当前位置：药品说明书与价格首页 >> 肾脏病（尿毒症） >> 透析药品 >> Desferal(Deferoxamine Mesylate for injection)

Desferal(Deferoxamine Mesylate for injection)

2015-08-26 03:38:45 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：150 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 英文药名: Desferal(Deferoxamine Mesylate for injection) 中文药名: 甲磺酸去铁胺注射剂生产厂家: Novartis药品介绍本品获美国及欧洲等多国批准用于单一铁螯合物治疗慢性铁超负荷，急性铁中毒，透 ...

关键字：甲磺酸去铁胺注射剂 Deferoxamine Mesylate 药品商标名Desferal 得斯芬铁螯合物螯合剂

英文药名: Desferal(Deferoxamine Mesylate for injection)

中文药名: 甲磺酸去铁胺注射剂

生产厂家: Novartis
药品介绍
本品获美国及欧洲等多国批准用于单一铁螯合物治疗慢性铁超负荷，急性铁中毒，透析病人铝超负荷，诊断铁或铝超负荷.
Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments®
Desféral®
NOVARTIS PHARMA
OEMéd
Composition
Principe actif: Deferoxamini mesilas.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Praeparatio cryodesiccata: 500 mg pro vitro.
Indications/Possibilités d’emploi
Monothérapie chélatrice en cas de surcharge martiale chronique, p.ex.
– hémosidéroses post-transfusionnelles survenant lors de thalassémie majeure, d’anémie sidéroblastique, d’anémie hémolytique auto-immune et d’autres anémies chroniques;
– hémochromatose primitive ou idiopathique, lorsque des troubles concomitants (p.ex. anémie grave, cardiopathie, hypoprotéinémie) interdisent toute phlébotomie;
– surcharge martiale accompagnée de porphyrie cutanée tardive, lorsqu’une phlébotomie ne peut être pratiquée.
Traitement de l’intoxication martiale aiguë.
Traitement de la surcharge chronique en aluminium lors d’insuffisance rénale terminale (en dialyse chronique) et
– ostéopathie aluminique et/ou
– encéphalopathie des dialysés et/ou
– anémie en relation avec l’aluminium.
Mise en évidence de surcharges en fer et en aluminium.
Posologie/Mode d’emploi
Traitement d’une surcharge martiale chronique
Chez les patients bien contrôlés présentant une surcharge en fer, le principal objectif du traitement chélateur est de maintenir une balance équilibrée du fer et de prévenir une hémosidérose; en revanche, chez les patients présentant une surcharge en fer, une balance négative du fer est souhaitable afin que les stocks de ce métal diminuent et que les effets toxiques du fer soient évités.
Traitement de l’intoxication martiale aiguë
Desféral est un complément aux mesures standard généralement utilisées dans le traitement de l’intoxication martiale aiguë.
Desféral est indiqué dans les situations suivantes:
– chez tous les patients présentant des symptômes plus que mineurs et passagers (p.ex. plus d’un épisode de vomissements ou d’exonération de selles molles).
– chez les patients présentant une léthargie manifeste, des douleurs abdominales significatives, une hypovolémie ou une acidose.
– chez les patients dont la radiographie abdominale positive montre une radio-opacité multiple (la grande majorité de ces patients présentera plus tard les symptômes d’une intoxication martiale).
– chez tous les patients symptomatiques présentant une sidérémie >300–350 µg/dl, indépendamment de la capacité totale de fixation du fer (TIBC).
Une approche conservatrice, sans recours au Desféral, peut être aussi envisagée chez les patients asymptomatiques présentant une sidérémie comprise entre 300 et 500 µg/dl ainsi que chez les patients souffrant d’émèses ou de diarrhées non sanglantes à rémission spontanée mais ne présentant pas d’autres symptômes.
L’administration intraveineuse continue de Desféral est le mode d’application préféré. La vitesse de perfusion maximale est de 15 mg/kg/h; elle doit être réduite dès que la situation le permet, le plus souvent après 4–6 h afin que la dose intraveineuse totale n’excède pas les 80 mg/kg/24 h recommandés.
Les critères suivants sont considérés comme des raisons valables d’arrêter le Desféral. Le traitement chélateur doit être poursuivi jusqu’à ce que tous les critères suivants soient remplis:
– Le patient ne doit pas présenter de signes ou symptômes d’une intoxication martiale systémique (p.ex. pas d’acidose, pas d’aggravation de la toxicité hépatique).
– Après correction, le taux de fer sérique devrait être normal ou bas (<100 µg/dl). Mais puisque ce taux ne peut être déterminé avec précision en présence du Desféral, il est admissible d’arrêter le traitement chélateur à la condition que tous les autres critères soient remplis et que les valeurs mesurées ne soient pas trop élevées.
– Etant donné que la radio-opacité multiple est un indicateur de l’absorption de fer continue, il serait souhaitable de refaire une radiographie abdominale chez les patients qui présentaient initialement une radio-opacité multiple, ceci afin de s’assurer que celle-ci a disparu avant que l’on arrête le Desféral.
