Wirkstoff: Ornidazolum.

Hilfsstoffe
Filmtabletten: Excipiens pro compresso obducto.
Ampullen (3 ml): Ethanolum 900 mg, Propylenglycolum q.s. ad solut.
Ampullen (6 ml): Ethanolum 1.8 g, Propylenglycolum q.s. ad solut.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten: Ornidazolum 500 mg.
Ampullen (3 ml): Ornidazolum 500 mg.
Ampullen (6 ml): Ornidazolum 1 g.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tiberal ist indiziert bei Infektionen, welche durch Ornidazol-empfindliche Organismen verursacht sind, wie:

Trichomoniasis
Infektionen des Urogenitaltraktes mit Trichomonas vaginalis bei der Frau und beim Mann.

Amöbiasis
Alle Infektionen des Darmtraktes mit den verschiedenen Formen der Entamoeba histolytica , einschliesslich Amöbenruhr. Alle Formen der Amöbiasis ausserhalb des Darmtraktes, insbesondere Leberamöbiasis mit Abszessbildung.

Lambliasis (Giardiasis)
Behandlung von Infektionen, wie Septikämie, Meningitis, Peritonitis, postoperative Wundinfektionen, puerperale Sepsis, septischer Abort, Endometritis, mit nachgewiesener oder vermuteter Beteiligung der erwähnten Bakterien.
Prophylaxe bei chirurgischen Eingriffen, insbesondere am Kolon, sowie bei gynäkologischen Operationen.

Dosierung/Anwendung

Die Filmtabletten sind stets nach dem Essen einzunehmen. Die Ampullenlösung ist als Kurzinfusion zu verabreichen; sie darf nie unverdünnt injiziert werden. Für die Herstellung der Infusionslösung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Übliche Dosierung
Es können zwei Behandlungsschemata empfohlen werden:

	Art der Behandlung      Tagesdosis                  
                        Erwachsene    Kinder bis    
                        und Kinder    35 kg         
                        über 35 kg                  
-----------------------------------------------------
a. Eindosisbehandlung   3 Filmtab-    25 mg/kg      
                        letten abends Körpergewicht 
-----------------------------------------------------
b. Fünftagesbehandlung  2 Filmtab-    nicht         
                        letten (je    empfohlen     
                        1 morgens                   
                        und abends)                 

Amöbiasis
a. Dreitagesbehandlung bei Patienten mit Amöbenruhr.
b. Fünf- bis Zehntagesbehandlung für alle anderen Formen der Amöbiasis.

	Behandlungsdauer     Tagesdosis                     
                     Erwachsene und      Kinder bis 
                     Kinder über         35 kg      
                     35 kg                          
-----------------------------------------------------
a. Drei Tage         3 Filmtabletten     40 mg/kg,  
                     abends auf          auf einmal 
                     einmal einnehmen;   einnehmen  
                     über 60 kg                     
                     Körpergewicht:                 
                     4 Filmtabletten                
                     (je 2 morgens                  
                     und abends)                    
-----------------------------------------------------
b. Fünf bis zehn     2 Filmtabletten     25 mg/kg,  
   Tage              (je 1 morgens       auf einmal 
                     und abends)         einnehmen  

Lambliasis

	Behandlungsdauer   Tagesdosis                       
----------------------------------------------------
                   Erwachsene und    Kinder bis     
                   Kinder über       35 kg          
                   35 kg                            
----------------------------------------------------
Ein bis zwei Tage  3 Filmtabletten   40 mg/kg       
                   abends auf        auf einmal     
                   einmal einnehmen  einnehmen      

Infektionen durch anaerobe Bakterien
a. Behandlung von Infektionen durch anaerobe Bakterien.
Initial 500–1000 mg i.v., danach alle zwölf Stunden 500 mg oder alle 24 Stunden 1 g während fünf bis zehn Tagen intravenös infundieren. Sobald es der Zustand des Patienten erlaubt, sollte die parenterale Behandlung durch die orale ersetzt, das heisst 1 Filmtablette zu 500 mg alle zwölf Stunden verabreicht werden.
Die Tagesdosis für Kinder beträgt 20 mg/kg aufgeteilt in zwei Gaben während fünf bis zehn Tagen.
b. Prophylaxe von Infektionen durch anaerobe Bakterien.
Einmalig den Inhalt einer Ampulle zu 1 g etwa eine halbe Stunde vor dem Eingriff intravenös infundieren.
Zur Prophylaxe und Behandlung von Mischinfektionen empfiehlt sich die Kombination mit einem Aminoglykosid, einem Penicillin oder einem Cephalosporin. Die Verabreichung muss jedoch getrennt erfolgen.
1 g Ornidazol und 2 g Ceftriaxon sind jedoch in 250 ml physiologischer Natriumchlorid- oder Glukoselösung physikalisch und chemisch kompatibel.

