2010年11月15日，美国食品药品管理局(FDA)宣布，Halaven(甲磺酸艾日布林)已获准用于治疗曾接受至少2种以前的晚期化疗方案治疗的转移性乳腺癌患者。
Halaven是一种从黑色软海绵(Halichondria okadai)中提取的一种有化疗活性化合物的合成制剂。该注射药是一种微管抑制剂，能抑制癌细胞生长。在接受Halaven治疗之前，患者应先接受以前的以蒽环类为基础和以紫杉烷为基础的化疗方案治疗早期或晚期乳腺癌。

Halaven的安全性与疗效在一项涉及762例转移性乳腺癌女性患者的单项研究中得到证实，这些患者曾采用至少2种以前的化疗方案治疗晚期疾病，她们被随机分配至接受Halaven治疗组或接受由其肿瘤医生选择的不同种单药治疗组。

该研究旨在测定总生存时间。Halaven治疗组的中位总生存时间为13.1个月，而单药治疗组为10.6个月。使用Halaven最常见的不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、白细胞减少症、脱发、疲乏、恶心、无力、便秘和周围神经病变。

HALAVEN

Indication(s):

Treatment of metastatic breast cancer in patients who have previously received at least two chemotherapeutic regimens for metastatic disease. Prior therapy should have included an anthracycline and a taxane in either the adjuvant or metastatic setting.

Pharmacology:

Eribulin mesylate is a synthetic analogue of a substance found in Halichondria okadai, a marine sponge. It is a non-taxane ­microtubule dynamics inhibitor that inhibits the growth phase of microtubules without ­affecting the shortening phase. It also sequesters tubulin into nonproductive aggregates. Its tubulin-based antimitotic mechanism leads to G₂/M cell-cycle block, disruption of mitotic spindles and, ultimately, apoptotic cell death after prolonged mitotic blockage.

Eribulin is not significantly metabolized and is primarily eliminated unchanged in the feces.

Clinical Trials:

Study 1 compared eribulin and single-agent therapy in an open-label, randomized, multicenter trial involving 762 patients with metastatic breast cancer who had received at least two chemotherapeutic regimens for metastatic disease and had disease progression within 6 months of their last chemotherapy regimen. Randomization was stratified geo­graph­ically, by HER2/neu status and prior capecita­bine exposure. The control group received either 97% chemotherapy (eg, 26% vinorelbine, 18% gemcitabine, 18% capecitabine, 16% taxane, 9% anthracycline, 10% other chemotherapy) or 3% hormonal therapy. The main efficacy outcome was overall survival. A statis­tically ­significant improvement in overall survival was seen in the patients given eribulin (13.1 months) compared with the control group (10.6 months).

Legal Classification:

Rx

Adults:

Give by IV injection over 2–5 minutes. 1.4mg/m² on Days 1 and 8 of a 21-day cycle. Mild hepatic impairment (Child-Pugh A) or moderate renal impairment (CrCl 30–50mL/min): 1.1mg/m² on Days 1 and 8 of a 21-day cycle. Moderate hepatic impairment (Child-Pugh B): 0.7mg/m² on Days 1 and 8 of a 21-day cycle. Hold dose for ANC <1000/mm³, platelets <75000/mm³, or grade 3 or 4 non-hematological toxicities. Delay or reduce dose according to toxicities; see literature. Do not re-escalate dose after it is reduced.

Children:

<18 years: not recommended.

Warnings/Precautions:

Monitor CBCs; increase frequency of monitoring if grade 3 or 4 cyto­penias develop, delay and reduce subsequent doses if febrile neutropenia or grade 4 neutro­penia lasting >7 days develops. Monitor for peripheral neuropathy; withhold dose if grade 3 or 4 peripheral neuropathy develops until ­resolution to grade 2 or less. Congenital long QT syndrome: avoid. CHF, bradyarrhythmias, electrolyte abnormalities: monitor ECG for prolonged QT interval. Correct electrolyte abnormalities (K⁺, Mg⁺) before treatment; mon­itor. Severe hepatic impairment (Child-Pugh C) or severe renal impairment (CrCl<30mL/min): insufficient data. Pregnancy (Cat.D), nursing mothers: not recommended.

