2010年11月15日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准甲磺酸eribulin(商品名为Halaven)用于治疗伴有转移性乳腺癌的患者,这些患者至少已接受过2种用于治疗晚期癌症的早期化疗疗法。 Halaven是一种从黑色软海绵(Halichondria okadai)中提取的具有化疗作用的人工合成化合物。这种注射用药物是一种微管抑制剂,被认为可通过抑制癌细胞的生长而起效。在接受Halaven治疗前,患者应已接受过用于治疗早期或晚期乳腺癌的以蒽环类和紫杉碱类药物为基础的早期化疗。 初始美国批准:2010 适应证和用途 特殊人群中的使用 Halaven (eribulin mesylate), a new drug for breast cancer therapy has received approval in Europe. The drug is made from a synthetic compound found in sea sponge, Halichondria okadai. Experts claim that the compound the growth of the cancer cells. The approval of the drug was followed by the positive results of the Phase III EMBRACE Trails. The EMBRACE trails have shown that halaven increases the overall survival rate by an average of 2.5 months. The sea sponge based drug was approved by the FDA in last November. The drug has received the license for the breast cancer therapy of patients with advanced or metastatic breast cancer who already had undergone two chemotherapy regimens. The two regimens must have included an anthracycline and a taxane otherwise the patients would not be suitable to receive the treatment of drug, halaven. The new drug would be launched by Eisai in UK and then in other northern European countries including Germany. Experts say that halaven may prove potentially beneficial for the patients with early stages of breast cancer. Current treatment for advanced breast cancer includes Roche’s Xeloda, in combination with docetaxel, after the failure of anthracycline-containing chemotherapy. ハラヴェン静注1mg商標名
Halaven
一 般 名
エリブリンメシル酸塩(Eribulin Mesilate) 化 学 名 (2R, 3R, 3aS, 7R, 8aS, 9S, 10aR, 11S, 12R, 13aR, 13bS, 15S, 18S, 21S, 24S, 26R, 28R, 29aS)‐2‐[(2S)‐3‐Amino‐2‐hydroxypropyl]‐3‐methoxy‐26‐methyl‐20, 27‐dimethylidenehexacosahydro‐11, 15:18, 21:24, 28‐ riepoxy‐7, 9‐ethano‐12, 15‐methano‐9H, 15H‐furo[3, 2‐i]furo[2´, 3´:5, 6]pyrano[4, 3‐b][1, 4]dioxacyclopentacosin‐5(4H)‐one monomethanesulfonate 分 子 式 C40H59NO11・CH4O3S 分 子 量 826.00 構 造 式 物理化学的性状 エリブリンメシル酸塩は白色の粉末である。 本品は水、メタノール、エタノール(99.5)、ベンジルアルコール及びジメチルスルホキシドに溶けやすく、アセトニトリルにやや溶けにくい。 融 点 約160℃(分解) 分配係数 2.25(1‐オクタノール/緩衝液、イオン強度0.3)
組成本剤は、下記の成分を含有する無色澄明な注射剤である。
有効成分:エリブリンメシル酸塩
1バイアル(2.0mL)中の分量:1.0mg
効能又は効果
