SUPECT cap(Tyrosine Kinase Inhibitor)-亚洲首个口服胶囊治疗白血病新药 전문의약품 / 만성골수성백혈병 치료제  제품명 : 항암제-슈펙트캡슐 100mg / 200mg (SUPECT cap.) <CML 최상의 선택> 국산 신약 18호 슈펙트®!! 슈펙트®는 지난 10여 년간 일양약품㈜이 심혈을 기울여 완성한 2세대 Tyrosine Kinase Inhibitor 입니다. SUPECT는 가장 완벽한 효과를 의미하는 SUPER + PERFECT + EFFECT의 합성어 입니다.   *약리작용  ▪ 타이로신키나제 억제제 (Tyrosine Kinase Inhibitor) - Tyrosine kinase inhibitor: BCR-ABL tyrosine kinase specific inhibitor - pCrkL 인산화 억제를 특징으로 하는 표적항암제  만성 골수성 백혈병은 인간의 9번 염색체와 22번 염색체의 장완 말단 부위 각각에서 일정 부분이 절단된 후 두 조각이 서로 위치를 바꾸어 이동하는 현상, 즉 전위(t(9;22)(q34;q11))에 의해서 생긴 필라델피아 염색체에 의해서 발병합니다. 이 염색체 전위로 인해 9번 염색체의 ABL 유전자와 22번 염색체의 BCR 유전자의 융합이 일어나게 되고, BCR-ABL 융합 유전자로 인해 비정상적인 타이로신키나제(tyrosine kinase)의 활성을 가지는 BCR-ABL 융합 단백질을 생산하게 됩니다. 이 융합 유전자로 인해 발암 단백질인 P210이 합성되며, 이 단백질은 골수구 전구세포들의 사멸 프로그램(apoptosis; 아포토시스, 세포자멸사)을 억제하여 이들 세포의 비정상적인 증폭을 초래하게 됩니다. 즉, 만성 골수성 백혈병은 타이로신 키나제 효소의 활성에 의해 발생되는 혈액암으로서 조혈모 세포(stem cell)가 비정상적으로 확장되면서 혈액세포의 암성 변화와 과도한 병적 증식을 특징으로 하는 질환입니다. 이매티닙과 같은 TKI제제들은 이런 타이로신키나제의 활성부위와 결합함으로써 만성골수성백혈병 질환의 진행을 막는 약제들이지만 이매티닙 결합 부위의 점 돌연변이에 의해 내성이 발생하여 이매티닙 내성을 극복하기 위해 2세대 만성골수성백혈병 2차 치료제가 개발되었으며 라도티닙과 같은 이러한 2세대 타이로신키나제 억제제가 이매티닙에 내성이 생기거나 이매티닙의 부작용에 견디지 못하는 만성 골수성 백혈병 환자에게서 안전하고 효과적이라는 것이 밝혀졌습니다. *특징  이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph＋ CML) 성인환자의 치료에 사용되는 글리벡, 스프라이셀, 타시그나 등과 비교하여 슈펙트캡슐은 1) 비임상시험에서 CML 세포주 또는 글리벡 내성세포주에 대한 증식억제효과가 이매티닙에 비해 5~20 배 더 강력합니다. 2) 백혈병 암세포 증식을 억제하는 in vivo 항암효과가 강력하였으며 장기간의 투여에서도 안전성을 보였습니다. 3) 라도티닙은 경구투여에 의해 위장관에서 잘 흡수되며 양호한 PK profile을 나타내었으며, 비임상 독성시험에서도 닐로티닙에 비해 2.5~3배 이상의 안전성을 보였습니다. 4) 1상 임상시험에서 라도티닙은 1000 mg/day의 용량까지 DLT(dose-limiting toxicity)가 나타나지 않아 안전성을 확보하였고 내약성이 우수하였습니다. 5) 다국가 2상 임상시험의 분석결과 목표치 유효율인 25%를 상회하는 50%의 유효율 (주요세포유전학적 반응; MCyR)를 달성하였고, follow-up 기간을 연장하여 추가적인 유효성 분석 결과 닐로티닙, 다사티닙에 비해 우월한 반응(9개월 follow-up MCyR 반응율: 64.0%)을 나타내었으며, 안전성 측면에서도 유사약제에 비해 혈액학적 부작용이 적고, 특히 QTcF 관련 심장독성과 폐부종과 관련한 약물이상반응(ADE)이 나타나지 않았습니다. 