– Chez les patients ayant observé une coloration rougeâtre de l’urine en début de traitement, il vaut mieux attendre que ce phénomène se soit normalisé avant d’arrêter le Desféral (à noter que la décoloration de l’urine ne justifie pas à elle seule l’arrêt du médicament).
L’efficacité du traitement dépend d’un débit urinaire adéquat qui assure l’évacuation du complexe de fer ferrioxamine (FO). Une dialyse péritonéale, une hémodialyse ou une hémofiltration peuvent s’avérer nécessaire lors d’oligurie ou d’anurie.
Traitement d’une surcharge chronique en aluminium lors d’insuffisance rénale terminale
Les complexes de fer et d’aluminium du Desféral sont dialysables. Les patients présentant des symptômes ou une atteinte fonctionnelle organique par surcharge aluminique devraient être traités avec Desféral. Ce traitement devrait être envisagé même chez les patients asymptomatiques si l’aluminémie se maintient au-dessus de 60 ng/ml et si la perfusion-test au Desféral donne des résultats positifs (voir ci-dessous). Ceci vaut particulièrement si une biopsie osseuse met en évidence une atteinte en rapport avec l’aluminium.
Desféral devrait être administré une fois par semaine à la dose de 5 mg/kg. Si le taux d’aluminium sérique atteint des valeurs proches de 300 ng/ml après le test à la DFO, il est conseillé d’administrer Desféral en perfusion i.v. lente pendant la dernière heure de la dialyse. Si l’aluminémie est supérieure à 300 ng/ml, Desféral devrait être administré 5 h avant la dialyse en perfusion i.v. lente. On effectuera une perfusion-test au Desféral après la première cure de 3 mois avec Desféral, en ayant ménagé préalablement un intervalle libre de 4 semaines. Il n’est pas recommandé de continuer le traitement avec Desféral si deux perfusions-tests effectuées à 1 mois d’intervalle montrent que l’aluminémie dépasse les valeurs initiales de moins de 50 ng/ml.
Lors de dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou de dialyse péritonéale continue cyclique (DPCC), on donnera une dose unique de 5 mg/kg de Desféral 1×/semaine avant la dernière séance de la journée.
L’administration intrapéritonéale est recommandée chez ces patients. Cependant, Desféral peut aussi être administré par voie i.m., s.c. ou en perfusion i.v. lente.
Enfants et adultes
Le traitement par Desféral doit être commencé après les 10 à 20 premières transfusions sanguines ou en présence de signes d’une surcharge en fer (p.ex. taux de ferritine sérique ≥1’000 ng/ml).
La surcharge martiale ou l’administration de doses excessives de Desféral peuvent entraîner un retard de croissance. Si le traitement chélateur est instauré avant l’âge de 3 ans, la croissance doit faire l’objet d’une surveillance attentive et la dose journalière moyenne ne doit pas excéder 40 mg/kg.
Le schéma posologique et le mode d’administration devraient être fixés au cas par cas puis adaptés en cours de traitement en fonction de la surcharge martiale. Choisir la dose minimale efficace.
La réponse au traitement chélateur peut être évaluée en dosant chaque jour, en début de traitement, la sidérurie de 24 h et en observant ensuite les effets de doses croissantes de Desféral. Une fois la posologie appropriée établie, les taux d’excrétion urinaire du fer peuvent être déterminés à intervalles de quelques semaines. Une autre solution consiste à ajuster la dose journalière moyenne en fonction de la concentration de ferritine afin de maintenir la marge thérapeutique (c.-à-d. le chiffre obtenu en divisant la dose journalière moyenne de Desféral en mg/kg par le taux de ferritine sérique en µg/l) en dessous de 0,025. La marge thérapeutique représente un outil utile pour protéger les patients d’une chélation excessive mais ne remplace pas une surveillance médicale soigneuse.
La dose journalière moyenne de Desféral est habituellement comprise entre 20 et 60 mg/kg. En règle générale, il faut prévoir environ 25 mg/kg/d lorsque la concentration de ferritine sérique est inférieure à 2’000 ng/ml, environ 35 mg/kg/d lorsqu’elle est comprise entre 2’000 et 3’000 ng/ml et même jusqu’à 55 mg/kg/d lorsqu’elle est supérieure à 3’000 ng/ml. Il est toutefois déconseillé de dépasser régulièrement la dose journalière moyenne de 50 mg/kg, à moins qu’un traitement chélateur intensif s’avère être nécessaire chez des patients ayant achevé leur croissance. Si la concentration de ferritine sérique s’abaisse au-dessous de 1’000 ng/ml, le risque d’intoxication à la déféroxamine augmente. C’est pourquoi il importe de surveiller ces patients de très près et d’envisager le cas échéant une réduction de la dose hebdomadaire totale.
Toutes les doses établies ci-dessus sont des doses journalières moyennes. Etant donné que la plupart des patients utilisent Desféral moins de 7 jours par semaine, la dose administrée à chaque perfusion ne correspond généralement pas à la dose journalière moyenne (par exemple, si une dose journalière moyenne de 40 mg/kg est nécessaire et que le patient ne porte la pompe que 5 nuits par semaine, chaque perfusion devrait contenir 56 mg/kg).