効能又は効果/用法及び用量手術不能又は再発乳癌 効能又は効果に関連する使用上の注意1. 本剤の術前・術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。 2. 本剤の投与を行う場合には、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤及びタキサン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法を施行後の増悪若しくは再発例を対象とすること。 用法及び用量通常、成人には、エリブリンメシル酸塩として、1日1回1.4mg/m2(体表面積)を2~5分間かけて、週1回、静脈内投与する。これを2週連続で行い、3週目は休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。 用法及び用量に関連する使用上の注意1. 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。 2. 本剤の投与にあたっては、以下の基準を参考に必要に応じて、投与を延期、減量又は休薬すること。
〈各サイクル1週目〉
投与開始基準
下記の基準を満たさない場合、投与を延期する。 ・好中球数:1,000/mm3以上 ・血小板数:75,000/mm3以上 ・非血液毒性:Grade2注1)以下 減量基準 前サイクルにおいて以下の副作用等が発現した場合、減量した上で投与する注2)。 ・7日間を超えて継続する好中球数減少(500/mm3未満) ・発熱又は感染を伴う好中球数減少(1,000/mm3未満) ・血小板数減少(25,000/mm3未満) ・輸血を要する血小板数減少(50,000/mm3未満) ・Grade3注1)以上の非血液毒性 ・副作用等により、2週目に休薬した場合
投与開始基準
下記の基準を満たさない場合、投与を延期する。 ・好中球数:1,000/mm3以上 ・血小板数:75,000/mm3以上 ・非血液毒性:Grade2注1)以下 投与再開基準 投与延期後1週間以内に上記の投与開始基準を満たした場合、減量して投与する注2)。 休薬基準 投与延期後1週間以内に上記の投与開始基準を満たさない場合は、休薬する。 注1)Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)v3.0に基づく。 注2)減量を行う際、次の用量を参考にすること。
減量前の投与量:1.4mg/m2 → 減量後の投与量:1.1mg/m2 減量前の投与量:1.1mg/m2 → 減量後の投与量:0.7mg/m2 減量前の投与量:0.7mg/m2 → 減量後の投与量:投与中止を考慮 3. 肝機能障害を有する患者に投与する場合は、減量を考慮すること。〔「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照〕 4. 本剤投与時、希釈する場合は日本薬局方生理食塩液を使用すること。 使用上の注意慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)1. 骨髄抑制のある患者 〔「重要な基本的注意」の項参照〕 2. 肝機能障害のある患者 〔肝機能障害患者では、本剤のAUCが増加し、好中球減少の発現頻度が高くなる傾向がある。「薬物動態」の項参照〕 3. 高齢者 〔「高齢者への投与」の項参照〕 重要な基本的注意1. 骨髄抑制があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、感染症の発現に注意すること。異常が認められた場合には、減量や休薬等を行い、必要に応じて、G‐CSF製剤や抗生剤の投与等の適切な処置を行うこと。Grade3以上の白血球及び好中球減少の最低値は、ともに投与開始14日後(中央値)にあらわれ、最低値発現日からともに7日後(中央値)に回復した。〔「重大な副作用」の項参照〕 2. 動物実験(ラット、イヌ)において精巣毒性が認められているので、生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。 相互作用併用注意(併用に注意すること)薬剤名等
抗悪性腫瘍剤
放射線照射 臨床症状・措置方法
併用により、骨髄抑制が増強するおそれがある。併用する場合には、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて減量又は休薬期間の延長を行うこと。
機序・危険因子
ともに骨髄抑制作用を有し、骨髄抑制が増強するおそれがある。
副作用副作用等発現状況の概要
〈国内臨床試験成績〉
国内第II相試験において、安全性解析対象症例81例中全例で副作用が報告されている。(承認時) 主な副作用は、好中球減少(98.8%)、白血球減少(98.8%)、脱毛症(58.0%)、リンパ球減少(54.3%)、疲労(44.4%)、食欲減退(43.2%)、悪心(42.0%)、口内炎(38.3%)、味覚異常(33.3%)、ヘモグロビン減少(32.1%)、AST(GOT)上昇(29.6%)、ALT(GPT)上昇(27.2%)、CK(CPK)上昇(25.9%)、発熱(24.7%)、末梢神経障害(24.7%)、γ‐GTP上昇(19.8%)、嘔吐(14.8%)、頭痛(14.8%)、発熱性好中球減少(13.6%)、下痢(13.6%)、LDH上昇(12.3%)、Al‐P上昇(12.3%)、血小板減少(11.1%)、けん怠感(11.1%)、発疹(11.1%)である。 〈外国臨床試験成績〉 外国第II相及び第III相試験において、安全性解析対象症例827例中、790例(95.5%)の副作用が報告されている。(承認時) 主な副作用は、好中球減少(56.0%)、脱毛症(49.7%)、悪心(35.1%)、末梢神経障害(32.0%)、疲労(29.3%)、無力症(25.9%)、白血球減少(22.9%)、貧血(20.3%)、食欲減退(18.6%)、発熱(16.6%)、便秘(16.3%)、下痢(15.0%)、嘔吐(14.5%)、頭痛(11.4%)である。 重大な副作用1. 骨髄抑制注1)