6) 일양약품(주)이 독자적으로 개발한 제 18호 국산신약으로서 환자의 경제적 부담을 경감시키고 다국적 제약사에 많은 건보재정이 지출되고 있는 국가 보험재정 건실화에 이바지 하고자 경쟁품에 비해 낮은 보험약가를 책정하였습니다. *성분·함량 슈펙트캡슐100mg : 이 약 1캡슐 중   라도티닙염산염(별규)(라도티닙으로서100mg)·················································106.8mg 슈펙트캡슐200mg : 이 약 1캡슐 중   라도티닙염산염(별규)(라도티닙으로서 200mg)················································213.6mg *성상 슈펙트캡슐100mg : 연노란색 가루가 든 상하부 담청색의 경질캡슐제 슈펙트캡슐200mg : 연노란색 가루가 든 상하부 황녹색의 경질캡슐제   *효능·효과 이매티닙을 포함하는 선행요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+ CML) 성인 환자의 치료   *용법·용량 이매티닙을 포함하는 선행요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+ CML) 성인 환자의 치료 : 1일 2회, 1회 400mg 이 약은 약 12시간의 간격을 두고 복용한다. 복용 시에는 투약 2시간 전⋅후로 물 이외의 음식 섭취를 하지 않으며, 캡슐을 씹지 말고 물과 함께 그대로 삼켜야 한다.   *사용상의 주의사항 1. 다음 환자에는 투여하지 마십시오.   1) 이 약의 주성분 또는 다른 성분들에 과민증이 있는 환자   2. 다음 환자에서는 신중히 투여하십시오.   1) In vitro 자료에서 이 약은 심실재분극 간격(QT interval)을 연장시킬 가능성이 있음이 제안되었습니다. 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성골수성백혈병 환자 22명을 대상으로 한 1상 임상시험에서 QTcF 증가(30msec 이상)를 보인 환자는 3명으로 보고되었으며, 이 중 2명의 환자가 60 msec 이상 증가하였고 480 msec 이상의 QTcF 값을 보였습니다. 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 만성골수성백혈병(Ph+CML) 환자에 이 약 400mg을 1일 2회 투여한 2상 임상시험 결과에서는 Baseline으로부터 QTcF 값이 30 msec 이상 증가한 환자가 50명 중 3명에서 나타났으나, 60 msec 이상 증가된 례는 없었습니다. QTcF 값이 450 msec 이상인 환자는 50명 중 4명에서 나타났으나, 480 msec 이상인 환자는 없었으며, 임상적으로 의미 있는 QT 간격 연장이나 Torsade de Pointes 등 심혈관계 이상약물반응은 관찰할 수 없었습니다. 이 약을 음식, 강력한 CYP3A4 저해제 및/또는 QT 간격을 연장시킬 가능성이 있다고 알려진 의약품과 함께 부적절하게 투여할 경우, QT 간격이 유의하게 연장될 수 있습니다. 따라서 이 약과 음식의 병용 투여는 반드시 피해야 하며, 이 약과 강력한 CYP3A4 저해제 및/또는 QT 간격을 연장시킬 가능성이 있는 의약품과의 병용 투여는 피해야 합니다. 이 약은 QTc 연장의 유의한 위험이 있는 환자 {선천적 long QT syndrome, 조절되지 않거나 또는 유의한 심장 질환 (최근의 심근경색, 울혈성 심부전, 불안정성 협심증 또는 임상적으로 유의한 서맥 포함)이 있는 환자}에게는 주의하여 사용되어야 합니다. 이 약의 투여를 시작하기 전에 ECG 기저치를 측정할 것이 권장되며, 임상적 징후가 있을 때 ECG 수치를 측정하여야 합니다. 2) 이매티닙 저항성 또는 불내성의 만성골수성백혈병 환자를 대상으로 한 임상시험 중 800mg/day를 투여 받은 1명이 심혈관계 질환(cardiovascular disorder)으로 인한 사망례가 보고되었으나, 환자가 심혈관계 질환의 과거력이 있었기 때문에 이 약과 심장기능 이상과의 직접적인 인과관계는 명확하게 규명되지 않았습니다. 