LUCENTIS(兰尼单抗 ranibizumab 注射剂) 玻璃体内注射 美国初次批准：2006 最近重大修改(红色字体) （1）适应证和用途，糖尿病黄斑水肿(DME) (1.3) 08/2012 （2）剂量和给药，新生血管(湿)年龄-相关 02/2013 黄斑变性(AMD) (2.2) （3）剂量和给药方法，糖尿病黄斑水肿(DME) (2.4) 08/2012 （4）剂量和给药方法，给药 (2.6) 08/2012 （5）警告和注意事项，眼内炎和视网膜脱离(5.1) 08/2012 （6）警告和注意事项，眼内压增加(5.2) 08/2012 （7）警告和注意事项，血栓栓塞事件(5.3) 08/2012 （8）警告和注意事项，糖尿病黄斑水肿(DME)患者中致命性事件(5.4) 08/2012 适应证和用途 LUCENTIS适用于治疗以下患者： （1）新生血管(湿)年龄相关黄斑退行性变性(AMD) (1.1) （2）视网膜血管闭塞(RVO)后黄斑水肿(1.2) （3）糖尿病黄斑水肿(DME) (1.3) 剂量和给药方法 只为眼科玻璃体内注射 (2.1) 新生血管(湿)年龄相关黄斑变性(AMD) (2.2) 推荐LUCENTIS 0.5 mg(0.05 mL)玻璃体内注射1月1次(约28天)。 尽管不一样有效，患者可用三次每月剂量治疗接着用较低频数给药与有规则评估。在3次初始每月剂量后9个月，较低频数给药用4-5剂平均是期望维持视力而每月给药可能预期导致得到平均增加1-2字母。患者应定期评估。 尽管不一样有效，患者也可以4次每月剂量后每3个月用1次剂量治疗。与继续每月给药比较，在下9个月每3个月给药将导致平均约5-字母(1-行)视力丧失获益。患者应定期评估。 视网膜血管闭塞(RVO)后黄斑水肿(2.3) （1） 建议玻璃体内注射1个月1次(约28天)LUCENTIS 0.5 mg(0.05 mL)给药。在RVO临床研究中，患者每月接收LUCENTIS注射共6个月。尽管正是通过光学相干断层扫描[optical coherence tomography]和视力再-治疗标准，据经验患者然后在平均第6个月不治疗，而患者在第6个月不治疗在第7月丧失视力。患者应每个月被治疗。 糖尿病黄斑水肿(DME) (2.4) （1）建议玻璃体内注射1个月1次(约28天)LUCENTIS 0.3 mg (0.05 mL)给药。 剂型和规格 （1）10 mg/mL溶液(LUCENTIS 0.5 mg) (3) （2）6 mg/mL溶液(LUCENTIS 0.3 mg) (3) 禁忌证 （1）眼或眼周围感染 (4.1) （2）超敏性(4.2) 警告和注意事项 （1）玻璃体内注射后可能发生眼内炎和视网膜脱离。注射后应监视患者 (5.1). （2）玻璃体内注射前和后均曾注意到眼内压增加(IOP)。(5.2). （3）使用VEGF抑制剂玻璃体后有动脉血栓栓塞事件潜在风险。(5.3). （4）在糖尿病黄斑水肿(DME)每个月用LUCENTIS治疗患者比对照组更频繁发生致命性事件。(5.4). 不良反应 （1）最常见不良反应(LUCENTIS-治疗受试者比对照受试者报道更频繁)是结膜出血，眼痛，玻璃体飞蚊症，和IOP增加 (6.2). 完整处方资料 1 适应证和用途 LUCENTIS 适用于以下患者的治疗： 1.1 新生血管(湿)年龄相关黄斑变性(AMD) 1.2 视网膜静脉阻塞后黄斑水肿(RVO) 1.3 糖尿病黄斑水肿(DME) 2 剂量和给药方法 2.1 一般给药信息 只为眼科玻璃体内注射。 