英文药名: Sandostatin Lar Depot(octreotide)

中文药名: 善龙（奥曲肽注射剂）

给药说明
【药品名称】善龙
【成分】醋酸奥曲肽 octreotide acetate(妊娠分级: B)
【药物分类】脑垂体激素和相关药物
【性状】醋酸奥曲肽的分子式：C49H66N10O10S2，nCH3COOH，分子量：1019.3，按游离肽计。
本品为白色或类白色粉末，装在5 mL I型硼硅酸盐管状玻璃瓶内，丁基橡胶塞。

每个包装还包括：2瓶（1支储备）溶剂，用于将药物溶解为2 mL溶液、以及1支5 mL注射器和两个针头（0.9×40 mm）；注射器 CE0123。

适应症　　
已证实的使用：
*肢端肥大症
用于下列肢端肥大症患者的治疗：在皮下注射标准剂量的善宁后，病情已充分控制；不适合外科手术、放疗或治疗无效的患者，或在放疗充分发挥疗效前，处于潜在反应阶段的患者。
*胃肠胰内分泌肿瘤
伴有功能性胃肠胰内分泌肿瘤相关症状的患者，已经用皮下注射善宁治疗得到充分控制。
*伴有类癌综合征特征的类癌 。
*血管活性肠肽瘤。
*胰高糖素瘤。
*胃泌素瘤/卓－艾综合征。
*胰岛素瘤（用于术前低血糖的预防和维持）。
*生长激素释放因子腺瘤。

用法用量
本品仅能通过臀部肌肉深部注射给药，而决不能静脉注射。如果穿入血管要更换注射部位。反复注射应当轮流选择左侧或右侧不同的臀部肌肉注射。
*肢端肥大症
对使用标准剂量皮下注射善宁已完全控制的患者，本品的推荐初始剂量为20 mg，每隔4周给药1次，共3月。治疗可以在最后一次皮下注射善宁后1天开始。此后剂量应当根据血清GH和生长因子C（IGF-1）的浓度以及临床症状和体征决定。
如果3月后临床症状和体征以及生化参数（GH和IGF-1）尚未完全控制（GH>2.5 ug/L）时，剂 量应当增至30 mg，每隔4周给药1次。如GH≤ (smaller than or equal to) 2.5 ug/L，则继续使用20 mg治疗，每4周给药1次。
如果使用20 mg治疗3月后，GH的浓 度持续低于1 ug/L，IGF-1的浓度正常以及临床上肢端肥大症的可逆的症状和体征消失，本品的剂量可降至10 mg。鉴于如此低的剂量，要密切观察监测血清GH和IGF-1的浓度以及临床症状和体征。
对于不适合外科手术、放疗、多巴胺激动剂治疗或治疗无效的患者，或在放疗发挥充分疗效前病情处于潜在反应阶段的患者，建议在开始上述使用本品治疗前，先短期使用皮下注射善宁以评估奥曲肽治疗的耐受性和疗效。
*胃肠胰内分泌肿瘤
已使用皮下注射善宁治疗的患者：对于症状已完全由皮下注射善宁控制的患者，建议本品的初始剂量为20 mg，每隔4周给药1次。原有的皮下注射善宁的有效剂量治疗应当维续到第一次注射本品后至少2周（有的患者则需维持3-4周）。
从未使用皮下注射善宁治疗的患者：建议开始使用本品治疗前，应短期（约2周）每日3次皮下注射善宁0.1 mg，以评估奥曲肽治疗反应和全身耐受性。
剂量调整
使用本品治疗3个月后，对于症状和生化 指标已完全控制的患者，本品剂量应当降至10 mg，每隔4周给药1次。
使用本品治疗3个月症状仅部分控制的患者，剂量应当增至30 mg，每隔4周给药1次。
使用本品治疗胃肠胰肿瘤期间，患者的症状会一度更明显。此时建议加用皮下注射善宁，其剂量与使用本品之前相同。这对于治疗的最初2月使血奥曲肽达到治疗水平尤为重要。
肾功能损害患者的使用：当皮下注射善宁治疗时，肾功能损害不会影响血奥曲肽的曲线下面积（AUC）。因此本品的剂量不必调整。
肝功能损害患者的使用：通过皮下和静脉途径给予善宁的研究发现肝硬化患者的清除力可能下降，而脂肪肝患者则不然。鉴于奥曲肽较宽的治疗窗，肝硬化患者的本品的剂量不需调整。

