——Imbruvica(ibrutinib)胶囊接受FDA批准的第二个突破性治疗药物
FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur，M.D.说：“Imbruvica的批准证明FDA为罕见疾病患者提供治疗的承诺，”“监管局与公司合作加快药物的发展，审查和批准，反映了对突破性治疗指定程序的承诺。”
加速批准优先审评和孤儿产品
IMBRUVICATM(ibrutinib)胶囊，为口服使用
美国初次批准：2013
适应证和用途
IMBRUVICA是一个激酶抑制剂适用为的治疗曾接受至少1次既往治疗有套细胞淋巴瘤(MCL) 患者(1)。
这个适应证是根据总缓解率。尚未确定生存或疾病相关症状改善(14.1).
剂量和给药方法
560 mg口服每天1次(4粒140 mg胶囊每天1次) (2.2)。
应用一杯水口服胶囊。 不要打开，破裂，或咀嚼胶囊(2.1).
剂型和规格
胶囊：140 mg (3)
禁忌证
无。
警告和注意事项
（1）出血：对出血监视(5.1)。
（2）感染：监视对发热和感染患者和及时评价(5.2)。
（3）骨髓抑制：每月检查全血细胞计数(5.3).
（4）肾毒性：监视肾功能和保持水化(5.4).
（5）第二个原发恶性肿瘤：患者中曾发生其他恶性肿瘤，包括皮肤癌，和其他癌(5.5).
（6）胚胎-胎儿毒性：可致胎儿危害。忠告妇女对胎儿潜在风险当妊娠时避免服药(5.6).
不良反应
最常见不良反应(≥20%) in患者with MCL were 血小板减少，腹泻，中性粒细胞减少，贫血，疲乏，肌肉骨骼痛，外周性水肿，上呼吸道感染，恶心，瘀伤，呼吸困难，便秘，皮疹，腹痛，呕吐和食欲减低(6).
报告怀疑不良反应，联系Pharmacyclics电话1-877-877-3536或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
药物相互作用
CYP3A抑制剂：避免与强和中度CYP3A抑制剂共同给药。如中度CYP3A抑制剂必须使用，减低IMBRUVICA剂量(2.4，7.1).
CYP3A诱导剂：避免与强CYP3A诱导剂共同给药(7.2).
特殊人群中使用
肝受损：在有基线肝受损患者中避免使用IMBRUVICA(8.7)

完整处方资料
1 适应证和用途
IMBRUVICA是适用为曾接受至少1次既往治疗有套细胞淋巴瘤(MCL)患者的治疗。这个适应证是根据总缓解率。尚未确定生存或疾病相关症状的改善[见临床研究(14.1)]。
2 剂量和给药方法
2.1 给药指导原则
每天1次约相同时间口服IMBRUVICA。用水整吞服胶囊。不要打开，破坏，或咀嚼胶囊。
2.2 对套细胞淋巴瘤剂量
IMBRUVICA对MCL的推荐剂量是560 mg (4粒140 mg胶囊)口服每天1次。
2.3 对不良反应的剂量修饰
对任何3或以上级非血液学，3或以上级中性粒细胞减少有感染或发热，或4级血液学毒性中断IMBRUVICA治疗。一旦毒性症状已解决至1级或基线(恢复)，可在起始剂量再开始IMBRUVICA治疗。如毒性再发生，减少1粒胶囊(140 mg每天)。需要时可第二次减低剂量140 mg，如两次剂量减低后这些毒性持续或再发生，终止IMBRUVICA。
下面描述对这些毒性推荐的剂量修饰：