2.2 新生血管(湿)年龄相关黄斑变性(AMD) 建议通过玻璃体内注射1月1次(约28天)LUCENTIS 0.5 mg(0.05 mL 10 mg/mL LUCENTIS溶液)。 虽然不一样有效，患者可每月治疗共3剂接着有定期评估较低频给药。在3次初始l每月给药后9个月，较低频给药平均4-5剂预计维持视力而每月给药预计导致平均增加获得1-2字母。应定期评估患者[见临床研究(14.1)]。 虽然不一样有效。患者也可用4剂每月给药后每3个月1剂治疗。与继续每月给药比较，跨越下9个月每3个月给药将导致平均约视力获益丧失5-字母(1-行)。应定期评估患者[见临床研究(14.1)]。 2.3 视网膜静脉阻塞后黄斑水肿(RVO) 建议通过玻璃体内注射1月1次(约28天)给药LUCENTIS 0.5 mg (0.05 mL 10 mg/mL LUCENTIS溶液)。 在RVO-1和RVO-2研究中，患者每月接受LUCENTIS注射共6个月。尽管正在通过光学相干断层成像术和视力再-治疗标准指导，在6个月时没有治疗的患者在7个月时平均经受视力丧失，而在6个月时治疗患者视力不丧失。患者应每月被治疗[见临床研究(14.2)]。 2.4 糖尿病黄斑水肿(DME) 建议通过玻璃体内注射给药1月1次(约28天)LUCENTIS 0.3 mg(0.05 mL 6 mg/mL LUCENTIS 溶液)。 2.5 对给药的制备 使用无菌术，用5-微米，19-号标准尺寸过滤针头附着在1-cc结核菌素注射器吸出所有LUCENTIS小瓶内容物。抽吸小瓶内容物后应遗弃过滤针头和不应使用为玻璃体内注射。为玻璃体内注射应用无菌30-号标准尺寸 × 1/2-英寸针头置换过滤针头。应推挤出内容物直至注射器芯顶端对齐在注射器上0.05 mL标志线为止。 2.6 给药 应控制在无菌条件下进行玻璃体内注射操作，包括使用无菌手套，无菌悬巾，和无菌眼睑窥器(或等同物)。适当麻醉和注射前应给予广谱杀菌剂。 玻璃体内注射前和后30分钟，应用眼压计监测患者眼内压升高。监测可能还包括注射后立即核查对视神经乳头的灌注[见警告和注意事项(5.2)]。还应监视患者为和指导注射后不要延迟报告提示眼内炎任何症状[见警告和注意事项(5.1)]。 各小瓶只应用于治疗一个单眼。如果对侧眼需要治疗，在另一只眼给予LUCENTIS前应更换使用新小瓶和无菌野，注射器，手套，无菌巾单，眼睑窥器，滤器，和注射针头。 对任何曾研究过的人群(如，性别，老年人)无需特殊剂量修饰。 3 剂型和规格 为玻璃体内注射单次使用玻璃小瓶被设计提供0.05 mL。 ● 10 mg/mL溶液(LUCENTIS 0.5 mg) ● 6 mg/mL溶液(LUCENTIS 0.3 mg) 4 禁忌证 4.1 眼或眼周感染 有眼或眼周感染患者禁忌使用LUCENTIS。 4.2 超敏性 已知对兰尼单抗或在LUCENTIS中任何赋形剂超敏性患者中禁忌使用LUCENTIS。超敏性反应可能表现为严重眼内炎症。 5 警告和注意事项 5.1 眼内炎和视网膜脱落 玻璃体内注射，包括用LUCENTIS，曾伴有眼内炎和视网膜脱落。给予LUCENTIS时经常使用适当无菌术。此外，注射后应监视患者允许早期治疗发生的感染[见剂量和给药方法(2.5，2.6)和患者咨询资料(17)]。 5.2 眼内压增加 当正在用LUCENTIS治疗注射前和注射后(在60分钟)均曾注意到眼内压增加。用LUCENTIS玻璃体内注射前和后监视眼内压和适当处理[见剂量和给药方法(2.6)]. 5.3 血栓栓塞事件 虽然在LUCENTIS临床试验中观察到低发生率动脉血栓栓塞事件(ATEs)，玻璃体使用VEGF抑制剂后有ATEs的潜在风险。