肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率呈逐年上升态势。分子靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼和厄洛替尼的相继上市，为改善非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存带来了新的契机。

新一代EGFR-TKI 埃克替尼（凯美纳）多次在世界肺癌大会、美国临床肿瘤学会（ASCO）年会等国际学术会议亮相并引起广泛关注，去年入选“十一五”国家重大科技成就展。近期，埃克替尼被收录全球最大的临床数据提供商Citeline出版的《2012年药物研发年度报告》，成为该报告有史以来收录的第一个中国新药，标志着埃克替尼作为全球第3个EGFR-TKI药物已受到全世界的关注和认可。2011年8月12日，在人民大会堂举行的“十一五”重大新药专项新闻发布会上，埃克替尼被卫生部部长陈竺誉为民生领域的“两弹一星”。

与同类进口药物相比，埃克替尼疗效相当，且不良反应更轻，价格更便宜。上市1年来，全国已有近9000例晚期NSCLC患者服用该药并取得较好疗效，客观缓解率（ORR）达到30%，疾病控制率（DCR）约80%，有60%的患者带瘤存活超过1年。2012年8月19日，埃克替尼上市一周年庆典暨学术会议在杭州举行。庆典由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授、浙江省肿瘤医院毛伟敏教授任主席，中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士和中山大学附属肿瘤医院管忠震教授任名誉主席。国内众多知名临床肿瘤专家到会，共同探讨肺癌靶向治疗临床热点，并见证埃克替尼上市一周年取得的临床成果。现整理会议精华，以飨读者。

埃克替尼药理学特征及NSCLC治疗展望

埃克替尼药理学特征

埃克替尼生产厂家、浙江贝达药业有限公司总裁王印祥博士指出，埃克替尼的环状结构和对EGFR-TKI具有高选择性是其良好安全性的基础。体外研究显示，埃克替尼仅对表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶有抑制活性，对体内其他80余种激酶几乎没有抑制作用。动物毒性实验显示，埃克替尼最大耐受剂量为8000 mg，与同类产品相比毒性最低。

埃克替尼在中国健康受试者和肺癌患者体内的代谢特征不同于厄洛替尼和吉非替尼，前者主要经由CYP2C19代谢酶代谢，而另两种药物均通过CYP3A4代谢酶代谢。代谢特征决定了药物半衰期，埃克替尼在中国健康受试者和肺癌患者体内的半衰期均为6~8小时，适合每日3次给药。吉非替尼和厄洛替尼在欧美健康者和肺癌患者体内的半衰期显著不同，且在中国健康受试者和肺癌患者的数据未知。埃克替尼作为一种基于完全在中国健康受试者和肺癌患者中完成临床研究的药物，其根据中国受试者的代谢特征选择给药方案更适合中国肺癌患者，是为中国肺癌患者量身定做的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物。

NSCLC未来治疗展望

靶向药物自诞生以来，在全球抗癌药物市场的份额与日俱增，2010年占美国销售前20名抗癌药物的66%，预计到2020年将继续增至96%。这也标志着临床抗癌治疗策略的巨大转变。

随着对NSCLC分子机制的深入理解，越来越多的驱动基因如ALK、c-Met被发现。对驱动基因的认识促进了新型靶向药物的研发。目前已有靶向新药针对ALK和c-Met的药物进入临床试验阶段，但后期发现的驱动基因在患者体内的比例较低（仅占1%~7%），这为药物研发带来了巨大的挑战：一方面临床试验难度加大，另一方面适用患者数量少，药物价格会更高。

耐药是NSCLC靶向治疗面临的最严峻问题，耐药后治疗将是未来的重要研究方向。针对EGFR-TKI耐药，双重靶向药物阿法替尼也已上市。靶向新驱动基因的药物是否会如EGFR-TKI一样出现耐药尚待观察。同时，肿瘤发生的分子机制复杂性，即肿瘤异质性决定了针对多个靶点的联合治疗非常必要，但目前尚无循证证据。

