-remitting MS. Interferons are naturally-occurring proteins produced by the immune system and they help to ward off infections, although it is not fully understood how interferon medications aid against multiple sclerosis attacks.
Betaseron was the first disease-modifying medication to be approved for the use of slowing multiple sclerosis activity: on the market since 1993, it has proven to be approximately 30 to 40% effective against MS relapses and their resulting disability (in some patients.) Just like the other disease-modifying medications, *Betaseron is not a cure for multiple sclerosis, and it is not effective in every patient.
Betaseron Advantages
Betaseron has the longest track record of effectiveness out of all the disease-modifying injectable medications
This medication comes in easy-to-mix kits. Prior to assembly, it does not need to be refrigerated, so it is very easy to store and transport.
Administration is every other day
Betaseron has an ultra-thin needle, which makes injections less painful
Betaseron Drawbacks

Because it is an interferon, Betaseron can produce temporary flu-like side-effects: fever, chills, body aches, nausea, and/or headaches. It can also cause depression, lowered immunity to certain infections, and liver and thyroid abnormalities. Patients need to be monitored while taking this medication.
Betaseron has the second most administrations among the disease-modifying medications
This medication can cause injection site reactions: pain, redness, itching, and swelling
*any decision to take medication should be thoroughly discussed with your doctor

倍泰龙®（Betaferon®）已获欧盟国批准，成为治疗早期多发性硬化的一线治疗药物

柏林，2006年6月7日－德国先灵公司宣布倍泰龙®（干扰素β-1b，Betaferon®）已经获得欧盟委员会许可，在原治疗指征上扩大适应症，用于治疗第一次发作拟诊多发性硬化，许可国家包括25个欧盟国、以及冰岛和挪威。

随着这项许可的颁布，倍泰龙®成为目前唯一获得批准的、大剂量、高频率的治疗早期多发性硬化的药物。随着倍泰龙®治疗指征的扩大，早期多发性硬化有了新的治疗选择。倍泰龙®早期治疗能降低从疾病早期发展至临床确诊多发性硬化（CDMS）的风险，延缓疾病的进展。倍泰龙®新的治疗指征的通过，使多数有一次临床发作可能发展至多发性硬化的患者能及早开始治疗。

多发性硬化研讨会大会主席，英国泰恩河纽卡尔斯大学 (University of Newcastle upon Tyne)临床神经病学教授David Bates称：“在多发性硬化早期就出现不可逆的神经损伤和脑萎缩，所以早期开始有效的治疗非常重要。我们现在有能力在早期对患者开始治疗，早期治疗有着长达16年出色的安全资料。”

此次倍泰龙®扩大临床适应症，是建立在BENEFIT a临床试验的研究基础上，该研究表明对于早期拟诊MS的患者，给予倍泰龙®250μg后发展至CDMS的患者较对照组减少50%1,b。此外，根据McDonald诊断标准2，应用倍泰龙®早期治疗能更好地保护患者，治疗组患者发展为进展型多发性硬化的机率较对照组减少2倍。在安慰剂组， 85%患者在第一次临床发病后2年内发展为临床确诊的多发性硬化。

先灵公司特殊疾病治疗全球运营部总监Darlene Jody博士说，“BENEFIT临床试验的研究结果表明，倍泰龙®能有效延缓早期患者的疾病进程，特别在疾病早期开始治疗。”

Berlex（先灵公司美国子公司）已于2006年2月向美国食品药品监督管理局提交了生物制剂补件申请(sBLA)，申请扩大倍泰龙®临床适应症，目前正在受理中。

倍泰龙®扩展后的适应症为：有单次脱髓鞘发作，处于炎性活动期的患者，伴有其它指征如患者病情严重需要使用皮质激素；排除了其它可能的诊断；很有可能发展至临床确诊的多发性硬化。BENEFIT临床试验为甄别适宜倍泰龙®治疗的早期多发性硬化患者建立了标准。这个标准同时反映了在首次发作的拟似多发性硬化患者中，单个病灶d和多个病灶d会有不同的转归。

倍泰龙®还用于治疗
复发-缓解型多发性硬化，至少在2年内有2次及2次以上的发作
继发进展型多发性硬化，疾病活动期，有复发的证据

Notes：
a　倍泰龙®（Betaferon®/Betaseron®）在新发多发性硬化的最初治疗
b　经过标准基线共变校正，50%风险减低。
c　在试验结束的2年的时候
d　单一病灶发病指临床异常能用中枢神经系统的单一病灶解释。多个病灶发病指临床异常需要用至少两个基础病灶来解释。
其它信息

关于BENEFIT
BENEFIT是一个多中心、随机、双盲的III期临床研究，在20多个国家的98个中心完成，共包括487例入组患者，均为首次发作拟似多发性硬化的患者。患者有典型的临床脱髓鞘损害，拟诊多发性硬化，MRI有典型损害。对这些患者进行800万单位的倍泰龙®治疗，隔日一次，对照组给予安慰剂，均为皮下注射。治疗持续24个月，直到患者第二次发作，临床确诊多发性硬化。两个联合的主要观察指标为从第一次发病到CDMS的时间间隔（主要的指标是临床出现第二次脱髓鞘损害或EDSS评分进展 > 1.5分），另一个指标为根据McDonald标准诊断多发性硬化的时间间隔。所有入组的患者结束双盲的临床研究后，自愿进入5年的临床观察期，主要观察目的为早期倍泰龙®治疗对疾病进展的影响，包括新的脑内病灶（MRI监测）的评估。

BENEFIT临床试验的患者包括有单一病灶和多个病灶的患者。因为这两组患者均表现为单次发作，所以均在研究范围中。

关于倍泰龙

倍泰龙®是第一个获批准用于治疗多发性硬化的疾病调节药物，在全球范围广为应用。倍泰龙®是多发性硬化治疗药物中治疗范围最广的药物。在美国、欧洲和日本，倍泰龙®获准用于治疗多发性硬化复发型的各个亚型。倍泰龙的治疗能减少1/3的发作，能使发作的严重程度减轻50%。16年的随访研究表明倍泰龙®的治疗是非常安全的，耐受性良好。