ATEs被定义为非致命性卒中，非致命性心肌梗死，或血管死亡(包括原因不明尚未)。 新生血管(湿)年龄相关黄斑变性 在 三项对照新生血管年龄相关黄斑变性(AMD)研究(AMD-1，AMD-2，AMD-3)期间的第一年用0.3 mg或0.5 mg LUCENTIS治疗患者联合组ATE率为1.9%(17/874)，与之比较对照组患者为1.1%(5/441)[见临床研究(14.1)]。在 AMD-1和AMD-2研究的第二年，LUCENTIS-治疗患者联合组ATE率为2.6%(19/721)相比较对照组患者为2.9%(10 /344)。在研究AMD-4，研究第一年期间0.5 mg组观察到的ATE率与AMD-1，AMD-2，和AMD-3观察到的率相似。 在2-年对照研究合并分析中(AMD-1，AMD-2，和一项用维替泊芬[verteporfin]光动力学辅助LUCENTIS研究)，用0.5 mg LUCENTIS治疗患者卒中率(包括缺血和出血两种卒中)为2.7%(13/484)与之比较对照组为1.1%(5/435) (胜算比2.2 (95%可信区间(0.8-7.1)))。 视网膜静脉阻塞后黄斑水肿 在 两项对照RVO研究头6个月期间研究的LUCENTIS和对照组两组ATE率为0.8%(用0.3 mg或0.5 mg LUCENTIS联合组治疗患者为4/525而对照组中为2/260)[见临床研究(14.2)]。LUCENTIS-治疗患者联合组的卒中率为0.2% (1/525)相比较对照组为0.4%(1/260)。 糖尿病黄斑水肿 在 研究DME-1和DME-2的合并分析中[见临床研究(14.3)]，在2年时用0.5 mg LUCENTIS的ATE率为7.2%(18/250)，用0.3 mg LUCENTIS为5.6%(14/250)，和用对照为5.2%(13/250)。在2年时用0.5 mg LUCENTIS卒中率为3.2%(8/250)，用0.3 mg LUCENTIS为1.2%(3/250)，和用对照为1.6%(4/250)。在3年时，用0.5 mg LUCENTIS ATE率为10.4%(26/249)和用0.3 mg LUCENTIS为10.8%(27/250)；用0.5 mg LUCENTIS卒中率为4.8%(12/249)和用0.3 mg LUCENTIS为2.0%(5/250)。 5.4在糖尿病黄斑水肿(DME)患者中致命性事件 DME- 1和DME-2研究的合并分析中[见临床研究(14.3)]显示用0.5 mg LUCENTIS治疗患者在第2年发生死亡为4.4%(11/250)，用0.3 mg LUCENTIS治疗患者为2.8%(7/250)，而对照患者为1.2%(3/250)。超过3年，用0.5 mg LUCENTIS治疗患者死亡发生为6.4%(16/249)和用0.3 mg LUCENTIS治疗患者为为4.4%(11/250)。虽然死亡事件率低和包括有晚期糖尿病并发症患者典型死亡原因，不能除外这些事件和玻璃体使用 VEGF 抑制剂间潜在相互关系。 6 不良反应 在说明书警告和注意事项(5)节中更详细讨论以下不良反应： ● 眼内炎和视网膜脱落 ● 眼内压增加 ● 血栓栓塞事件 ● 在DME患者中致命性事件 6.1 注射过程 玻璃体内注射与注射操作相关严重不良反应发生 < 0.1%，包括眼内炎[见警告和注意事项(5.1)]，孔源性视网膜脱离，和医源性外伤性白内障. 