Interaction(s):

Caution with other drugs that prolong QT interval (eg, Class IA and III ­antiarrhythmics); monitor.

Adverse Reaction(s):

Neutropenia, anemia, asthenia/fatigue, alopecia, peripheral neuropathy, nausea, constipation, febrile neutropenia; possible QT prolongation, elevated liver enzymes.

Notes:

Do not mix with dextrose-containing solutions. Do not administer in same line as other drugs or fluids.

How Supplied:

Single-use vial (2mL)—1

Last Updated:

6/16/2011

药物名称：Halaven (eribulin mesylate)
适应症：乳腺癌
公司：卫材（Eisai）药业
批准日期：2010年11月15日
药品类型：小分子药物
简要说明：用于治疗至少接受过两次化疗的晚期转移性乳腺癌患者。Halaven是海绵大环天然产物Halichondrin B的一种结构衍生物Eribulin（也称E7389）的甲磺酸盐。Eribulin是一种细胞有丝分裂抑制剂，通过抑制微管导致肿瘤细胞凋亡。有762人参加的Halaven单一用药乳腺癌临床实验表明，平均病人存活期达到13.1个月，比其它同类药10.6个月的平均存活期提高两个半月。常见副作用包括嗜中性白血球减少症、白细胞减少、贫血、呕吐等等。美国FDA要求先使用至少两种以上的现行乳腺癌化疗药物才能使用Halaven。其它临床实验表明该药对结肠癌和膀胱癌也有一定疗效。

甲磺酸艾日布林可延长转移性乳腺癌患者整体生存时间

2010年，仅在美国就约有20万妇女被新诊断患有乳腺癌。虽然乳腺癌的早期检测和诊断有助于提高公众意识和疾病筛选，不过还是有10%的患者在诊断时就已是局限性的晚期或转移性乳腺癌。最近被美国食品药品管理局批准用于治疗转移性乳腺癌的微管靶向药物甲磺酸艾日布林（Halaven），为此类患者带来了整体生存时间的获益。

微管是由α-微管蛋白和β-微管蛋白二聚体组成的聚合物细丝，对细胞分裂和生长具有至关重要的作用，是真核细胞分裂中分离染色体的有丝锤纺体的核心组成部分。

几个家族的化合物可以破坏复杂的有丝分裂微管聚合反应动力学，具有强大的抗癌活性。微管靶向药物有紫杉烷类和长春花生物碱，是治疗多种癌症的主要药物。例如，紫杉烷类多西紫杉醇和紫杉醇是转移性乳腺癌最有效的化疗药物，被广泛用于第一线治疗。但微管靶向药物存在局限性，如耐药和神经毒性。

为了克服现有微管靶向药物的局限性，目前药物研发领域正在对几种新的药物候选物进行研究——主要是天然药物或其衍生物。微管靶向药物甲磺酸艾日布林即是其中之一。

甲磺酸艾日布林通过抑制微管的生长（对缩短具有很小或根本没有影响）和分离微管蛋白成非生产性聚集从而干扰微管动力学，这导致G2/ M期细胞周期阻滞，通过延长有丝分裂停滞时间破坏有丝分裂纺锤体和细胞凋亡。

临床试验

一项涉及762例至少接受2种化疗药物，并且在最后一次治疗后6个月内发生疾病恶化的转移性乳腺癌患者的开放平行、随机试验，对甲磺酸艾日布林的安全性和疗效进行了研究。受试患者以前接受蒽环类和紫杉烷类为主的化疗药物辅助治疗（平均接受4种化疗药物）。