不良反应
最常见的不良反应为局部反应和胃肠道症状。
*局部反应：注射部位可能出现对本品的局部反应（疼痛、罕见的水肿和 皮疹）。这些通常很轻微且短暂。
胃肠道症状：胃肠道反应包括食欲减退、恶心、呕吐、腹部痉挛、腹胀、胀气、稀便、腹泻和脂肪泻。虽然大便脂肪排出量可能 增加，但目前无资料证实使用奥曲肽治疗（包括长期治疗）会由于吸收不良导致营养缺乏。个别罕见病例胃肠道反应类似急性肠梗阻，伴有进行性腹部膨胀、严重的上腹痛、肌紧张和腹胀。
胆石形成：长期使用本品可能会造成胆囊结石形成。
全身反应：有报道个别罕见病例使用本品治疗后出现暂时的脱发以及过敏反应。
胰腺：由于可以抑制GH、胰高糖素和胰岛素的分泌，本品可能影响葡萄糖的调节，可能损伤餐后糖耐量。个别使用皮下注射本品治疗的罕见病例，长期用药可能有 永久性的高血糖，也观察到有低血糖的发生。有报道少数患者在接受治疗后的最初的几小时或几天发生急性胰腺炎。也有报道长期使用善宁的患者会因胆石症导致胰腺炎的发生。
肝脏：有个别报道在使用奥曲肽后出现肝功受损。它们包括：非胆汁淤积性急性肝炎，停用皮下注射善宁后转氨酶恢复正常。
缓慢发生的高胆红素血症伴碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶的增高，以及转氨酶的轻度增高。
其它：同时给予奥曲肽及溴隐亭，可以增加溴隐亭的生物利用度。

禁忌症
对于奥曲肽或制剂中任何成分过敏者。
 
注意事项　　
由于分泌GH的垂体瘤有增大的可能，从而导致严重的并发症（如视野受限），因此要密切监察所有的患者，一旦发现有肿瘤增大的证据，建议改用其它的治疗方法。
已报道长期皮下注射善宁治疗的患者中有15-30%的患者有胆石形成，一般人群（40-60岁）的患者病率为5-20%。长期使用本品治疗的肢端肥大症和胃肠胰肿瘤患者的资料显示：与皮下注射善宁的患者相比，使用本品治疗没有导致胆囊结石发生率的增加。然而仍建议在使用本品治疗前和治疗后约每隔6月进行胆囊超声检查。治疗期间发生的胆囊结石通 常是无症状的；有症状的结石应当使用药物（胆酸）或手术治疗。
对于胰岛素依赖的I型糖尿病患者，本品可能影响机体对血糖的调节功能，所需治疗量的胰岛素 可能会有所降低。皮下注射本品治疗，对于非糖尿病患者和有部分胰岛素受损的II型糖尿病患者，可能导致餐后血糖升高，因此建议注意监测糖耐量以及相应降糖治疗。
胰岛素瘤患者：由于奥曲肽抑制生长激素和胰高糖素的作用强于对胰岛素的抑制，且对胰岛素的抑制时间较短，因此奥曲肽有可能加重并延长低血糖的发作。应密切观察此类患者。
孕妇及哺乳期妇女用药　　
动物生殖研究显示对胎儿无任何危害。但目前尚无使用本品治疗妊娠和哺乳妇女的经验。此类患者仅在绝对需要的情况下方可使用。
 
儿童用药
目前尚无儿童使用本品的经验。

老年患者用药
皮下注射善宁的研究发现，65岁以上的患者的剂量不需要调整。因此这些患者也不须调整本品的剂量。
 
药物相互作用　　
已发现奥曲肽可降低肠道对环孢素的吸收，也可减慢对西咪替丁的吸收。
同时使用奥曲肽及溴隐亭，可以增加溴隐亭的生物利用度。
有限发表的数据显示，生长抑素类似物由于对生长激素的抑制作用可能减慢通过细胞色素P450酶代谢的物质的清除。虽然尚不能断言奥曲肽具有这样的效应，但对同时使用主要通过CYP3A4代谢且治疗指数窄的药物，如奎尼丁和特非那定等时，应特别注意。