3) 이 약은 강력한 CYP3A4 저해제 및 항부정맥 약물과 같이 QT 간격을 연장시킬 수 있는 약물과의 병용 투여를 피해야 합니다. 이와 같은 약물을 투여해야 하는 경우, 가능하면 이 약의 투여를 중단하는 것이 권장됩니다. 이 약의 투여를 일시적으로 중단하는 것이 가능하지 않다면, 개개인마다 QT 간격의 연장을 세심하게 모니터해야 합니다. 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제의 병용 투여는 이 약에 대한 노출을 임상적으로 유의한 정도까지 감소시킬 수 있습니다. 따라서, 이 약을 투여 받는 환자는 CYP3A4 유도력이 더 낮은 대체약물을 선택해야 합니다. 4) 간독성   임상시험에서 고빌리루빈혈증(52.0%)이 가장 빈번하게 나타났으며, 3도 이상의 발현율도 36.0%로 관찰되었습니다. SGPT(ALT) 상승의 경우 30.0%, 3도 이상의 SGPT(ALT)상승은 8.0%로 관찰되었습니다. SGOP(AST) 상승은 24.0%, 3도 이상의 SGOT(AST)상승은 2.0%의 발현율을 보였습니다. 5) 이 약은 황색4호(타르트라진)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여하십시오(200mg 캡슐제에 한함).     3. 이상반응  1) 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 만성골수성백혈병 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기 만성골수성백혈병(Ph+ CML) 환자 중 이 약 400mg 1일 2회로 치료한 기간의 중앙값은 267.5일이었습니다. 이상약물반응 중 가장 발현율이 높았던 것은 고빌리루빈혈증으로 52.0% (26명/50명)의 환자에게서 관찰되었으며, 3도 이상의 고빌리루빈혈증의 발현율도 36.0% (18명/50명)로 관찰되었습니다. 두 번째로 높은 발현율의 이상약물반응은 SGPT(ALT) 상승으로 30.0% (15명/50명)였으며, 3도 이상의 발현율도 8.0% (4명/50명)로 관찰되었습니다. 세 번째 높은 발현율의 이상약물반응은 혈소판감소증으로 28.0% (14명/50명)였으며 3도 이상의 발현율은 28.0% (14명/50명)로 관찰되었습니다. 이 외 10% 이상의 발현율을 보였던 이상약물반응은 SGOP(AST) 상승 24.0% (12명/50명), 피부발진 22.0% (11명/50명), 두통 16.0% (8명/50명), 고혈당증 14.0% (7명/50명), 피로감 12.0% (6명/50명), 근육통 12.0% (6명/50명), 가려움 10.0% (5명/50명)와 식욕저하 10.0% (5명/50명)가 관찰되었습니다. 기타 5% 이상의 발현율을 보였던 이상약물반응은 혈중 알칼리포스파타제 상승, 사지통증, 호중구감소증, 구역, 구토, 상복부통증, 변비, 통증과 관절통이 있었습니다. 혈액학적 이상약물반응 중 가장 빈번하게 나타난 혈소판감소증은 전체 CML-CP 50명 중 14명(28.0%)에게서 나타났으며 이들은 모두 3도 이상을 경험하였습니다. 이 외 혈액학적 이상약물반응은 호중구 감소증 6.0% (3명/50명), 빈혈 4.0% (2명/50명), 열성호중구감소증 2.0% (1명/50명), 범혈구감소증 2% (1명/50명)가 관찰되었습니다. 실험실적 검사의 이상약물반응은 고빌리루빈혈증 52.0% (26명/50명), 알라닌아미노전이효소(ALT(SGPT)) 상승 30.0% (15명/50명), 아스파테이트아미노전이효소(AST(SGOT)) 상승 24.0% (12명/50명), 혈중 알칼리포스파타제 상승 8.0% (4명/50명), 혈중 아밀라제 상승 4.0% (2명/50명), 감마-글루타밀전이효소 상승 4.0% (2명/50명)와 혈중 리파아제 상승 4.0% (2명/50명)로 관찰되었습니다. 