ICOGEN研究数据解读

解放军307医院刘晓晴教授对埃克替尼Ⅲ期临床研究（ICOGEN研究）进行了深入解读。该研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照Ⅲ期临床研究，非劣效性设计，旨在评价埃克替尼与吉非替尼治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移NSCLC患者的疗效和安全性。全国9个城市的27家临床中心参与了该研究，计划入组患者399例，随机分为埃克替尼组和吉非替尼组。ICOGEN研究是全球第一项直接头对头比较两种TKI药物的Ⅲ期临床试验。

主要结果 埃克替尼组中位无进展生存（PFS）为137天，较吉非替尼组（102天）延长了34.3%（图1）；以不同临床特征进行的亚组分析显示，在所有亚组（ⅢB期/Ⅴ期、女性/男性、体能状态评分2分/0~1分、非吸烟/吸烟，非腺癌/腺癌）中，埃克替尼组PFS均较吉非替尼组有显著优势。

在次要终点方面，埃克替尼组中位总生存（OS）与吉非替尼组相似（13.3个月对13.9个月，P=0.5724，图2），中位疾病进展时间（TTP，154天）显著长于吉非替尼组（109天）。两组在疾病进展后接受后续治疗的比例分别为28.1%（56/199）和35.7%（70/196）。两组ORR和DCR类似，分别为27.6%对27.2%和75.4%对74.9%。治疗第16、34、52周的患者生活质量改善，两组间无显著差异。

在安全性方面，埃克替尼的不良反应发生率（60.5%）明显低于吉非替尼（70.4%），皮疹和腹泻的发生率也明显低于吉非替尼组（40.0%对49.2%，18.5%对27.6%），表明埃克替尼的安全性明显优于吉非替尼。亚组分析显示，腺癌和不吸烟患者是埃克替尼治疗的临床获益人群，与非腺癌和吸烟患者相比，其PFS和OS均显著延长。女性患者的PFS虽有显著延长，但OS并无统计学差异。

最新数据 两组EGFR突变率与既往报道无显著差异。与吉非替尼相似，具有EGFR基因敏感突变患者是埃克替尼的优势人群，EGFR突变型患者的ORR显著优于EGFR野生型患者（59%对5.1%）。在突变型患者中，埃克替尼的中位OS与吉非替尼类似（20.9个月对20.2个月，图3），中位PFS在数值上优于吉非替尼组，但无显著差异（7.8个月对5.3个月，P=0.3162）。在无突变亚组中，埃克替尼组的中位OS亦与吉非替尼组类似（7.8个月对6.9个月）。

研究结论 该研究达到了主要终点。埃克替尼二、三线治疗晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼，OS、ORR、DCR及生活质量改善与吉非替尼相似。埃克替尼的耐受性优于吉非替尼，药物相关不良事件发生率显著低于吉非替尼。与吉非替尼相似，埃克替尼治疗EGFR突变型患者的疗效明显优于EGFR野生型患者。

埃克替尼上市后临床疗效和安全性数据分析

项目概况 浙江省肿瘤医院张沂平教授介绍，“十二五”重大新药创制专项项目药物埃克替尼上市后，其安全性数据收集与监控研究及后续免费用药项目于2011年11月启动。至2012年7月底，我国境内使用埃克替尼患者例数近9000例。迄今共收到服药反馈表4905份，完成1月、3月和5月随访的病例数分别为3929例、2043例和1112例。811例（16.5%）患者完成EGFR突变检测。

临床疗效 在有疗效统计的3930例病例中，ORR为30.1%，DCR为79.8%，与ICOGEN研究的结果一致（图4），从而进一步证实了埃克替尼良好的临床疗效。其中，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、病情进展（PD）和死亡患者比例分别为1.0%、29.1%、49.7%、17.3%和2.9%。

不良反应 埃克替尼临床最多见的不良反应是皮疹，共发生736例（18.9%）。其后依次为腹泻339例（8.6%）、丙氨酸氨基转移酶升高20例（0.5%）、天冬氨酸氨基转移酶升高8例（0.2%）、间质性肺炎2例（＜0.1%）等。不良反应以Ⅰ度为主，Ⅲ度不良反应极少见。常见不良反应皮疹和腹泻的发生率低于ICOGEN临床研究，且程度较轻，提示埃克替尼在临床应用时具有良好的安全性。