Il a été démontré que le traitement chélateur par la déféroxamine augmente l’espérance de vie des patients atteints de thalassémie.
N’administrer des doses plus fortes que si l’avantage pour le patient l’emporte sur le risque d’effets indésirables associés à une posologie quotidienne itérative élevée.
Populations particulières
Patients âgés
Le nombre de patients âgés de plus de 65 ans inclus dans les études cliniques portant sur Desféral a été insuffisant pour permettre de déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. En règle générale, la posologie chez les patients âgés doit être déterminée avec précaution et doit normalement se situer à la limite inférieure du domaine posologique, compte tenu de la fréquence élevée des insuffisances hépatique, rénale et cardiaque, des comorbidités ainsi que des autres traitements médicamenteux.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n’a été conduite avec des patients présentant une insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une fonction rénale normale, environ la moitié des complexes formés avec les métaux sont éliminés par voie urinaire. Pour cette raison, la prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Les complexes formés par la déféroxamine avec le fer et l’aluminium sont dialysables; leur élimination est accrue par la dialyse chez les patients insuffisants rénaux.
Des cas isolés d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés (voir aussi «Effets indésirables»). Une surveillance des patients à la recherche de modifications de la fonction rénale (p.ex. élévation de la créatininémie) doit être envisagée.
Mode d’administration
Desféral doit être administré par voie sous-cutanée lente au moyen d’une pompe à perfusion miniaturisée portable pendant une période de 8–12 h. Ce mode d’administration est particulièrement pratique chez les patients ambulatoires. Il est possible également de prolonger la durée de la perfusion de Desféral à 24 h. Desféral devrait être administré 5 à 7 fois par semaine.
L’administration de Desféral en bolus sous-cutané est déconseillée.
Desféral ne doit pas être administrée en concentrations supérieures à 95 mg/ml car cela renforcerait le risque de réactions cutanées locales (cf. «Remarques concernant la manipulation»).
Lorsque le médicament ne peut être administré que par voie intramusculaire, il peut être nécessaire de l’utiliser en concentrations plus fortes afin de faciliter l’injection (voir «Autres remarques/Remarques concernant la manipulation»).
Lors de l’injection sous-cutanée, il faut éviter que l’aiguille ne pénètre trop près du derme.
Perfusion intraveineuse lors de transfusion sanguine
Comme on dispose déjà d’une voie veineuse lors d’une transfusion sanguine, une perfusion i.v. est possible p.ex. lorsque l’observance des patients au traitement s.c. est insuffisante et/ou lorsque ce dernier est mal toléré. La solution de Desféral ne doit pas être injectée directement dans la poche de sang, mais dans le raccord en Y qui se trouve près du site d’injection de la perfusion en cours. Comme d’habitude, on utilisera la pompe du patient pour administrer Desféral. En raison de la quantité limitée de médicament pouvant être administrée par perfusion i.v. pendant une transfusion sanguine, le bénéfice clinique de ce mode d’administration est limité. On déconseillera fortement au patient et même aux infirmières d’augmenter la vitesse de perfusion, car un bolus intraveineux de Desféral peut provoquer un collapsus circulatoire (cf. «Mises en garde et précautions»).
Perfusion intraveineuse continue
Des systèmes implantables peuvent être utilisés pour un traitement chélateur intensif. La perfusion i.v. continue est indiquée chez les patients qui ne peuvent pas continuer la perfusion sous-cutanée ou qui présentent une pathologie cardiaque par surcharge martiale. La dose de Desféral dépendra de la gravité de cette surcharge. Si une chélation intensive (i.v.) est nécessaire, un dosage de la sidérurie de 24 h devra être effectué régulièrement et la dose ajustée en conséquence. La prudence est de rigueur lors du rinçage de la tubulure de perfusion, car il peut subsister dans l’espace mort du tube suffisamment de Desféral pour provoquer un collapsus circulatoire (cf. «Mises en garde et précautions»).
Administration intramusculaire
On n’aura recours à cette voie que si les perfusions sous-cutanées (plus efficaces) s’avèrent impossibles.
Quelle que soit la voie d’administration retenue, la dose individuelle d’entretien sera établie en fonction du taux d’excrétion de fer du patient.
Traitement concomitant à la vitamine C
Les patients porteurs d’ une surcharge martiale développent souvent une carence en vitamine C, sans doute du fait d’une oxydation de cette vitamine par le fer. On peut administrer, à titre d’adjuvant, des doses de vitamine C pouvant atteindre 200 mg/d en plusieurs prises, et ce après un mois de traitement chélateur régulier avec Desféral (cf. «Mises en garde et précautions»). La vitamine C accroît la disponibilité du fer pour la chélation. 50 mg suffisent généralement chez l’enfant de moins de 10 ans et 100 mg pour les enfants plus âgés. Les doses de vitamine C plus élevées ne permettent pas d’augmenter encore plus l’excrétion du complexe ferrique.