6.2 临床研究经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 下 面数据反映在研究AMD-1，AMD-2，和AMD-3在440例有新生血管年龄相关黄斑变性(AMD)患者暴露于0.5 mg LUCENTIS，和RVO后259例有黄斑水肿患者，数据还反映在250例有DME患者暴露于0.3 mg LUCENTIS[见临床研究(14)]。 在研究AMD-4中观察到安全性数据与这些结果一致，患者中平均不良反应率和类型不显著受给药方案影响。 眼反应 表1显示LUCENTIS-治疗患者与对照组比较频繁报道眼不良反应。 表2.中显示对DME，AMD，和或RVO在接受LUCENTIS患者有发生率≥ 5%非-眼不良反应和用LUCENTIS治疗患者发生 ≥ 1% 与对照比较频数较高。在有些研究还观察到虽然较不常见，伤口愈合并发症。 6.3 免疫原性 如同所有治疗性蛋白，用LUCENTIS治疗患者中存在免疫反应潜能。免疫原性数据反映是在免疫分析中检验结果被认为对LUCENTIS抗体阳性的患者百分率而高度依赖于分析的灵敏度和特异性。 跨越治疗组预先-治疗对LUCENTIS免疫反应性的发生率为0%-5%。After每月给予LUCENTIS 共6 至 24个月后，约1%-8%患者检出对LUCENTIS抗体。 在此时不清楚对LUCENTIS免疫反应性的临床意义。新生血管年龄相关黄斑变性(AMD)患者中有最高水平的免疫反应性，注意到有些有虹膜炎或玻璃体炎在有最高水平免疫反应性的糖尿病黄斑水肿(DME)或视网膜静脉阻塞后黄斑水肿(RVO)患者中未观察到眼内炎症。 6.4 上市后经验 LUCENTIS批准后使用期间曾鉴定下列不良反应。因为这些反应是从人群大小不确定自愿报告的，并非总能可靠估算其频数或确定与暴露的因果相互关系。 眼：有新生血管年龄相关黄斑变性(AMD)患者中撕裂的视网膜色素上皮 7 药物相互作用 未曾用LUCENTIS进行药物相互作用研究。 玻璃体内注射LUCENTIS曾与辅助使用维替泊芬光动力学(PDT)。12/105例(11%)有新生血管年龄相关黄斑变性(AMD)患者发生严重眼内炎症；在10/12患者中，维替泊芬光动力学[PDT]后给予LUCENTIS共7天(± 2 天)。 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别C. 在妊娠妇女中没有LUCENTIS的研究。在妊娠食蟹猴中进行一项胚胎-胎儿发育毒性研究。妊娠动物每14天接受兰尼单抗玻璃体内注射在怀孕第20天开始，直至第62天剂量0，0.125，和1 mg/眼。用1 mg/眼兰尼单抗处理动物胚胎见到骨骼异常包括不完全和/或头颅骨，脊椎柱，和后肢和缩短到多余肋骨不规则骨化低发生率。1 mg/眼剂量导致血清兰尼单抗谷水平比人中单眼治疗预计Cmax水平较高13倍。在低剂量0.125 mg/眼，一个剂量导致谷暴露等同于人单眼治疗未见骨骼异常。未见对胎盘重量或结构，母体毒性，或胚胎毒性影响。 动物生殖研究经常不能预计人反应。还不知道兰尼单抗给予妊娠妇女是否可能致胎儿危害或影响生殖能力。根据对兰尼单抗抗-VEGF作用机制[见临床药理学(12.1)]，用 LUCENTIS治疗可能造成风险(包括致畸胎性)和生殖能力。妊娠妇女只有明确需求才应给予LUCENTIS。 8.3 哺乳母亲 不知道兰尼单抗是否排泄至人乳汁中。因为许多药物被排泄在人乳汁，和因为存在吸收和外海婴儿生长和发育潜能，当给予LUCENTIS哺乳妇女时应谨慎对待。 8.4 儿童使用 尚未确定在儿童患者中LUCENTIS的安全性和有效性。 