대부분의 환자는 시험약 일시 중단 후 호전되어 치료를 계속할 수 있었습니다. 기타 임상적으로 의미 있는 QT 간격 연장이나 Torsade de Pointes 등 심혈관계 이상약물반응은 관찰할 수 없었습니다. 약물과의 인과관계와 상관없이 이상반응 때문에 투여를 중단한 환자는 20.0%였습니다. 2) 가장 빈번히 보고된 이상반응 <표 3>은 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 5% 이상에서 보고된 비-혈액학적 이상반응(실험실적 이상 제외)을 기술한 것입니다. <표 3> 가장 빈번히 보고된 비-혈액학적 이상반응 (≥5%) 이상반응 모든 등급 3/4등급 환자의 % (N=50) 위장관 장애     　 변비 12   　 구역 8     구토 6     상복부통증 6   　 설사 6   전신장애 및 투여부위     　 발열 18 2 　 흉부 불쾌감 8   　 피로 12 2 　 통증 8     무력 6     흉통 6   감염 및 침습     　 상기도감염 6 2   코인두염 6   대사 및 영양 장애     　 고혈당증 18 14   식욕감소 10     저마그네슘혈증 6   근골격계 및 결합조직 장애     　 근육통 20   　 관절통 8   　 요통 8 2 　 사지끝통증 10   신경계 장애     　 두통 22   호흡기, 흉부 및 종격 장애     　 기침 10   피부 및 피하조직 장애     　 발진 24   　 가려움 14     색소침착장애 6   3) 실험실적 이상   임상시험에서 일상 혈액학적 또는 생화학적 실험실 수치에 있어 임상적으로 관련이 있거나 중증인 이상은 아래 <표 4>에 나타내었습니다.   <표 4> 3/4등급 혈액학적 또는 생화학적 실험실 수치 이상   환자의 % (N=50) 혈액학적지표   　 혈소판감소증 28.0 　 빈혈 4.0 　 호중구감소증 4.0   열성호중구감소증 2.0   범혈구감소증 2.0 생화학적지표   　 고빌리루빈혈증 36.0 　 알라닌아미노전이효소(ALT(SGPT)) 증가 8.0 　 아스파테이트아미노전이효소(AST(SGOT)) 증가 2.0 　 리파아제상승 2.0 4. 일반적 주의   1) 이 약은 만성골수성백혈병 환자에 대한 치료경험이 있는 의사의 감독 하에서만 투여하십시오. 2) 이 약의 투여는 혈소판감소증, 호중구감소증 및 빈혈(NCI CTC 3/4등급)과 종종 연관이 있습니다. 따라서 전혈구수는 투여 첫 2개월 동안은 2주마다, 이 후에는 1개월마다 또는 임상적 징후가 있을 때 검사해야 합니다. 골수억제는 대체로 가역적이며 이 약을 일시적으로 중단하거나 또는 용량을 감량함으로써 조절될 수 있습니다. 3) 이 약의 운동 능력이나 운전 또는 기계 조작에 대한 영향과 관련된 시험은 실시되지 않았습니다. 이 약 투여 시 어지러움, 구역, 구토와 같은 이상반응이 발생할 수 있으므로 운전이나 기계 조작 시 주의가 요구됩니다.   5. 상호작용   1) 이 약은 CYP2C9, CYP2C19와 CYP3A4와 반응하는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 cytochrome P450 동종효소와 반응하는 것으로 알려진 약물들은 이 약의 약동학적 프로필에 영향을 줄 수 있기 때문에 함께 사용하는 경우에는 각별한 주의를 기울여 부작용의 발생을 주의 깊게 추적해야 합니다. 2) 혈장농도를 증가시킬 수 있는 약물: 사이토크롬 P450의 동종효소인 CYP3A4의 활성을 억제시키는 약물이 이 약의 대사를 감소시켜 혈장농도를 증가시킬 수 있습니다(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 에리스로마이신, 클래리스로마이신). CYP3A4가 이 약의 대사에 관여하는 주 효소임이 밝혀졌으며, CYP3A4의 억제제인 케토코나졸에 의해 대사가 80% 이상 저해됨이 밝혀졌습니다. 