药物过量　　
目前没有过量使用本品的资料，但癌症患者每隔2周使用剂量达90 mg的本品后没有出现未预料的反应。曾经报道一成年患者在单剂 静脉推注1.0 mg后的症状和体征：短暂的心率下降、面部潮红、腹部痉挛、腹泻、胃内空虚感及恶心。以上所有症状及体征于24小时内消失。如有过量，须进行对症治疗。

用药须知
本品仅能通过臀部肌肉深部注射给药。重复注射应轮流选择左、右臀部肌肉。
本品肌肉注射的使用方法指导: 仅用于臀部肌 肉深部注射，仅在立即注射前准备，须由有经验的医务人员严格按下列指导操作。
将本品置于室温下，使其温度与室温相同。揭开本品小瓶的小帽。
轻敲小瓶以确保粉末在小瓶的底部。
打开一支溶剂安瓿。如果开瓶时安瓿破损，丢弃并使用包装中的备用安瓿。
给5 mL注射器（包装内）安装上针头。
将1支安瓿内的溶剂吸入注射器，并调整至2 mL。
将针头从本品小瓶的橡皮塞中心插入。
小心地将溶剂沿小瓶内壁注入小瓶，抽出小瓶内多余的空气。
不要晃动小瓶直到本品粉末完全被溶剂浸湿（大约2-5分钟）。一旦完全浸湿，轻旋小瓶直到形成均一悬浮液。不要猛烈地摇动小瓶。不要倒置药瓶，避免形成絮状凝结物，否则不可使用。
立即将2 mL空气吸入注射器，将针头从橡皮塞插入。将2毫升空气注入小瓶，针头朝下，小瓶呈45度角斜置，缓慢将瓶内所有的溶液吸入注射器。
立即更换针头（包装内提供）。
轻轻倒置注射器以保证悬浮液的均一。注射前应迅速倒置注射器一次，排出空气，消毒注射部位。将针头扎入左侧或右侧臀部肌肉并回抽以确保没有穿入血管。立即深部肌肉注射。
*注射用本品微球仅能单剂使用，而不能用其他物质稀释或混合。因此没有与其他溶液和物质的配伍数据记录。

贮藏　　
为延长贮存期，本品小瓶应当保存在2-8°C的冰箱内并避免冻结和光照。注射前约24小时，本品应放置在室温下。配制后的本品溶液应当立即使用。

生产厂家: Novartis

附文：冶疗指南

肢端肥大症的冶疗

根据肢端肥大症领域60多位顶尖专家的共识报告，肢端肥大症有4个治疗目标：

1. 降低生长激素(GH)和胰岛素样生长因子-I (IGF-I)至正常水平
2. 缓解垂体瘤对视神经和周围脑组织的压迫
3. 保护正常垂体功能
4. 逆转或改善肢端肥大症症状

专家共识指南推荐的肢端肥大症治疗选择包括：

* 手术 切除肿瘤
* 药物治疗
* 垂体放疗
在现有的医疗水平下，充分控制肢端肥大症的症状常常需要联合两种或更多治疗方法。

手术
经碟窦手术是一种有创治疗方法，可以切除垂体瘤。采用这种手术可以缓解肿瘤对周围脑组织的压迫，降低生长激素水平。如果手术成功，患者的面容和软组织肿胀可在几天内改善。垂体瘤直径小于10 mm的患者采用手术治疗效果最好。提示手术成功的最佳指标为生长激素和胰岛素样生长因子-I (IGF-I)水平恢复正常。口服糖耐量试验后GH水平低于 1 μg/L最为理想。
经蝶窦手术的并发症有：
* 损伤周围正常垂体组织，需要终生接受垂体激素替代疗法
* 脑脊液渗漏
* 脑膜炎
即使手术成功，激素水平恢复正常，仍应密切监测以防复发，甚至需要监测至术后数年。更为常见的结果是：激素水平下降，但并未恢复至正常水平。此时可能需要辅以其他治疗，通常采用药物。