8.5 老年人使用 在临床研究中，约79%(2387/3005)患者随机化至用LUCENTIS治疗是≥65岁和约54%(1636/3005)是 ≥ 75岁[见临床研究(14)]。在这些研究中未见随年龄疗效或安全性令人注目差异。年龄对对全身暴露无显著影响。 10 药物过量 曾给予患者更浓缩剂量高达2 mg兰尼单抗在0.05 mL。未见另外非期望不良反应。 11 一般描述 LUCENTIS®(兰 尼单抗[ranibizumab]注射剂)是一种重组人源化IgG1 κ同工型单克隆抗体碎片被设计成为玻璃体注射使用。兰尼单抗结合至和抑制人血管内皮生长因子A (VEGF-A)生物活性。兰尼单抗，缺乏Fc区，有分子量约48 kda和是由大肠杆菌表达系统在营养介质含抗菌素四环素内生产。最终产品中不能检测到四环素。 LUCENTIS是一种在单次使用玻璃小瓶中无菌，无色至浅黄色溶液。LUCENTIS作为无防腐剂，无菌溶液在单次使用玻璃小瓶中供应被设计输送0.05 mL的10 mg/mL LUCENTIS (0.5 mg 剂量小瓶)或6 mg/mL LUCENTIS (0.3 mg剂量小瓶)水溶液有10 mM盐酸组氨酸，10% α,α-海藻糖二水合物，0.01% 聚山梨醇20，pH 5.5。 12 临床药理学 12.1 作用机制 兰尼单抗结合至VEGF-A的活性形式的受体结合部位，包括生物学活性，这个分子的裂解形式，VEGF110。在眼血管生成和血管闭塞模型中曾显示 VEGF-A至心血管形成和渗漏和被认为新生血管年龄相关黄斑变性(AMD)被认为对RVO，和DME后黄斑水肿的病理生理学有贡献。兰尼单抗与 VEGF-A的结合防止VEGF-A与内皮细胞表面其受体(VEGFR1和VEGFR2)相互作用，减低内皮细胞增生，血管渗漏，和新生血管形成。 12.2 药效动力学 视网膜厚度增加(即，中心点厚度(CPT)或黄斑中心凹厚度(CFT))，如光学相干断层成像术(OCT)评估伴有新生血管年龄相关黄斑变性(AMD)，黄斑水肿接着RVO，和DME。通过荧光血管造影(FA)评估来自脉络膜新生血管(CNV)渗漏伴有新生血管年龄相关黄斑变性(AMD)， 新生血管(湿)年龄相关黄斑变性 在 研究AMD-3中，在118/184例患者中通过时域[time domain (TD)-OCT]评估中心点厚度(CPT)。在基线，1，2，3，5，8，和12个月收集TD-OCT测量。在用LUCENTIS治疗患者，从基线至 12个月视网膜中心点厚度减低，平均，大于假注射组。平均1个月CPT减低和在3个月进一步减低。在本研究中，中心点厚度CPT数据不能提供资料对影响治疗决策[见临床研究(14.1)]。 在研究AMD-4中，在所有患者中用谱域[spectral domain] (SD)-OCT评估中心点厚度(CPT)；平均，在首次LUCENTIS注射后第7天开始至12个月两组均观察到CFT减低。CFT数据不能提供预计最终视力结果的信息[见临床研究(14.1)]。 在用LUCENTIS治疗患者中，用荧光血管造影评估脉络膜新生血管(CNV)渗漏的面积，平均3个月减低。对个体患者脉络膜新生血管(CNV)渗漏面积与视力不相关。 视网膜静脉阻塞后黄斑水肿 在研究RVO-1和RVO-2中在首次LUCENTIS注射后第7天开始至6个月，观察到视网膜中心点厚度(CPT)平均减低。CPT没有作为指导治疗决策措施评价[见临床研究(14.2)]。 糖尿病黄斑水肿 在研究DME-1和DME-2中，在首次LUCENTIS注射后第7天开始至36个月观察到CPT平均减低。 CPT数据没有提供有用信息影响治疗决策[见临床研究(14.3)]。 