Kontraindikationen

Tiberal ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ornidazol oder anderen Imidazol-derivaten und bei Patienten mit Erkrankung des ZNS sowie mit Blutdyskrasie oder anderen Anomalien des Blutbildes.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Behandlungen mit hohen Dosen oder Therapiedauer über 10 Tage ist regelmässig eine labormässige und klinische Kontrolle angezeigt.
Bei Patienten mit Blutdyskrasien in der Anamnese ist vor und nach der Behandlung, v.a. bei wiederholten Therapien, eine Kontrolle der Leukozytenzahl durchzuführen.
Schwere Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems können sich während einer Therapie mit Tiberal verschlechtern. Bei Auftreten von peripheren Neuropathien, Ataxie, Schwindel oder geistiger Verwirrung ist die Behandlung abzubrechen.
Unter der Behandlung mit Ornidazol kann sich eine bestehende Candidiasis verschlimmern. Gegebenenfalls müssen entsprechende Massnahmen ergriffen werden.
Bei Hämodialysepatienten ist die verkürzte Halbwertzeit zu beachten. Eine zusätzliche Dosis vor oder nach Hämodialyse kann dadurch notwendig sein.
Bei Patienten unter Lithiumtherapie müssen bei Gabe von Imidazolen die Lithiumplasmakonzentrationen sowie die Kreatinin- und Elektrolytwerte überwacht werden.
Tiberal Ampullen enthalten 30% Vol Alkohol. Bei Beachtung der empfohlenen Dosierung werden bei Applikation einer Ampulle zu 6 ml 1,8 g und bei einer Ampulle zu 3 ml 0,9 g Alkohol zugeführt. Ein gesundheitliches Risiko besteht unter anderem für Leberkranke, Alkoholkranke, Epileptiker, Hirngeschädigte, Schwangere, Stillende sowie für Kinder beim Überschreiten der speziellen Kinderdosis. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann verstärkt oder beeinträchtigt werden.

Interaktionen

Im Gegensatz zu anderen Nitroimidazolderivaten bewirkt Ornidazol keine Hemmung der Aldehyddehydrogenase und somit auch keine Alkoholunverträglichkeit. Hingegen verstärkt Ornidazol die gerinnungshemmende Wirkung oraler Antikoagulanzien vom Typ der Cumarinverbindungen. Diesem Umstand ist durch Dosierungsanpassung des betreffenden Antikoagulans Rechnung zu tragen.
Ausserdem wird die muskelrelaxierende Wirkung von Vecuroniumbromid durch Ornidazol verlängert.
Gleichzeitige Gabe von Phenobarbital und anderen En­zyminduktoren senkt die Serumhalbwertzeit von Ornidazol.
Enzyminhibitoren (z.B. Cimetidin) erhöhen die Serumhalbwertzeit von Ornidazol.
Zur Interaktion mit einer Lithiumtherapie siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Feten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren und stillenden Frauen. Tiberal sollte während der Frühschwangerschaft und während der Stillzeit daher nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Schläfrigkeit, Schwindel, Tremor, Rigidität, Koordinations­störungen, Krampfanfälle oder vorübergehende Bewusstseinsstörungen können bei Patienten unter Tiberal vorkommen. Bei Auftreten einer dieser Nebenwirkungen kann dies die Aufmerksamkeit des Patienten, einschliesslich die Fähigkeit des Lenkens von Fahrzeugen und des Bedienens von Maschinen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen von Tiberal sind in der Regel dosisabhängig.

Blut und Lymphsystem
Gelegentlich (>0,1% <1%): Knochenmarkdepression und Neutropenie.

Immunsystem
Gelegentlich (>0,1% <1%): Überempfindlichkeitsreaktionen.

Nervensystem
Selten (>0,01% <0,1%): Tremor, Rigidität, Koordinationsstörungen, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen und Zeichen von sensibler oder gemischter peripherer Neuropathie.
Es können leichtere Nebenwirkungen wie Schwindel und Schläfrigkeit auftreten.

Gastrointestinale Störungen
Häufig (3%): Übelkeit, Erbrechen, unangenehmer Metallgeschmack.

Reaktionen an der Applikationsstelle
Bei der intravenösen Infusion von Tiberal wurde gelegentlich über lokalen Schmerz berichtet.