Test au Desféral
Ce test repose sur le principe selon lequel Desféral n’augmente pas l’excrétion de fer et d’aluminium au-delà d’un certain seuil chez le sujet bien portant.
1. Test au Desféral pour le dépistage des surcharges martiales chez les normorénaux
Injecter 500 mg de Desféral en i.m., puis collecter les urines pendant les 6 h suivantes et déterminer leur teneur en fer. Si 1–1,5 mg (18–27 µmol) de fer ont été excrétés par les urines durant ces 6 h, on peut suspecter une surcharge martiale; au-delà de 1,5 mg (27 µmol), les valeurs peuvent être considérées comme pathologiques. Le test ne donne des résultats fiables qu’en présence d’une fonction rénale normale.
2. Perfusion-test au Desféral pour le dépistage d’une surcharge aluminique lors d’insuffisance rénale terminale
Il est recommandé de faire une perfusion-test au Desféral chez les patients dont l’aluminémie dépasse 60 ng/ml et dont la ferritine sérique est supérieure à 100 ng/ml.
On effectuera un prélèvement sanguin immédiatement avant l’hémodialyse, afin d’avoir des valeurs de base pour l’aluminémie avant traitement.
On donnera une perfusion i.v. lente de 5 mg/kg (cf. «Remarques concernant la manipulation») pendant la dernière heure de l’hémodialyse.
Au début de l’hémodialyse suivante (soit 44 h après la perfusion de Desféral), un second prélèvement sanguin permettra de doser une nouvelle fois l’aluminémie.
Le test au Desféral est considéré comme positif si l’augmentation de l’aluminémie par rapport aux valeurs initiales excède 150 ng/ml. Cependant, un résultat négatif ne suffit pas à exclure toute surcharge aluminique.
Contre-indications
Antécédents d’hypersensibilité à la substance active, sauf lorsqu’une désensibilisation réussie permet le procéder au traitement.
Mises en garde et précautions
Pédiatrie: Retard de croissance
Le cas de patients présentant des faibles taux de ferritine sérique et recevant des doses élevées de Desféral ainsi que le cas des enfants de moins de 3 ans au début du traitement ont été mis en relation avec des retards de croissance (voir «Posologie/Mode d’emploi: Traitement d’une surcharge martiale chronique»).
Il faut faire la distinction entre les retards de croissance imputables à de fortes doses de Desféral et ceux qui sont dus à la surcharge en fer. Les retards de croissance en relation avec l’administration de Desféral sont rares lorsque la posologie reste inférieure à 40 mg/kg. Lors d’un retard de croissance imputable à des doses plus élevées, une réduction de la posologie permet de ramener la vitesse de la croissance à son niveau d’origine, mais la taille escomptée à l’âge adulte ne sera cependant pas atteinte.
Le poids corporel et la croissance staturale doivent être contrôlés tous les 3 mois lors d’une utilisation de Desféral en pédiatrie.
Infections
Des rapports indiquent que les patients présentant une surcharge en fer sont particulièrement sensibles aux infections (septicémie incluse), notamment aux infections à Yersinia enterocolitica et Yersinia pseudotuberculosis. Lors de fièvre s’accompagnant d’entérite/entérocolite aiguë, de douleurs abdominales diffuses ou de pharyngite, il conviendra d’interrompre temporairement la médication, de demander des tests bactériologiques et d’instaurer immédiatement une antibiothérapie adaptée. Après la disparition de l’infection, on pourra reprendre le traitement avec Desféral.
De rares cas de mucormycose qui, dans quelques cas, ont eu une issue mortelle, ont été signalés chez des patients traités par Desféral pour une surcharge aluminique ou martiale. L’administration de Desféral sera interrompue aux premiers signes évocateurs de cette maladie; on demandera les tests appropriés et on instituera immédiatement l’antibiothérapie correspondante. Une mucormycose peut également apparaître chez des patients ne recevant pas Desféral, ce qui indique que d’autres facteurs peuvent être jouer un rôle dans le développement de cette infection, par exemple la dialyse, un diabète sucré, un déséquilibre acido-basique, une leucémie, un traitement immunosuppresseur ou une défaillance du système immunitaire.
Troubles de la vue et de l’ouïe
Des troubles visuels et auditifs risquent de se produire avec de fortes doses de Desféral (cf. «Effets indésirables»), surtout lorsque les taux de ferritine sont faibles. Les insuffisants rénaux sous dialyse chronique sont particulièrement exposés si leurs taux de ferritine sont bas; des troubles visuels ont été décrits après des doses uniques de Desféral. Un traitement à faibles doses permet de réduire le risque d’effets indésirables.
Il est recommandé d’effectuer des examens ophtalmologiques et audiométriques chez un spécialiste avant le début du traitement avec Desféral puis tous les 3 mois, surtout si les taux de ferritine sont faibles. Il est possible de réduire le risque d’anomalies audiométriques chez les patients atteints de thalassémie en veillant à ce que le rapport entre la dose journalière moyenne de Desféral (mg/kg) et la ferritine sérique (µg/l) reste au-dessous de 0,025.