12.3 药代动力学 在动物研究中，玻璃体内注射后，兰尼单抗以半衰期约3天从玻璃体被清除。在约1天达到最高后，兰尼单抗的血清浓度与玻璃体浓度平行下降。在这些动物研究，兰尼单抗的全身暴露比玻璃体较低2000-倍。 在 有新生血管年龄相关黄斑变性(AMD)患者中，每月玻璃体内给药后，最高兰尼单抗血清浓度是低(0.3 ng/mL至2.36 ng/mL)。这些水平是低于体外细胞增殖试验测量得到的被认为抑制VEGF-A生物学活性50%所需浓度的兰尼单抗浓度(11 ng/mL至27 ng/mL)。跨越剂量范围0.05至1 mg/眼最高观测血清浓度是剂量正比例。在RVO和DME患者血清兰尼单抗浓度与在新生血管年龄相关黄斑变性(AMD)患者观测到的浓度相似。 根 据一项有新生血管年龄相关黄斑变性(AMD)患者群体药代动力学分析，血清峰浓度1.5 ng/mL预测在每月LUCENTIS 0.5 mg/眼玻璃体给药在约1天后达到。根据兰尼单抗从血清消失，估计的平均玻璃体消除半衰期为约9天。用每月给药方案预测稳态谷浓度为0.22 ng/mL。在人中，预计血清兰尼单抗浓度较低于玻璃体浓度约90,000-倍。 在药代动力学协变量分析中，48%(520/1091)患者有肾受损(35%轻度，11%中度，和2%严重)。因为在这些患者中血浆兰尼单抗暴露增加不认为有临床意义无需根据肾受损状态调整剂量。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损 不能在动物或人中得到兰尼单抗注射致癌性或致突变性数据。 未曾进行兰尼单抗对生育能力影响的研究。虽然眼给药后预计全身暴露低，由于对兰尼单抗抗-VEGF作用机制，对女性生育能力是可能的[见临床药理学(12.1)]。 14 临床研究 除非注明，在4米距离测量视力。 14.1 新生血管(湿)年龄相关黄斑变性(AMD) 在三项随机化，双盲，假注射-或阳性对照研究在有新生血管年龄相关黄斑变性(AMD)患者中评估LUCENTIS的安全性和疗效。总共1323例患者(LUCENTIS 879例，对照444例) 被纳入这三项研究。 研究AMD-1和AMD-2 在 研究AMD-1中，患者有最小经典或隐匿(不经典)脉络膜新生血管(CNV)病变接受每月LUCENTIS 0.3 mg或0.5 mg玻璃体内注射或每月假注射。数据可得到至24个月。在研究AMD-1中用LUCENTIS治疗患者接受均数22/24总治疗从第0天至24个月。 在 研究AMD-2中，患者有主要经典脉络膜新生血管(CNV)病变接受以下之一：1)每月LUCENTIS 0.3 mg玻璃体内注射和假光动力学[PDT]；2)每月LUCENTIS 0.5 mg玻璃体内注射和假光动力学[PDT]；或3)假玻璃体内注射和活性维替泊芬光动力学[PDT]。假光动力学[PDT](或活性维替泊芬光动力学 [PDT])是与初始LUCENTIS(或假注射)玻璃体内注射给予和其后每3个月如荧光血管造影显示渗漏持续和复发。数据可得到至24个月。在研究 AMD-2中用LUCENTIS治疗患者接受均数21总治疗/24 可能治疗从第0天至24个月。 在两项研究中，主要疗效终点是保持视力的患者比例，被定义为在12个月时与基线比较视力丧失较少15个字母。几乎所有LUCENTIS-治疗患者(约95%)维持其视力。Among LUCENTIS-治疗患者，31%至37%经历视力临床上有意义改善，被定义为在12个月时得到15或更多字母。病变的大小对结果没有显著影响。下面表 3，表4，和图1详细结果。 