EGFR突变 目前已有811例患者完成EGFR突变型的检测。结果显示，突变型患者占73.37%。突变类型以19-Del和21-L858R为主。在有疗效统计的突变检测患者中，EGFR突变阳性患者为595例，埃克替尼对这部分突变阳性患者的ORR和DCR均显著优于野生型患者（49.05%对14.97%，92.39%对74.25%）。同时，该研究数据也提示，埃克替尼对EGFR野生型患者也有一定临床效果，后者的ORR和DCR分别为14.5%和74.2%。

中期结论 埃克替尼上市后的研究结果在疗效方面与ICOGEN研究结果一致， 表现出良好临床疗效。在不良反应方面，上市后研究结果中的皮疹和腹泻的发生率低于ICOGEN 临床研究数据，且程度较轻，患者耐受性良好。

EGFR-TKI治疗NSCLC热点探讨

EGFR-TKI用于晚期NSCLC的治疗策略

一线和一线维持治疗 上海交通大学附属胸科医院陆舜教授介绍，EGFR-TKI已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分，其可为敏感突变患者提供明确的生存获益，患者生存期从之前的13.6个月延长到27.2个月。目前专家共识推荐EGFR突变患者一线使用TKI。近期两项研究为EGFR-TKI用于一线维持治疗提供了证据。

SATUNE研究是第一项显示一线含铂化疗后EGFR-TKI维持治疗取得显著阳性结果的研究。与安慰剂组相比，厄洛替尼维持组的PFS和OS显著延长，主要获益人群是一线化疗后SD的患者。中国INFORM研究头对头比较了吉非替尼与安慰剂对一线化疗后疾病控制患者维持治疗的疗效，吉非替尼组的中位PFS显著延长（4.8个月对2.6个月），其中EGFR突变患者获益尤为显著。因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议，一线化疗时存在EGFR突变的患者可应用EGFR-TKI一线维持治疗。

二、三线治疗 研究证实，当用于二、三线治疗时，EGFR-TKI的疗效优于最佳维持治疗（BSC），但目前TKI用于二、三线治疗的头对头研究还较少。ICOGEN研究是首项头对头比较两种TKI的研究，另一项更大样本的头对头全球Ⅲ期研究（LUX LUNG-8）现已启动，拟纳入800余例患者，对比阿法替尼与厄洛替尼的疗效。EGFR-TKI获得性耐药后处理也是临床关注的热点。小样本研究显示，EGFR-TKI治疗失败后仍有机会继续接受TKI治疗，可采取联合化疗或在重新开始TKI治疗前接受化疗的策略，但这些结果均待Ⅲ期前瞻性大型研究的验证。今年一项Ⅰb期研究则关注了EGFR单抗与TKI联合是否会有更多获益。结果显示，阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR-TKI获得性耐药患者的ORR达到35%，DCR达95%，即使对于T790M突变患者，ORR也达到31%，DCR为94%。另有小样本临床研究结果显示，新型不可逆TKI，如来那替尼、dacomitinib等对耐药后患者有一定疗效。

EGFR-TKI用于NSCLC新辅助、辅助治疗

新辅助治疗 天津市肿瘤医院王长利教授指出，新辅助化疗在NSCLC中的作用仍存在很多争论。ⅢA（N2）期淋巴结阳性患者是NSLCC的治疗难点，今年发表的一项Ⅲ期研究对比了ⅢA（N2）期 NSCLC患者术前同步放化疗与术前化疗（卡铂/多西他赛）的疗效，两组术后无病生存期（DFS）和OS无显著差异。但亚组分析显示，经术前新辅助治疗后降期的患者可获得生存获益。