L’apparition de troubles visuels et/ou auditifs nécessite l’arrêt immédiat de Desféral. En général, les altérations induites par Desféral sont réversibles lorsqu’elles sont décelées à temps. Le traitement peut être repris plus tard à dose réduite en surveillant attentivement les fonctions audiovisuelles et en tenant compte du rapport risque/bénéfice. Dans de très rares cas, des troubles visuels sont apparus après l’administration de la dose test.
Dans l’encéphalopathie aluminique, de fortes doses de Desféral peuvent exacerber les symptômes neurologiques (convulsions), vraisemblablement par une augmentation subite de l’aluminium circulant (cf. «Effets indésirables»). Il arrive que Desféral précipite la survenue d’une démence des dialysés. Selon certains rapports, un prétraitement par le clonazépam protège contre cette péjoration neurologique.
Le traitement de la surcharge en aluminium peut aussi entraîner une hypocalcémie et l’aggravation d’une hyperparathyroïdie.
Détresse respiratoire aiguë
Un syndrome de détresse respiratoire a été décrit après de très fortes doses de Desféral i.v., lors d’intoxication martiale aiguë et lors de thalassémie. C’est pourquoi la posologie quotidienne recommandée ne devrait pas être dépassée.
Insuffisance cardiaque lors de doses élevées de vitamine C
Les précautions suivantes doivent être prises lorsque l’on prescrit un traitement concomitant à la vitamine C:
pas de supplémentation en vitamine C en présence d’une insuffisance cardiaque;
ne donner la vitamine C qu’après 1 mois de traitement régulier avec Desféral;
seuls les patients régulièrement traités avec Desféral pourront recevoir de la vitamine C, de préférence peu après la pose de la pompe;
ne pas dépasser la dose quotidienne de 200 mg de vitamine C, en plusieurs prises;
il est recommandé de surveiller la fonction cardiaque pendant le traitement combiné.
Des troubles de la fonction cardiaque ont été observés pendant le traitement avec le Desféral et la vitamine C (>500 mg/d) chez des patients présentant une grave surcharge martiale chronique. Le dysfonctionnement cardiaque s’est avéré réversible après l’arrêt de la vitamine C.
L’injection intraveineuse rapide peut entraîner une hypotension et un choc circulatoire (p.ex. érythème, tachycardie, collapsus et urticaire).
Desféral ne doit pas être administré à des doses plus fortes que celles qui sont recommandées.
La substance ne sera pas administrée à des concentrations supérieures à 10%, car le risque de réactions cutanées locales s’en trouverait augmenté (cf. «Remarques concernant la manipulation»).
Lorsqu’il n’existe pas d’alternative à la voie intramusculaire, il peut être nécessaire d’utiliser des concentrations plus fortes afin de faciliter l’injection.
Lors de l’injection sous-cutanée, il faut éviter que l’aiguille ne pénètre trop près du derme.
Coloration de l’urine
L’excrétion du complexe de fer peut provoquer une coloration brun-rougeâtre des urines.
Interactions
Un traitement simultané par Desféral/prochlorpérazine, dérivé de la phénothiazine, peut entraîner des troubles temporaires de l’état de conscience, des signes pyramidaux ou un coma.
Lors de surcharge en fer chronique grave, on a observé qu’un traitement associant Desféral et de fortes doses de vitamine C (>500 mg/d), pouvait provoquer une altération de la fonction cardiaque, réversible après l’arrêt de la vitamine C (cf. «Mises en garde et précautions»).
L’excrétion urinaire rapide du gallium 67 lié par Desféral risque de fausser les résultats lorsque les techniques d’imagerie ont recours à ce procédé. Il est recommandé de cesser l’administration de Desféral 48 h avant une scintigraphie.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Les données disponibles sont limitées en ce qui concerne l’utilisation de déféroxamine chez les patientes enceintes. Les études chez l’animal (lapin) ont mis en évidence une toxicité de la reproduction/un effet tératogène (cf. «Données précliniques»). Le risque pour le foetus et la mère est inconnu. Desféral ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu prédomine sur le risque possible pour le foetus.
Allaitement
On ne sait pas si la déféroxamine passe dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison de possibles effets indésirables sévères chez le nouveau-né/nourrisson nourris au sein, il faut prendre une décision de renoncer soit à allaiter, soit à utiliser le médicament, tout en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.
La dexféroxamine ne doit donc pas être administrée pendant l’allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Les patients souffrant de vertiges ou d’autres troubles nerveux centraux ou d’une altération des facultés visuelles ou auditives, ne devraient ni conduire un véhicule ni utiliser de machines (cf. «Effets indésirables»).
Effets indésirables
Certains effets indésirables signalés à ce jour peuvent être des manifestations de la maladie de base (surcharge martiale ou aluminique).
Les réactions indésirables sont répertoriées selon le système de classes d’organes MedDRA. Leurs fréquences ont été définies de la manière suivante: «Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1’000), «rare» (<1/1’000, ≥1/10’000), «très rare» (<1/10’000).
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont énoncés par ordre décroissant de sévérité.
Infections
Rare: mucormycose (cf. «Mises en garde et précautions»).
Très rare: gastroentérite, Yersinia, entérocolite.
