Eisai公司研发的非紫衫烷类微管抑制剂甲磺酸艾日布林注射剂(商品名: Halven) 于2010年11月获美国FDA 批准用于治疗曾接受至少2种抗癌药物,包括蒽环类和紫衫烷类药物治疗的转移性乳腺癌患者。其可基于微管蛋白的抗有丝分裂机制,使细胞周期停滞于G2 /M 期, 破坏有丝分裂纺锤体,最终诱导肿瘤细胞凋亡。2011年上半年, 本品已陆续在新加坡、欧盟和日本上市, 其在日本的适应证为不可手术治疗及复发性乳腺癌。目前,Eisai公司正进行考察本品单独治疗其他类型的癌症,包括未经治疗的乳腺癌、非小细胞肺癌、肉瘤和前列腺癌的疗效的后期临床研究。
本品为海绵Halichondria  okadai中的halichondrin B的合成类似物, 其合成工艺相当复杂, 全合成路线共有62步。其结构中含19个手性碳原子, 理论上有52.4万个立体异构体, 故给立体控制带来极大的困难, 然而,以Eisai公司的技术能力, Halaven全合成过程中的立体选择性控制的难题已得到解决, 并实现了工业化生产。

药动学  艾日布林在0.25～4.0 mg﹒m-2剂量范围内, 平均消除半衰期约为40 h,平均分布容积为43～114 L﹒m-2,平均清除率为1.16～2.42 L﹒h-1﹒m-2在100～ 1000 g﹒L- 1质量浓度范围内, 艾日布林的人血浆蛋白结合率介于49%～65% 。其多剂量给药时的AUC与单剂量给药时相似, 每周1次给药未见有药物蓄积现象。给乳腺癌患者静脉注射14C标记的艾日布林后发现, 其血浆中代谢物浓度不到原药的0.6% , 证实艾日布林在人体中很少有代谢产物; 同时, 粪便和尿液中药物的回收量分别为给药剂量的82%和9%。
临床研究  一项名为EMBRACE 的开标记、随机、多中心Ⅲ期临床试验考察了H alaven 对曾使用至少两种化疗药物(蒽环类、紫杉烷类)的转移性乳腺癌和在使用最后一种化疗药物治疗后6个月内疾病进展的患者的疗效。根据患者的地理分布、体内HER2/neu的表达状态及入组前卡培他滨的使用量, 将患者按2:1的比例随机分为Halaven 治疗组( n = 508)和对照组( n = 254), 两组患者在试验开始前平均接受过4个疗程的化疗。Halaven治疗组患者在第1 和第8天静脉注射H alaven( 1.4 mg﹒m-2 ),21天为1疗程,持续1～23个疗程不等(平均5个疗程);对照组则有97% 的患者接受过化疗(长春瑞滨26%,吉西他滨18%,卡培他滨18% ,紫杉烷16% ,蒽环类药物9% ,其他10%),3%的患者接受过激素治疗。主要考察指标为总生存期。结果显示, 与对照组相比, Halaven治疗组患者的总生存期明显延长( 13.1 vs 10.6 个月, P = 0.041) ;根据实体瘤疗效评价标准( REC IST) , Halaven治疗组患者的客观应答率为11% , 持续应答时间中位数为4.2个月。
除了上述EMBRACE 研究结果外, H alaven在日本的上市还基于一项在日本进行的多中心、开标记的Ⅱ期临床研究的阳性结果, 在该研究中, 患者同样在接受本品治疗前经蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗, 结果显示,本品治疗组患者的应答率达21.3%,且患者对其的耐受性良好。
药物不良反应 EMBRACE 研究剔除了入组前中性粒细胞计数低于1 500个﹒mm-3的患者, 该研究显示, Halaven治疗组分别有28%和29%的患者出现3级和4级中性粒细胞减少;5%的患者出现发热性中性粒细胞减少,并有0.4% 的患者死于其并发症; 12%的患者持续1 周以上出现严重的中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数少于500 个﹒mm- 3 ), 1% 的患者因此而退出研究。3级以上的血小板减少症发生率为1%。谷丙转氨酶(或谷草转氨酶)水平以及胆红素水平分别为正常值上限的3倍以上和1.5倍以上的患者, 其4级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率明显高于转氨酶水平和胆红素水平正常的患者。该研究中Halaven治疗组有19% 的患者使用了粒细胞集落刺激因子( G-CSF)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子( GM-CSF) 以升高体内中性粒细胞水平。因此,在每次给予Halaven前均应监测血细胞计数,对出现3级或4级血细胞减少的患者则应增加监测频次;出现发热性中性粒细胞减少或持续7天以上出现4 级中性粒细胞减少的患者应推迟给药。
在EMBRACE 研究中, Ha laven 治疗组分别有8% 和0.4% 的患者出现3级和4级外周神经病症状, 结果有5%的患者停药, 该症状持续1年以上的患者占5% 。此外, Halaven治疗组有22%的患者出现新的神经病症状或症状加剧, 在平均为期269天(25～662天)的随访期内也未能恢复。因此, 在接受本品治疗时应密切监测患者的外周运动和感觉神经病征象, 出现3级或4 级外周神经病症状的患者应停药, 直至症状降至2级或更低水平。
一项有26名乳腺癌患者参加的开标记单组研究考察了H alaven对患者的心脏功能的影响。结果显示,给药第1天,患者均未出现QT 间期延长,但在给药第8天, 无论给药剂量如何, 均会导致QT间期延长。因此, 对于充血性心衰患者、心动过缓患者、电解质异常的患者以及同时使用可延长QT 间期的药物, 包括Ⅰa类或Ⅲ类抗心律失常药物的患者而言, 建议在其接受本品治疗时应监测心电图; 对于电解质异常的患者,在使用本品前应纠正低钾血症或低镁血症, 并在整个治疗期间定期监测电解质水平。此外, 先天性长QT 综合征患者也应避免使用本品。
本品的其他不良反应还包括流泪增加、消化不良、上腹痛、口腔炎、嘴干、上呼吸道感染、低血钾症、肌肉痉挛、肌力下降、味觉障碍、眩晕、失眠、抑郁等,发生率介于5%～10%之间。