好中球減少(98.8%)、白血球減少(98.8%)、リンパ球減少(54.3%)、ヘモグロビン減少(32.1%)、発熱性好中球減少(13.6%)、血小板減少(11.1%)、貧血(7.4%)、赤血球減少(6.2%)、汎血球減少(頻度不明注2))等の骨髄抑制があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、減量や休薬等の適切な処置を行うこと。 2. 感染症
敗血症(頻度不明注2))、肺炎(頻度不明注2))等の感染症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量や休薬等の適切な処置を行うこと。 3. 末梢神経障害(末梢性ニューロパチー)注1)
末梢神経障害(24.7%)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、しびれ等の症状が認められた場合には、減量や休薬等の適切な処置を行うこと。 4. 肝機能障害注1)
肝機能障害(6.2%)があらわれることがあるので、肝機能検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量や休薬等の適切な処置を行うこと。 5. 間質性肺炎注1)
間質性肺炎(1.2%)があらわれることがあるので、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 重大な副作用の注意注1)国内臨床試験における副作用発現頻度に基づいて、発現率を記載した。
注2)外国臨床試験でのみ発現した副作用は頻度不明とした。
その他の副作用5%未満
血小板増加
30%以上又は頻度不明
悪心(42.0%)、口内炎(38.3%)、粘膜の炎症注2)
5~30%未満
嘔吐、便秘、下痢、腹痛
5%未満
口唇炎、口内乾燥、口の感覚鈍麻、流涎過多、歯痛、歯肉痛、歯周炎、舌炎、舌苔、嚥下障害、腹部不快感、消化不良、胃腸粘膜障害、胃炎、裂肛、肛門周囲痛
30%以上又は頻度不明
疲労(44.4%)
5~30%未満
発熱、けん怠感、浮腫
5%未満
無力症、疼痛
30%以上又は頻度不明
味覚異常(33.3%)
5~30%未満
頭痛、めまい、感覚鈍麻
5%未満
同名性半盲、傾眠、不安
30%以上又は頻度不明
食欲減退(43.2%)
5~30%未満
血中アルブミンの低下、耐糖能障害
5%未満
血中ナトリウム、カリウム、クロール、カルシウム、リン、総蛋白、血糖の低下、血中リン、総コレステロールの上昇
30%以上又は頻度不明
骨痛注2)
5~30%未満
筋肉痛、関節痛
5%未満
頸部痛、背部痛、鼡径部痛、四肢痛、筋固縮、筋痙縮、筋力低下、関節炎
5~30%未満
咳嗽
5%未満
呼吸困難、鼻出血、鼻漏、口腔咽頭不快感、口腔咽頭痛、上気道炎、胸膜炎、放射線性肺臓炎
30%以上又は頻度不明
脱毛症(58.0%)
5~30%未満
発疹
5%未満
湿疹、蕁麻疹、そう痒症、光線過敏性反応
5~30%未満
AST(GOT)、ALT(GPT)、Al‐P、γ‐GTP、LDHの上昇
5%未満
総ビリルビンの上昇、脂肪肝
5%未満
動悸、血圧上昇
30%以上又は頻度不明
尿路感染注2)
5~30%未満
蛋白尿、尿潜血
5%未満
尿意切迫、BUN、血中クレアチニンの上昇
5%未満
結膜炎、眼の異常感、複視、眼脂、眼痛、眼乾燥、流涙増加、耳漏、耳鳴
5~30%未満
CK(CPK)、CRPの上昇、体重減少
5%未満
注射部位反応(そう痒感等)、胸痛、口渇、過敏症、膣分泌物、血管炎、出血、ほてり、体重増加
その他の副作用の注意注1)国内臨床試験における副作用発現頻度に基づいて、発現率を記載した。
注2)外国臨床試験でのみ発現した副作用は頻度不明とした。
高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下していることが多く、骨髄抑制や消化器症状等の副作用があらわれやすいので、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。 妊婦、産婦、授乳婦等への投与1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。 〔動物実験(ラット)で胚致死作用及び催奇形作用が報告されている。〕 2.
授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を中止させること。 〔安全性が確立していない。〕 小児等への投与低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。 過量投与本剤の過量投与に対する解毒剤は知られていない。過量投与が行われた場合には、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、対症療法等の適切な処置を行うこと。 適用上の注意1. 調製時
(1) 本剤を他の医薬品と混注しないこと。 (2) 本剤を5%ブドウ糖注射液で希釈した場合、反応生成物が検出されるため、希釈する場合は日本薬局方生理食塩液を使用すること。また、0.02mg/mL未満の濃度に希釈しないこと。 (3) 調製時には手袋、ゴーグル及び保護衣の着用が望ましい。本剤が皮膚に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流すこと。また、粘膜に付着した場合には、直ちに多量の流水で洗い流すこと。 2. 投与時