따라서 이 약은 CYP3A4 효소에 의하여 대사되는 약물이나 CYP3A4의 억제제에 의하여 대사억제를 받을 가능성이 있습니다. 3) 혈장농도를 감소시킬 수 있는 약물: CYP3A4의 활성을 유도하는 약물은 이 약의 대사를 증가시켜 혈장농도를 감소시킬 수 있습니다. CYP3A4의 활성을 유도하는 약물(예: 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜피신, 페노바르비탈 또는 St. John"s wort로 알려져 있는 hypericum perforatum)과 병용하는 경우, 이 약에 대한 노출을 유의하게 감소시킬 수 있어 치료실패의 위험성을 증가시킬 가능성이 있습니다. 4) 이 약의 흡수 과정에는 P-glycoprotein이 관여하여 약물의 생체이용율에 영향을 미칠 것으로 예상되었습니다. 이 약은 100uM에서도 P-glycoprotein의 수송활성을 저해하지 않았으며, 체내에서 이 약의 투여에 의한 P-glycoprotein의 저해가능성은 낮을 것으로 예상됩니다. 5) 항부정맥 약물과 QT를 연장시킬 수 있는 다른 약물 이 약과 항부정맥 약물 (예: 아미오다론, 디소피라마이드, 프푸로카인아미드, 퀴니딘, 소타롤) 또는 QT 간격을 연장시킬 수 있는 다른 약물 (예: 클로로퀸, 할로판트린, 클래리스로마이신, 할로페리돌, 메타돈, 목시플록사신, 베프리돌, 피모자이드)와의 병용을 피해야 합니다. 6) 음식과의 상호작용 이 약과 음식을 함께 복용할 경우, 이 약의 혈중 농도가 증가할 수 있습니다. CYP3A4를 저해하는 것으로 알려진 자몽주스 등은 피해야 합니다.   6. 임부 및 수유부에 대한 투여   1) 임부 이 약은 임부에서의 사용에 대한 충분한 자료가 없습니다. 비임상연구에서 배태자에 대한 독성들이 랫드와 토끼에서 관찰되었습니다. 태자사망이 랫드와 토끼에서 발견되었습니다. 배태자 독성들은 초기 및 후기 흡수배자수, 총 흡수배자수, 사망태자수, 착상 후 태자사망률, 태반 중량, 내부장기 및 골격 기형 및 변이, 골화지연 발현율의 증가를 포함합니다. 따라서, 이 약으로 인한 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회하지 않는 한 이 약을 임부에게 투여하지 마십시오. 임신동안 이 약의 투여가 필요한 경우에는 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려줘야 합니다. 남성과 임신가능성이 있는 여성도 이 약의 투여동안 효과적인 피임을 해야 합니다. 2) 수유부 이 약이 사람의 모유로 배설되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 많은 약물들이 모유로 분비가 되므로 수유 받는 영아에서는 이 약의 중대한 이상약물반응에 대한 잠재적 위험성이 있기 때문에 이 약을 투여하는 동안 수유는 하지 마십시오.     7. 소아 및 청소년 소아 및 청소년 환자에 대한 임상시험이 실시되지 않았습니다. 따라서 18세 미만의 환자들에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.   8. 고령 환자 이매티닙 또는 닐로티닙, 다사티닙에 저항성 또는 불내성을 보이는 환자를 대상으로 한 임상연구에서 50명 환자 중 8명(16.0%)이 60세 이상이었고, 1명(2.0%)은 70세 이상이었습니다. 고령환자군과 더 젊은 환자군 간의 약물의 효과 차이는 관찰되지 않았습니다.   9. 과량투여시의 처치 현재까지 수행된 임상시험에서 과량투여에 대해 보고된 적이 없습니다.   10. 보관 및 취급상의 주의사항   1) 30℃이하 실온에서 보관하십시오. 2) 원래의 포장에 보관하십시오. 3) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.    *포장단위 : 28캡슐   *저장방법 : 차광기밀용기, 실온(1~30℃)보관