图1在研究 AMD-1和研究AMD-2中视力从基线至第24月平均变化 用 LUCENTIS治疗组患者平均有最小可观察到脉络膜新生血管(CNV)病变生长。在12个月时，对LUCENTIS脉络膜新生血管(CNV)病变平均变化的总面积为0.1-0.3视盘面积(DA，disc areas)相比较对照组为2.3-2.6 DA。在24个月时，LUCENTIS的脉络膜新生血管(CNV)病变平均变化总面积为0.3-0.4 DA相比较对照组为2.9-3.1 DA。 研究 AMD-3 研 究 AMD-3是在有新生血管年龄相关黄斑变性(AMD)(有或无经典脉络膜新生血管(CNV)组分)患者中一项随机化，双盲，假-对照，两年研究被设计评估 LUCENTIS的安全性和疗效。数据可得到至12个月。患者接受LUCENTIS 0.3 mg或0.5 mg玻璃体内注射或假注射1月1次共连续3剂，接着用每3个月给药1剂共9个月。总共184例患者被纳入这项研究(LUCENTIS 0.3 mg，60例；LUCENTIS 0.5 mg，61例；假注射，63例)；此研究12个月完成171例(93%)。在研究AMD-3中用LUCENTIS治疗患者接受均数6/6总治疗从第0天至 12个月。 在研究AMD-3中，主要疗效终点是在12个月时视力与基线比较平均变化(见图2)。在视力初始增加后(每月给药后)，平均，患者每3 个月用LUCENTIS给药1次丧失视力在12个月时返回至基线。在研究AMD-3中，在12个月时几乎所有LUCENTIS-治疗患者(90%)视力丧失少于15字母。 图2：在研究AMD-3中视力从基线至12个月平均变化 研究AMD-4 研 究AMD-4是在有新生血管年龄相关黄斑变性(AMD)患者中一项随机化，双盲，阳性治疗-对照，两年研究被设计评估LUCENTIS 0.5 mg每月给予1次或频数低于每月的安全性和疗效。患者随机化至LUCENTIS 0.5 mg较低频数给药组接受3剂每月给药接着通过每月评估患者是合格接受 LUCENTIS注射通过预先指定再-治疗标准指导。总共550例患者被纳入在两个0.5 mg治疗组；这些患者521例(95%)完成本研究 12月。数据可得到至12个月。 从3个月至12个月，在 0.5 mg较低频给药组患者视力得到平均0.1字母而患者0.5 mg每月组得到平均1.7字母(见图3)。跨越相同时间阶段，在0.5 mg较低频给药和0.5 mg每月组患者分别平均4.8和8.3注射。图4中显示接受较低频给药组注射的分布。 图3在研究AMD-4中从基线至12个月平均视力 图4：在研究AMD-4中在给药频数较低组中从3个月至12个月注射的分布。 14.2 视网膜静脉阻塞后黄斑水肿(RVO) 在视网膜静脉阻塞后黄斑水肿(RVO)后有黄斑水肿患者中两项随机化，双盲，1-年研究评估LUCENTIS安全性和疗效。可得到至6个月的假对照数据。患者年龄范围从20至91岁，平均年龄67岁。总共纳入789例患者(LUCENTIS 0.3 mg，266例患者；LUCENTIS 0.5 mg，261例患者；假注射，262例患者)，有739例(94%)患者完成至6个月。所有患者完成6个月是按预先指定再-治疗标准合格接受 LUCENTIS注射指导直至在12个月时研究结束。 在研究RVO-1中，有分支或半-视网膜静脉阻塞后黄斑水肿(RVO)后黄斑水肿患者，接受 每月LUCENTIS 0.3 mg或0.5 mg玻璃体内注射或每月假注射共6个月。所有患者在6-月治疗阶段的3个月是合格的黄斑焦点/网格激光治疗(macular focal/grid laser treatment beginning)。