Circulation sanguine et lymphatique
Très rare: troubles de l’hématopoïèse (dont thrombocytopénie, leucopénie).
Système immunitaire
Très rare: choc anaphylactique, réactions anaphylactiques, oedème de Quincke.
Système nerveux
Fréquent: céphalées.
Très rare: troubles neurologiques y compris vertiges, déclenchement ou exacerbation d’une encéphalopathie aluminique des dialysés, neuropathie périphérique, paresthésies (cf. «Mises en garde et précautions»).
Inconnu: convulsions (cf. remarque à ce propos ci-dessous).
Troubles oculaires
Rare: perte de la vue, scotome, dégénérescence de la rétine, névrite optique, cataracte, diminution de l’acuité visuelle, vue floue, cécité nocturne, rétrécissements du champ visuel, troubles de la vision des couleurs, opacités cornéennes.
Oreille et conduit auditif
Occasionnel: surdité neurosensorielle, acouphènes.
Troubles vasculaires
Rare: hypotension, tachycardie et choc si les mesures de précautions recommandées ne sont pas respectées pour la posologie de Desféral.
Organes respiratoires
Occasionnel: asthme.
Très rare: insuffisance respiratoire aiguë, infiltrats pulmonaires (cf. «Mises en garde et précautions»).
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: nausées.
Occasionnel: vomissements, gastralgies.
Très rare: diarrhée.
Peau
Fréquent: urticaire.
Très rare: exanthème généralisé.
Troubles musculo-squelettiques
Très fréquent: arthralgies (13%), myalgies (13%).
Fréquent: retards de croissance et altérations osseuses (p.ex. dysplasie métaphysaire) en cas de fortes doses et chez les enfants en bas âge.
Des crampes dans les jambes, des douleurs osseuses, des déformations rachidiennes et métaphysaires ont été observées.
Inconnu: crampes musculaires.
Troubles rénaux et urinaires
Inconnu: insuffisance rénale aiguë, tubulopathie rénale, élévation des taux sanguins de créatinine (cf. «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Très fréquent: réactions au site d’administration telles que douleurs (48%), tuméfaction (12%), infiltration (38%), érythème (58%), prurit (53%), croûte (19%).
Fréquent: pyrexie.
Remarques
L’élimination des complexes formés avec le fer peut provoquer une coloration rouge-brune de l’urine.
Des convulsions ont été observées principalement chez les patients dialysés présentant une surcharge en aluminium (cf. «Mises en garde et précautions»).
De rares cas d’augmentation des taux de transaminases et des cas isolés de défaillance hépatique ont été rapportés chez des patients traités par Desféral. Toutefois, aucun lien de cause à effet n’a pu être démontré.
Patients traités pour une surcharge chronique en aluminium
Un traitement par Desféral destiné à la formation de chélates lors d’une surcharge en aluminium peut entraîner une hypocalcémie et aggraver une hyperparathyroïdie (voir «Mises en garde et précautions»).
Surdosage
Signes et symptômes
L’administration accidentelle d’une surdose ou d’un bolus i.v./d’une perfusion i.v. rapide peut provoquer une hypotension, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux. De plus, une cécité subite mais passagère, une aphasie, une agitation, des céphalées, des nausées, une bradycardie et une insuffisance rénale aiguë ont été signalées (cf. «Effets indésirables»).
Une détresse respiratoire aiguë a été rapportée après l’administration intraveineuse de doses excessivement élevées de Desféral à des patients présentant une intoxication aiguë au fer ainsi qu’à des patients présentant une thalassémie (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Traitement
Il n’existe pas d’antidote spécifique. Il convient d’arrêter Desféral et d’instaurer un traitement symptomatique approprié.
Desféral est dialysable.
Propriétés/Effets
Code ATC: V03AC01
Mécanisme d’action
La déféroxamine (DFO) est un agent chélateur qui forme des complexes surtout avec l’ion ferrique et l’ion aluminium trivalents: les constantes de formation des complexes sont respectivement de 1031 et 1025. L’affinité de la DFO pour les ions divalents tels que Fe++, Cu++, Zn++, Ca++ est nettement moindre (constantes de formation des complexes inférieures ou égales à 1014). La chélation a lieu sur une base molaire 1:1, de sorte que 1 g de DFO peut théoriquement lier 85 mg de Fe+++ ou 41 mg d’Al+++.
Propriétés pharmacodynamiques
Grâce à ses propriétés de chélateur, la DFO est capable de fixer le fer libre, que ce soit dans le plasma ou les cellules, en formant avec lui un complexe, la ferrioxamine (FO). Le fer excrété avec la FO dans les urines provient principalement du turnover plasmatique, tandis que le fer excrété dans les fèces provient essentiellement de la chélation intrahépatique. La DFO peut chélater le fer de la ferritine et de l’hémosidérine, mais le processus est relativement lent lorsque les concentrations du médicament sont cliniquement importantes. Cependant, la DFO ne fixe pas le fer de la transferrine, de l’hémoglobine ou d’autres substances contenant de l’hémine.