药物治疗
治疗肢端肥大症的药物可以抑制GH分泌以及由此引起的IGF-I产生，缩小肿瘤体积，控制症状。目前也有术前采用药物治疗以缩小肿瘤，有利于手术。
生长抑素是一种可以抑制GH分泌的激素。奥曲肽是人工合成的生长抑素，用于治疗肢端肥大症。善龙 (奥曲肽/肌肉注射，诺华)是一种奥曲肽的长效缓释剂型，可用于治疗肢端肥大症。善龙只需每月肌注1次(奥曲肽标准剂型需要每日皮下注射3次)。奥曲肽缓释剂型控制GH、IGF-I水平和临床症状的效果与标准剂型相似，而作为一种安全、有效地治疗措施，其标准剂型用于治疗肢端肥大症已有超过15年的历史。
兰瑞肽是另一种生长抑素类似物，具有缓释注射凝胶和长效微粒剂型。5 多种多巴胺激动剂也可用于治疗肢端肥大症，最常用的为溴麦角环肽(如Parlodel?， 最初用于治疗可分泌催乳素的垂体肿瘤)。培维孟索是一种GH受体拮抗剂，与细胞表面的生长激素(GH)受体选择性结合后可以阻断GH与受体的结合，从而干扰GH的信号转导 。

正在接受奥曲肽治疗的患者
正在接受标准剂型奥曲肽治疗的患者可以直接换用缓释剂型。最初3个月以善龙 20 mg臀肌注射（每4周1次）为初始剂量，随后可调整剂量。

未接受奥曲肽治疗的患者
未接受奥曲肽治疗的患者应首先采用标准剂型皮下注射，初始剂量为50 mcg每日3次。剂量的滴定可以根据给药后0-8小时多次检测GH水平进行。为了使生长激素和IGF-I水平最大程度恢复正常，多数患咝枰?00 mcg - 200 mcg 每日3次。某些患者可能需要高达500 mcg 每日3次。患者应该维持治疗至少2周，以明确治疗效果和对奥曲肽的耐受性。
对于可以耐受该药，并且GH和IGF-I 显示治疗有效的患者可以换用缓释剂型治疗。最初3个月剂量为善龙 20 mg臀肌注射，每4周1次。随后可进行剂量调整。

善龙的疗效
善龙 (奥曲肽/肌肉注射)是治疗肢端肥大症最常用8 、也是被研究最多的治疗措施 。善龙具有良好的耐受性，这一点得到超过10年临床应用经验的支持。

* 善龙可以直接作用于肿瘤，与生长抑素受体结合后可以调节GH的分泌和细胞生长
* 96%的GH分泌型垂体瘤表达生长抑素受体
* GH水平是肢端肥大症患者死亡率的惟一最重要决定因素
* 如果治疗后GH水平<2.5 ng/mL，则肢端肥大症患者的死亡率可以得到改善或达到正常水平。
* 最近一项研究发现，善龙可以显著降低心率、使左室重量恢复正常、提高左室射血分数和提高运动能力和持续时间
* 采用培维孟索治疗不会缩小肿瘤体积

放疗
根据专家共识指南，除非特殊情况，否则垂体外照射放疗不应作为主要治疗方法。放疗对GH和IGF-I水平的影响较为缓慢－在放疗后10年，只有50%的患者GH 和IGF-I水平低于2.5 ?g/L。而且会伴有垂体功能的稳定持续下降，在放疗后10年，70%的患者需要性激素、甲状腺素、皮质醇或这些激素的联合替代疗法。
放疗对GH波动性释放的影响可导致GH缺乏。放疗还有其他一些不太常见的副作用，如视觉障碍、放疗区域的继发性恶性肿瘤(20年的发生率为2%)以及心理或记忆缺陷。
伽马刀放疗也已用于治疗肢端肥大症，仅给一次剂量即可。已有研究显示可以较普通的垂体外照射放疗更快降低GH水平。但目前还没有长期研究结果发表，而且全球能进行此项治疗的设备数量也有限。

死亡率
肢端肥大症患者的预期寿命会缩短，死亡率可增加2-4倍。16 决定死亡率的主要因素为最近24小时内的血清GH浓度，胰岛素样生长因子-I(IGF-I)水平升高也与死亡率增加相关。分析肢端肥大症患者发现，治疗后GH水平如果仍高于正常5 - 10 ?g/L则提示死亡率增加。17 诊断之前症状的持续时间、诊断时年龄更大、疾病持续时间以及出现糖尿病、高血压和心血管疾病则是其他可以增加死亡率的因素。GH水平降至2.5 ?g/L以下则可以降低死亡率 。