用0.5 mg LUCENTIS治疗和71/132(54%)患者用假注射治疗患者中26/131例(20%)给予黄斑焦点/网格激光治疗。 在研究RVO-2，中心视网膜静脉阻塞后黄斑水肿(RVO)有黄斑水肿患者接受每月LUCENTIS 0.3 mg或0.5 mg玻璃体内注射或每月假注射共6个月。 在6个月时，每月用0.5 mg LUCENTIS治疗后，观察到以下临床结果： 图5：在研究RVO-1和研究 RVO-2中从基线至6个月视力的平均变化 14.3 糖尿病黄斑水肿(DME) 在有DME患者中两项随机化，双盲，3-年研究中评估LUCENTIS的安全性和疗效。研究假-对照至24个月。患者年龄范围从21至91岁，均数年龄62 岁。总共纳入759例患者(LUCENTIS 0.3 mg，250例患者；LUCENTIS 0.5 mg，252例患者；假注射，257例患者)，有582例(77%)完成至36个月。 在研究DME-1和DME-2中，患者接受每月 LUCENTIS 0.3 mg或0.5 mg玻璃体内注射或在24-月对照治疗阶段期间每月假注射。从25个月至36个月， who 以前接受假注射患者是合格接受每月LUCENTIS 0.5 mg而原先随机化至每月LUCENTIS 0.3 mg或0.5 mg的患者继续接受其赋予的剂量。所有患者是合格黄斑焦点/网格激光治疗在24-月治疗阶段的3个月时开始对黄斑焦点/网格激光治疗或需要时全视网膜光凝 (PRP，panretinal photocoagulation)。至24个月，在94/250例(38%)用LUCENTIS 0.3 mg治疗患者和185/257(72%)用假注射治疗患者给予黄斑焦点/网格激光治疗；在2/250例(1%)用LUCENTIS 0.3 mg治疗患者和30/257(12%)用假注射治疗患者被给予PRP。 与每月LUCENTIS 0.3 mg比较每月用LUCENTIS 0.5 mg治疗未观察到另外获益。在24个月时，每月治疗用 LUCENTIS 0.3 mg后，观察到以下临床结果： 图6  在研究DME-1和研究DME-2中视力从基线至36周平均变化 在两个DME研究中用LUCENTIS 0.3 mg治疗患者在24个月时观察到的视力结局在继续治疗维持至36个月。与在研究开始时开始LUCENTIS治疗患者比较，在25月时开始接受LUCENTIS 0.5 mg患者的假注射组实现较低的视力增加。 16 如何供应/贮存和处置 ● 各 LUCENTIS 0.5 mg纸盒(NDC 50242-080-01)含单次使用，2-cc玻璃小瓶有蓝帽被设计输送0.05 mL的10 mg/mL兰尼单抗。 ● 各 LUCENTIS 0.3 mg纸盒(NDC 50242-082-01)含a 单次使用，2-cc玻璃小瓶有白帽被设计输送0.05 mL 6 mg/mL兰尼单抗。 此外，各纸盒含一个5-微米，19-号标准尺寸 × 1-1/2-英寸过滤针为抽吸小瓶内容物；一个30-号标准尺寸 x 1/2-英寸注射针为玻璃体内注射；和一份包装插件[见剂量和给药方法(2.6)]. 小瓶是只为单次使用。 LUCENTIS应在冰箱2º-8ºC(36º-46ºF)。不要冻结。超出标签上标记日期不要使用。LUCENTIS 小瓶应避光保护。用前贮存在原始纸盒。 17 PATIENT咨询资料 LUCENTIS给药后日子里，患者处在发生眼内炎风险，如眼变红，光敏，疼痛，或发生视力变化，患者应立即看眼科医生[见警告和注意事项(5.1)]。