Il existe un effet dose-dépendant de la déféroxamine sur la ferritine sérique, sur la concentration de fer dans le foie et sur le taux d’élimination du fer.
La DFO peut aussi mobiliser et chélater l’aluminium tissulaire pour former l’aluminoxamine.
Les complexes formés avec le fer et l’aluminium étant complètement excrétés, la DFO favorise l’excrétion de fer et d’aluminium dans les urines et les fèces, réduisant ainsi les dépôts pathologiques de ces deux métaux dans les organes.
Pharmacocinétique
Absorption
La DFO est rapidement absorbée après administration intramusculaire en bolus ou injection sous-cutanée lente. En revanche, elle est mal absorbée par la paroi du tube digestif lorsque la muqueuse est intacte. Après administration orale de 1 g de DFO, la biodisponibilité absolue est inférieure à 2%.
La DFO est absorbée pendant la dialyse péritonéale lorsqu’on l’administre dans le liquide de dialyse.
Distribution
Chez des volontaires sains, des pics plasmatiques de 15,5 µmol/l (8,7 µg/ml) ont été enregistrés 30 min après l’injection intramusculaire de 10 mg/kg de DFO. 1 h après l’injection, la concentration maximale de ferrioxamine (FO) était de 3,7 µmol/l (2,3 µg/ml). Chez des volontaires sains, des concentrations à l’état d’équilibre de 30,5 µmol/l en moyenne ont été enregistrées après perfusion intraveineuse de 2 g de DFO (env. 29 mg/kg) pendant 2 h. La distribution de la DFO est très rapide, la demi-vie moyenne étant de 0,4 h. La liaison de la DFO aux protéines sériques est inférieure à 10% in vitro.
La DFO traverse la barrière placentaire mais on ne sait pas si elle passe dans le lait maternel.
Métabolisme
On a isolé et identifié 4 métabolites de la DFO dans les urines de patients présentant une surcharge martiale. Les réactions de biotransformation suivantes ont été mises en évidence: transamination et oxydation produisant un métabolite acide, bêta-oxydation formant également un métabolite acide, décarboxylation et N-hydroxylation donnant des métabolites neutres.
Élimination
Après injection intramusculaire, la DFO et le complexe ferrioxamine ont tous deux une élimination biphasique chez le volontaire sain. La demi-vie de la première phase rapide est de 1 h pour la DFO et de 2,4 h pour le complexe ferrioxamine. La demi-vie de la seconde phase lente est de 6 h pour les deux. 22% de la dose apparaissent dans les urines 6 h après l’injection sous forme de DFO et 1% sous forme de complexe ferrioxamine.
Cinétique chez des groupes de patients spécifiques
Chez des patients atteints d’une hémochromatose, des pics plasmatiques de 7 µmol/l (3,9 µg/ml) pour la DFO et de 15,7 µmol/l (9,6 µg/ml) pour la FO ont été mesurés 1 h après l’injection intramusculaire de 10 mg/kg de DFO. Ces patients éliminaient la DFO et la FO avec des demi-vies de 5,6 et 4,6 h respectivement. 6 h après l’injection, 17% de la dose étaient excrétés dans les urines sous forme de DFO et 12% sous forme de FO.
Chez des patients atteints d’une thalassémie, des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de 7,4 µmol/l (4,1 µg/ml) ont été mesurées après perfusion intraveineuse de 50 mg/kg de DFO pendant 24 h. L’élimination plasmatique de la DFO était biphasique, la demi-vie de la première phase étant en moyenne de 0,28 h, celle de la seconde phase de 3 h. La clairance plasmatique totale était de 0,5 l/h/kg et le volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 1,35 l/kg. Concernant la SSC, le rapport entre le principal métabolite fixant le fer et la DFO était d’environ 54%. La demi-vie d’élimination monoexponentielle apparente du métabolite était de 1,3 h.
Chez les patients dialysés pour insuffisance rénale qui recevaient 40 mg/kg de DFO en perfusion i.v. en 1 h, la concentration plasmatique en fin de perfusion atteignait 152 µmol/l (85,2 µg/ml) lorsqu’on posait la perfusion entre les séances de dialyse. Les concentrations plasmatiques de DFO étaient inférieures de 13 à 27% lorsque les patients recevaient la perfusion pendant la dialyse. Les concentrations de ferrioxamine étaient dans tous les cas d’environ 7,0 µmol/l (4,3 µg/ml) et celles d’aluminoxamine d’environ 2–3 µmol/l (1,2–1,8 µg/ml). Après l’arrêt de la perfusion, la concentration plasmatique de DFO diminuait rapidement avec une demi-vie de 20 min. Une fraction mineure de la dose était éliminée avec une demi-vie plus longue (14 h). Les concentrations plasmatiques d’aluminoxamine continuaient d’augmenter dans les 48 h suivant la perfusion et atteignaient des valeurs d’environ 7 µmol/l (4 µg/ml). Après dialyse, la concentration plasmatique d’aluminoxamine tombait à 2,2 µmol/l (1,3 µg/ml).