Überdosierung

Bei Überdosierung treten die unter «Unerwünschte Wirkungen» erwähnten Symptome in stärkerem Masse auf. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
Zur Entfernung von Ornidazol aus dem Körper kommt eine Magenspülung oder Hämodialyse in Frage.
Beim Auftreten von Krämpfen wird die intravenöse Verabreichung von Diazepam empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: P01AB03, J01XD03
Ornidazol wird wie andere 5-Nitroimidazole passiv in die Bakterienzelle aufgenommen. Wird Ornidazol von der bakteriellen Zelle (obligate Anärobier) mittels eines Ferredoxin-artigen Redoxsystems reduziert, steigt zum einen die intrazelluläre Konzentration durch gesteigerte Aufnahme an, zum anderen entstehen für die jeweilige Zelle toxische Metaboliten, die an die DNA binden und sie schädigen. Hierdurch erklärt sich auch die bakterizide Wirkung von 5-Nitroimidazolen. Der Wirkungsmechanismus bei Protozoen dürfte ähnlich sein, ist jedoch derzeit nicht abgesichert.

Pharmakodynamik
Das Wirkspektrum von Ornidazol umfasst folgende obligat anaerob wachsenden Erreger:
A: Sensibel: MHK* ≤8 mg/l: Peptostreptococcus spp., Clostridium difficile, Clostridium spp., Bacteroides fragilis sowie andere Galle-resistente Bacteroides spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp., Fusobacterium spp.
* MHK = minimale Hemmkonzentration für 90% der getesteten Stämme.
B: Resistent: MHK≥16 mg/l: Alle aerob und mikroaerophil wachsenden Erreger, Aktinomyzeten, Propionibacterium spp. und Eubacterium spp., Sprosspilze.
Die Empfindlichkeit anaerober Erreger lässt sich im Agardilutionstest oder in der Mikrodilution ermitteln. Für die Durchführung des Reihenverdünnungstests bei obligat anaerob wachsenden Bakterien sei auf den NCCLS Standard (M11-A5, Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard, fifth edition, 2001) verwiesen. Alle Erreger mit einer MHK ≤8 mg/l können als sensibel eingestuft werden (nach Wüst).

	Einordnung                  Grenzwert (MHK in mg/l) 
----------------------------------------------------
Empfindlich (S)             ≤8                     
Resistent (R)               ≥16                    

Protozoen
Das Wirkspektrum von Ornidazol umfasst folgende Protozoen:
Sensibel: MHK ≤8 mg/l: Trichomonas vaginalis, Enta­moeba histolytica, Giardia intestinalis.
Alle übrigen Protozoen sind einer Therapie mit Ornidazol nicht zugänglich.
Aufgrund der aufwendigen Technik dürfte die Empfindlichkeitsprüfung bei Protozoen nicht routinemässig durchgeführt werden. Die In-vivo -Wirksamkeit von Ornidazol gegenüber den oben genannten Protozoen ist ausführlich dokumentiert.
Zwischen Ornidazol und anderen 5-Nitroimidazolen besteht Kreuzresistenz; Kreuzresistenzen zu anderen, chemisch nicht verwandten Substanzen sind nicht bekannt.
Eine Resistenz von Anaerobiern gegenüber Ornidazol tritt selten auf; unter der Therapie ist sie nur in Einzelfällen beschrieben worden. Nach wie vor können >99% der normalerweise sensiblen Anaerobier als Ornidazol-sensibel eingestuft werden.

Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe von 500 mg Tiberal beträgt die maximale Plasmakonzentration von Ornidazol 7–11 mg/l und wird innerhalb von drei Stunden erreicht.
Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf das Ausmass der Absorption von Ornidazol, hingegen wird die Absorption dadurch verlangsamt.
Nach oraler Mehrfachverabreichung von 500 mg Tiberal, im Abstand von 12 Stunden, beträgt im Fliessgleichgewicht die maximale bzw. minimale Plasmakonzentration von Ornidazol im Mittel 14 bzw. 6 mg/l.

Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt nach intravenöser Verabreichung 0,8–1,0 l/kg. Die Proteinbindung von Ornidazol beträgt weniger als 15%. Der Wirkstoff von Tiberal penetriert sehr gut in Liquor, Körperflüssigkeiten und Gewebe.
Die optimalen Wirkstoffkonzentrationen im Plasma liegen im Bereich zwischen 6 und 36 mg/l.
Bei intakten Meningen ist die Liquorkonzentration im Mittel 65% der Plasmakonzentration und bei entzündeten Meningen etwa 90%.
Antibakteriell aktive Konzentrationen wurden auch im Vaginalsekret, in der Amnionflüssigkeit, im Eiter sowie im appendikalen und intestinalen Gewebe gemessen.