762例患者被随机以2:1的比例分为甲磺酸艾日布林组和对照组。甲磺酸艾日布林组患者在21天治疗周期中，第1天和第8天接受甲磺酸艾日布林静脉注射（1.4毫克/天，N=508)，患者平均治疗5个周期。对照组的治疗药物组成为：化疗药物97%（长春瑞滨26%，吉西他滨18%，卡培他滨18%，紫杉烷类16%，蒽环类9%和其他10%）和激素治疗药物3%。该研究的主要疗效终点为总生存时间。

研究结果显示，甲磺酸艾日布林组患者的中位总生存时间为13.1个月，对照组为10.6个月。RECIST标准评估的客观反应率甲磺酸艾日布林组为11%，反应持续时间中位数为4.2个月。

研究探讨

转移性乳腺癌的治疗仍然是医学上的一个重大的挑战。除了手术切除和辅助放射治疗原发肿瘤外，大多数患者还随之接受多种化疗药物、激素和/或生物药物治疗。

微管靶向药物如紫杉烷类（紫杉醇和多西紫杉醇），长春花生物碱类药物（长春瑞滨和长春碱）和埃坡霉素（ixabepilone），都是通过抑制微管动力学发挥作用，从而促进细胞周期停滞和凋亡。其他化疗药物包括蒽环类药物（例如阿霉素和表阿霉素）和抗代谢药物（例如卡培他滨，吉西他滨和氟尿嘧啶），通过抑制DNA的重新合成，导致细胞死亡。然而，目前批准用于治疗侵袭性疾病的化疗药物虽已初现疗效，不过其耐药性的发生非常普遍，最终将导致治疗药物的限制使用。

非紫杉烷类微管动力学抑制剂甲磺酸艾日布林对克服转移性乳腺癌治疗中的获得性耐药具有潜在的益处。试验结果表明，在显著改善患者总生存期的主要终点方面，甲磺酸艾日布林组的整体存活时间中位数比TPC组延长2.5个月，耐受性可控。重要的是，甲磺酸艾日布林整体反应率为12.2%，TPC组为4.7%，具有显著性差异。

因此，艾日布林是转移性乳腺癌患者新选择的代表药物，是迄今为止唯一显示可延长急需预治疗转移性乳腺癌患者的整体生存时间的药物。展望未来，艾日布林很可能会联合其他疗药物使用，如人表皮生长因子受体2（HER2基因，也被称为ERBB2）或与其他分子靶向药物合用。正在开展的临床试验也在对甲磺酸艾日布林在术前和转移性疾病早期使用的疗效进行评估。

ハラヴェン静注１mg

一 般 名

エリブリンメシル酸塩（Eribulin Mesilate）

化 学 名

(2R, 3R, 3aS, 7R, 8aS, 9S, 10aR, 11S, 12R, 13aR, 13bS, 15S, 18S, 21S, 24S, 26R, 28R, 29aS)‐2‐［(2S)‐3‐Amino‐2‐hydroxypropyl]‐3‐methoxy‐26‐methyl‐20, 27‐dimethylidenehexacosahydro‐11, 15：18, 21：24, 28‐ riepoxy‐7, 9‐ethano‐12, 15‐methano‐9H, 15H‐furo［3, 2‐i］furo［2´, 3´：5, 6］pyrano［4, 3‐b］［1, 4］dioxacyclopentacosin‐5(4H)‐one monomethanesulfonate

分 子 式

C₄₀H₅₉NO₁₁・CH₄O₃S

分 子 量

826.00

構 造 式

物理化学的性状

エリブリンメシル酸塩は白色の粉末である。
本品は水、メタノール、エタノール（99.5）、ベンジルアルコール及びジメチルスルホキシドに溶けやすく、アセトニトリルにやや溶けにくい。

融　　点

約160℃（分解）

分配係数

2.25（1‐オクタノール／緩衝液、イオン強度0.3）

 

包装

ハラヴェン静注１mg（2.0mL）：１バイアル