本剤をシリンジに入れ、室温で保存した場合は6時間以内、冷蔵で保存した場合は24時間以内に投与すること。 その他の注意前治療歴を有する患者において、本剤の投与後に骨髄異形成症候群(MDS)が発生したとの報告がある。 2. 分布
In vitro試験におけるエリブリン(100~1,000ng/mL)のヒト血漿蛋白結合率は48.92~65.07%であった。2) (参考) ラットに14C標識エリブリン酢酸塩0.75mg/kgを単回静脈内投与したとき、投与後7日目までに多くの組織に放射能が分布していた。特に、肺、膀胱、腎皮質、腎髄質、肝臓、脾臓、甲状腺、胃、唾液腺で高い放射能が認められ、中枢神経系では低かった。 イヌに14C標識エリブリン酢酸塩0.08mg/kgを単回静脈内投与したとき、血液中放射能/血漿中放射能の比は0.94~1.25であった。3) 3. 代謝(外国人における成績)
固形がん患者6例に14C標識体を単回静脈内投与したとき、血漿中の放射能の大部分が未変化体であった。また、投与後168時間までに尿糞中に排泄された放射能の78.6%が未変化体であった。4) In vitro試験の結果から、CYP3A4が主にエリブリンの代謝に寄与すると考えられた。5) 4. 排泄(外国人における成績)
固形がん患者6例に14C標識体を単回投与したとき、投与後168時間までに、投与した放射能の8.9%が尿中に、77.6%が糞中に排泄された。尿糞中の放射能のうち、78.6%が未変化体として排泄された。4) 5. 高齢者
母集団薬物動態解析より、エリブリンのクリアランスは、65歳以上の患者と65歳未満の患者において有意な差は認められなかった。6) 6. 肝機能障害患者(外国人における成績)
固形がん患者17例の肝機能をChild‐Pugh分類によって、正常、軽度肝機能障害(Child‐Pugh A)及び中等度肝機能障害(Child‐Pugh B)に分類し、それぞれ本剤を1.4mg/m2、1.1mg/m2及び0.7mg/m2投与した際の薬物動態パラメータにおいて、肝機能の低下にともないクリアランスの低下、半減期の延長、AUC(投与量補正時)の増加及びCmax(投与量補正時)の増加が認められた。7) 7. 腎障害患者
腎障害を有する患者における薬物動態は明らかになっていない。 8. 薬物相互作用
In vitro試験においてエリブリンはCYP3A4に対して可逆的な競合阻害作用(Ki:3~17μmol/L)を示したが、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP2E1に対してはほとんど阻害作用を示さなかった。また、ヒト肝細胞においてCYP1A、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3Aの酵素活性及びたん白発現量に影響を及ぼさなかった。5)
外国人固形がん患者10例に本剤とケトコナゾールを併用投与した際に、エリブリンの薬物動態パラメータはケトコナゾールの影響を受けなかった。8) 薬物動態の表
臨床成績1. 国内臨床成績
進行又は再発乳癌を対象とした臨床第II相試験
アントラサイクリン系薬剤及びタキサン系薬剤を含む前治療を有する進行又は再発乳癌患者に対し、奏効率は21.3%(17/80例)であり、無増悪生存期間の中央値は112日であった。9) 2. 外国臨床成績
進行又は再発乳癌を対象とした臨床第III相試験
アントラサイクリン系薬剤及びタキサン系薬剤を含む前治療2~5レジメンの進行又は再発乳癌患者(762例)において、主治医選択治療を比較対象とし、全生存期間を主要評価項目、無増悪生存期間、奏効率等を副次評価項目とし、本剤の主治医選択治療に対する優越性の検証を目的とした第III相比較試験が実施された。 その結果、全生存期間において、本剤の主治医選択治療に対する優越性が確認された。 本剤投与群における全生存期間の中央値は399日、無増悪生存期間の中央値は113日、奏効率は12.2%であった。10) 薬効薬理1. 作用機序
エリブリンメシル酸塩は、チューブリンの重合を阻害して微小管の伸長を抑制することで正常な紡錘体形成を妨げる。その結果、G2/M期で細胞分裂を停止させてアポトーシスによる細胞死を誘導し、腫瘍増殖抑制作用を示す。11) 12) 13) 14) 2. 抗腫瘍効果
(1) in vitro試験
1) エリブリンメシル酸塩は、ヒト乳癌由来細胞株(MDA‐MB‐231、MDA‐MB‐435、MDA‐MB‐468及びHCC1806)に対して、細胞増殖抑制作用を示した。11) 15) 2) β‐チューブリン変異を有するパクリタキセル耐性ヒト卵巣癌由来細胞株(1A9PTX10及び1A9PTX22)に対して、エリブリンメシル酸塩の細胞増殖抑制作用は減弱しなかった。15) (2) in vivo試験
エリブリンメシル酸塩は、ヒト乳癌由来細胞株(MDA‐MB‐435、MX‐1及びUISO‐BCA‐1)皮下移植マウスに対して、腫瘍増殖抑制作用を示し、実験終了時点まで腫瘍の完全退縮が維持されていたマウスも観察された。11) 16) 17) 包装 ハラヴェン静注1mg(2.0mL):1バイアル
|
甲磺酸艾日布林注射剂(eribulin 商品名为Halaven)简介:
2010年11月15日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准甲磺酸eribulin(商品名为Halaven)用于治疗伴有转移性乳腺癌的患者,这些患者至少已接受过2种用于治疗晚期癌症的早期化疗疗法。根据美国国家癌症协会 ... 责任编辑:admin |
最新文章更多推荐文章更多热点文章更多 |