一项对北美胸外科医师的调查显示，虽多数医师支持对ⅢA（N2）期患者进行新辅助治疗，建议降期后手术，但对ⅢA（N2）期患者的处理仍存在较多争议，手术切除范围、新辅助治疗降期的作用、最佳化疗和放疗方案等均未达成共识。目前已有一些个案报道和小样本研究显示EGFR-TKI用于新辅助治疗的可行性。个案报道显示突变型患者应用TKI后肿瘤缩小，Ⅰ期研究报告术前应用吉非替尼可使部分患者肿瘤缩小，取得疗效者多为突变型患者，提示EGFR突变是TKI新辅助治疗的最强预测因素。EGFR-TKI新辅助治疗降期的作用及其生存获益仍有待更多大型前瞻性研究验证。已有多项Ⅱ期研究正在进行。

辅助治疗 关于靶向药物在术后辅助治疗中应用的研究多是围绕突变型患者进行的。今年ASCO年会报告的一项Ⅲ期前瞻性研究（SELECT研究）显示，厄洛替尼辅助治疗EGFR突变阳性NSCLC患者可行，部分患者因不良反应须减量或终止治疗。研究达到主要终点，2年DFS为94%，仅1例患者在治疗期间病情进展。基于这一结果，该研究目前已经将样本扩大至100例继续观察。目前国内外尚有多项类似研究正在进行。如何根据肿瘤分期和EGFR突变状态选择对EGFR-TKI术后辅助治疗可能获益的患者值得进一步探讨。

EGFR-TKI药物进展后的治疗策略

含铂二联化疗 卫生部北京医院程刚教授介绍，TKI的诞生和上市将晚期NSCLC治疗带入个体化治疗时代。2010年NCCN指南首次将单一TKI列入一线推荐方案。获得性耐药是TKI面临的严峻挑战。NEJ002研究显示，含铂二联方案（卡铂/紫杉醇）治疗TKI一线失败后EGFR突变患者的有效率为28.8%，优于常规二线化疗方案。但在EGFR野生型患者中，铂类（吉西他滨/顺铂）方案的有效率仅为10%，不如二线单药化疗（TORCH研究）。

台湾一项回顾性研究显示，TKI一线治疗失败后NSCLC患者接受铂类、非铂类化疗和厄洛替尼治疗后的中位生存期分别为21.7个月、8.9个月和12.2个月，差异有显著性。按照EGFR突变情况分组后结果显示，突变阳性患者一线治疗失败后，铂类治疗与标准二线单药相比有明显差异，而野生型患者接受含铂二联方案与二线标准单药方案的治疗效果间无显著差异。

根据耐药选择后续治疗 T790M突变是目前比较清楚的TKI耐药机制。LUX LUNG-1研究显示，对TKI一线治疗失败患者，阿法替尼组的PFS明显优于BSC组（3.3个月对1.1个月），但OS未见改善。2011年在世界肺癌大会公布的一项Ⅱ期研究结果显示，西妥昔单抗联合阿法替尼可使TKI耐药患者肿瘤体积不同程度缩小，且与是否发生T790M突变无关。此外，c-Met基因扩增也是已知的耐药机制之一。c-Met抑制剂在研究中显示出对耐药患者具有一定的治疗效果。

继续TKI加用其他治疗 已有小样本临床研究尝试对耐药患者在继续TKI治疗基础上联合其他治疗策略，如对单病灶进展患者加以局部治疗或联合化疗。结果显示，仍有部分患者的PFS能够得到延长，似可带来生存获益。

小结

肺癌治疗已进入个体化治疗时代，EGFR-TKI已经成为NSCLC治疗的重要组成部分，其用于一线治疗、一线维持治疗和二、三线治疗均显示出显著的生存获益。新一代EGFR-TKI埃克替尼是中国首个自主研制的小分子靶向新药，并已获得国际认可。其在代谢途径、毒性等药理学特征方面均与既有的两种EGFR-TKI存在明显不同，根据中国受试者代谢特征选择的给药方案更适合中国肺癌患者，是为中国肺癌患者量身定制的TKI。ICOGEN研究显示，埃克替尼疗效与吉非替尼相当，而安全性更好。上市后再评价研究得出了与Ⅲ期研究类似甚至更佳的结果。因其高效和低毒等特性为EGFR-TKI用于NSCLC治疗的深入研究提供研究空间，有助于进一步优化NSCLC的靶向治疗，扩大生存获益。