Metabolismus
Das Ausmass der Metabolisierung ist über 90%.
Die beiden Hauptmetaboliten haben annähernd die gleiche Aktivität gegen anaerobe Bakterien wie die Muttersubstanz.

Elimination
Die Halbwertzeit liegt bei 13 Stunden. Nach Einnahme einer Einzeldosis werden 85% im Verlaufe der ersten fünf Tage ausgeschieden, der grösste Teil davon metabolisiert. In unveränderter Form finden sich 4% der verabreichten Dosis im Urin. Nach wiederholter Verabreichung von 500 oder 1000 mg alle zwölf Stunden an gesunde Freiwillige wurde ein Kumulationsfaktor von 1,5 bis 2,5 berechnet.
Eliminationsweg: Nach Verabreichung radiomarkierter Substanz wurden 63% der Totalradioaktivität im Urin und 22% in den Fäzes ausgeschieden.
Die Eliminationsfraktion Qbeträgt 0,95.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung ist die Kinetik nicht verändert. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion ist somit nicht notwendig.
Hämodialyse: Ornidazol wird durch Hämodialyse ausgeschieden. Vor Dialysebeginn ist deshalb den Patienten eine zusätzliche Dosis (50% der üblichen Dosierung) zu verabreichen.
Leberinsuffizienz: Im Vergleich zu gesunden Probanden ist die Eliminationshalbwertzeit bei Zirrhotikern länger (22 vs 14 h) und die Clearance kleiner (35 vs 51 ml/min). Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist das Dosisintervall zu verdoppeln.
Pädiatrie: Die Kinetik bei Neugeborenen und Kleinkindern ist ähnlich wie bei Erwachsenen.

Präklinische Daten

Die in den 1960er und -70er Jahren an diversen Tierarten (Ratte, Hund, Kaninchen, Affe, Maus) durchgeführten toxikologischen Studien haben zwar in hohen Dosierungen diverse Befunde gezeigt (z.B. einen Antifertilitätseffekt bei der männlichen Ratte), die aber insgesamt, auch angesichts der verhältnismässig kurzen Verabreichungszeit am Menschen, als für den Patienten nicht relevant betrachtet werden können.
Tiberal ist nicht teratogen. Die Substanz hat an der Maus nach lebenslanger Verabreichung in hohen Dosen eine erhöhte Anzahl Leber- und Lungentumoren verursacht, aber an der Ratte nach zweijähriger Behandlung keine Anzeichen von Karzinogenität gezeigt.
Wie alle Nitroimidazolderivate zeigt Tiberal ein genotoxisches Potenzial (positiv im Ames und Chinesisch Hamster (V79) Test, aber negative im Mironukleustest).

Sonstige Hinweise

Es sind keine Inkompatibilitäten bekannt.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Ornidazol beeinflusst die SGOT- und SGPT-Bestimmungen. Die Werte liegen generell zu tief.

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Die zubereitete Infusionslösung ist bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) haltbar.

Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Filmtabletten: Nicht über 30 °C lagern.
Ampullen: Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt lagern. Nicht einfrieren.

Hinweise für die Handhabung
Wichtig: Der Ampulleninhalt darf nicht unverdünnt injiziert werden.
Zur Herstellung einer gebrauchsfertigen Infusionslösung von Tiberal ist 1 Ampulle zu 500 mg mit mindestens 100 ml und 1 Ampulle zu 1 g mit mindestens 200 ml einer der folgenden Infusionslösungen zu verdünnen: Glukose 5%, Glukose 10%, Levulose 5%, Hartmann-Lösung, Ringer-Lösung, Natriumchlorid 0,9%, Natriumchlorid 0,45% + Glukose 2,5%.
Die verdünnte Lösung wird als i.v. Kurzinfusion verabreicht (Dauer 15–30 Minuten).

Tiberal 500 mg/3 mL 5 Ampulle(n) PA PA k.A.Keine Angaben in der SL 

Infusionskonzentrat: Ornidazolum 500mg / 3ml

Tiberal  inj  500mg一支
Tiberal  tab 薄膜包衣 500mg  罗氏

Transfer of MA of TIBERAL from ROCHE to SERB

september, 22th 2005The AFSSAPS authorized the MA transfers for TIBERAL from ROCHE to SERB The products concerned are TIBERAL 500 mg, tablets, TIBERAL 500 mg/3 ml (solution for infusion) and TIBERAL 1000 mg/6 ml (solution for infusion).