Données précliniques
L’administration sous-cutanée de hautes doses de la DFO à des rats, chiens et chats sur une durée de quelques semaines a conduit à une opacité du cristallin et à la formation d’une cataracte.
Aucune signe de l’effet génotoxique ou mutagène de la DFO n’a été constaté suite aux tests in vitro (Ames) et in vivo (test micronucleus chez le rat). Des études de longue durée sur la carcinogénicité n’ont pas été effectuées.
La DFO n’était pas tératogène chez le rat et chez la souris. Chez les foetus de lapin, qui avaient été exposés in utero à des doses toxiques pour la mère, quelques malformations du squelette axial ont été observées.
Remarques particulières
Incompatibilités
Solution injectable d’héparine.
Ne pas utiliser une solution de NaCl (0,9%) pour dissoudre la poudre; il est possible en revanche de l’employer pour diluer la solution reconstituée de Desféral avec de l’eau pour préparations injectables.
Influence sur les méthodes diagnostiques
La déféroxamine interfère dans le dosage du fer par colorimétrie, dans le sang ou dans d’autres liquides organiques. Il peut en être de même pour le dosage colorimétrique d’autres substances dans les urines.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Desféral ne doit pas être conservé au-dessus de 25 °C.
Tenir les médicaments hors de portée des enfants.
Le flacon-ampoule de Desféral est à usage unique et devrait être utilisé juste après la reconstitution (début du traitement dans les 3 h). Si la reconstitution est effectuée dans des conditions aseptiques appropriées, la solution extemporanée peut être conservée à température ambiante pendant 24 h au maximum.
Remarques concernant la manipulation
Pour l’administration parentérale (i.v. et s.c.), utiliser de préférence le médicament sous forme de solution à 95 mg/ml dans de l’eau pour préparations injectables; la voie i.m. nécessite souvent une concentration plus élevée. Injecter 5 ml d’eau pour préparations injectables dans le flacon-ampoule contenant 500 mg de poudre de Desféral et bien agiter. Lorsque seule une injection i.m. est possible, il faut utiliser de préférence une solution à 213 mg/ml dans de l’eau pour préparations injectables. Injecter alors 2 ml d’eau pour préparations injectables dans le flacon-ampoule contenant 500 mg de Desféral sous forme de substance sèche, puis bien agiter le flacon-ampoule (voir «Posologie/Mode d’emploi»). N’utiliser que des solutions limpides et incolores, voire légèrement jaunâtres.
Après avoir été reconstituée, la solution à 95 mg/ml de Desféral peut être diluée dans les liquides de perfusion usuels (NaCl 0,9%, glucose 5%, solution de Ringer, solution de lactate Ringer, solutions pour dialyse péritonéale telles que Dianeal PD4 glucose 2,27% et CAPD/DPCA 2 glucose 1,5%).
Pour la perfusion-test au Desféral et pour le traitement d’une surcharge chronique en aluminium, les 5,3 ml de solution obtenue dans le flacon-ampoule de 500 mg constituent une dose adéquate (5 mg/kg) pour un patient ayant un poids corporel de 100 kg (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Une dose adéquate correspondant au poids du patient sera prélevée du flacon-ampoule puis ajoutée à 150 ml de soluté physiologique (NaCl à 0,9%).
Le médicament ne doit être mélangé qu’avec les solutions mentionnées ci-dessus.
Pour l’utilisation à long terme chez les patients présentant une surcharge martiale, l’administration au moyen d’une pompe à perfusion portable est conseillée. La préparation de la solution et son administration se feront suivant les recommandations suivantes:
1. Aspirez l’eau pour préparations injectables dans une seringue.
2. Nettoyez à l’alcool le bouchon en caoutchouc du flacon-ampoule de Desféral puis injectez le contenu de la seringue (cf. point 1.) dans le flacon-ampoule.
3. Agitez fortement le flacon-ampoule pour dissoudre la poudre.
4. Remplissez la seringue avec la solution ainsi préparée.
5. Connectez un des bouts de la canule à la seringue et l’autre bout à l’aiguille Butterfly, puis remplissez la canule avec la solution contenue dans la seringue.
6. Fixez la seringue sur la pompe à perfusion.
7. Pour la perfusion, insérez l’aiguille Butterfly sous la peau (sous-cutané) du ventre, du bras ou de la cuisse. L’endroit choisi doit d’abord être bien désinfecté à l’alcool avant de piquer. Puis piquez comme suit: insérez fermement l’aiguille jusqu’aux ailettes dans le pli de la peau que vous formez avec l’autre main. La pointe de l’aiguille doit pouvoir bouger librement sous la peau. Si tel n’est pas le cas, l’aiguille est insérée de manière trop serrée et il vous faut piquer à un autre endroit, que vous aurez aussi bien désinfecté à l’alcool.
8. Lorsque l’aiguille peut bouger librement, fixez-la avec un sparadrap.
La pompe se porte habituellement le long du corps à l’aide d’une ceinture ou d’un holster. L’utilisation nocturne a la préférence de nombreux patients.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur l’emballage sous la mention «EXP».
Numéro d’autorisation
29668 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
Mise à jour de l’information
Décembre 2011.
Présentation