2.4 对与CYP3A抑制剂使用剂量修饰
避免与强或中度CYP3A抑制剂共同给药和考虑用较弱CYP3A 抑制替代药。
不建议强CYP3A抑制剂的同时使用可能慢性(如, 利托那韦[ritonavir]，茚地那韦[indinavir]，奈非那韦[nelfinavir]，沙奎那韦[saquinavir]，boceprevir，telaprevir，奈法唑酮[nefazodone])。对强CYP3A抑制剂短期使用(治疗7天或更短)(如，抗真菌药和抗菌素)考虑中断IMBRUVICA治疗直至CYP3A抑制剂不再需要[见药物相互作用(7.1)。如必须使用某种中度CYP3A抑制剂减低IMBRUVICA剂量至140 mg(如，氟康唑[fluconazole]，地瑞那韦[darunavir]，红霉素[erythromycin]，地尔硫卓[diltiazem]，阿扎那韦[atazanavir]，阿瑞吡坦[aprepitant]，安普那韦[amprenavir]，fosamprevir，crizotinib，伊马替尼[imatinib]，维拉帕米[verapamil]，葡萄柚产品[grapefruit products]和环丙沙星[ciprofloxacin])[见药物相互作用(7.1)]。
同时服用强或中度CYP3A抑制剂患者应被更严密监视IMBRUVICA毒性征象。
2.5 丢失剂量
如在给药时间表这某次剂量IMBRUVICA没有服用，可尽可能在相同天尽快服用接着天再回到正常时间表。对丢失剂量不应服用额外IMBRUVICA胶囊。
3 剂型和规格
140 mg胶囊。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 出血
5%的MCL患者有3级或更高出血事件(硬膜下血肿，胃肠道出血，和血尿)。总之，出血事件包括任何级别瘀伤发生在用560 mg每天治疗的48% MCL患者。
没有充分了解出血事件的机制。
需要抗血小板或抗凝治疗患者中考虑ibrutinib的获益-风险。
对手术前和后考虑不用ibrutinib至少3至7天的获益-风险依赖于手术类型和出血风险[见临床研究(14.1)]。
5.2 感染
用IMBRUVICA治疗曾发生致命性和非-致命性感染。有MCL患者至少25%有美国国立癌症研究所对不良事件常用名词(CTCAE)3级或更大感染[见不良反应(6)]。监视发热和感染患者和及时评价。
5.3 骨髓抑制
在41%患者中报道治疗-出现3或4级全血细胞减少。这些包括中性粒细胞减少(29%)，血小板减少(17%)和贫血(9%)。每月监视全血细胞计数。
5.4 肾毒性
用IMBRUVICA治疗曾发生致命性和严重病例。67%患者治疗-出现肌酐水平增加至正常上限的1.5倍和9%患者为正常上限的1.5至3倍。定期监视肌酐水平。维持水化。
5.5 第二个原发恶性肿瘤
MCL患者用IMBRUVICA治疗曾发生其他恶性瘤(5%)，包括皮肤癌(4%)，和其他癌(1%)。
5.6 胚胎-胎儿毒性
根据动物中发现，IMBRUVICA可致胎儿危害当给予妊娠妇女。在大鼠中在暴露为MCL患者接受ibrutinib剂量560 mg每天报道暴露时Ibrutinib致畸形。在较低暴露时观察到减低胎儿体重。忠告妇女当服用IMBRUVICA避免成为妊娠。如此药在妊娠期间使用或如患者服用此药成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。
6 不良反应
说明书的其他节中更详细讨论以下不良反应：
●出血[见警告和注意事项(5.1)]
●感染[见警告和注意事项(5.2)]
●骨髓抑制[见警告和注意事项(5.3)]
●肾毒性[见警告和注意事项(5.4)]
●第二个原发恶性肿瘤[见警告和注意事项(5.5)]
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面描述数据反映在临床试验中暴露于IMBRUVICA包括111例有既往治疗过MCL患者用560 mg每天与中位治疗时间8.3个月。
最常发生不良反应(≥ 20%)是血小板减少，腹泻，中性粒细胞减少，贫血，疲乏，肌肉骨骼痛，外周性水肿，上呼吸道感染，恶心，瘀伤，呼吸困难，便秘，皮疹, 腹痛，呕吐和食欲减低(见表1和2)。
最常见3或4级非血液学不良反应(≥ 5%)为肺炎，腹痛，房颤，腹泻，疲乏，和皮肤感染。表1中展示来自MCL试验(N=111)用单药IMBRUVICA 560 mg每天发生率≥ 10%不良反应。

在试验中(N=111)中10例患者(9%)由于不良反应终止治疗。最频繁不良反应导致治疗终止是硬膜下血肿(1.8%)。14%患者因不良反应导致剂量减低。
有MCL 患者发生淋巴细胞增多大于400,000/µL曾发生颅内出血，昏睡，步态不稳，和头痛。但是，这些病例有些是在疾病进展情况中。
研究时40%患者有尿酸水平升高包括13%有数值高于10 mg/dL。15%患者报道高尿酸血症不良反应。
7 药物相互作用
Ibrutinib是主要被细胞色素P450酶3A代谢。
7.1 CYP3A抑制剂
在健康志愿者中，酮康唑[ketoconazole]，一种强CYP3A抑制剂共同给药，分别增加ibrutinib的Cmax和AUC 29-和24-倍。在临床试验中被评价的最高ibrutinib剂量12.5 mg/kg (实际剂量 840 –1400 mg)给予共28天有单剂量AUC值1445 ± 869 ng • hr/mL约大于最高适用剂量(560 mg)稳态时暴露50%。
避免IMBRUVICA与CYP3A的强或中度抑制剂同时给药。对强CYP3A抑制剂短期使用(如，抗真菌药和抗菌素共7天或更少，如，酮康唑，伊曲康唑[itraconazole]，伏立康唑[voriconazole]，泊沙康唑[posaconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，泰利霉素[telithromycin])，抑制剂使用时间考虑中断IMBRUVICA治疗。避免需要慢性的强CYP3A抑制剂。如中度CYP3A抑制剂必须使用，减低IMBRUVICA剂量。同时服用强或中度CYP3A4抑制剂患者应被更严密监视IMBRUVICA的毒性征象[见剂量和给药方法(2.4)]。
IMBRUVICA治疗期间避免柚子和塞维利亚橘子，因为这些含CYP3A中度抑制剂[见剂量和给药方法(2.4)，和临床药理学(12.3)]。
7.2 CYP3A诱导剂
IMBRUVICA与CYP3A的强诱导剂给药减低ibrutinib血浆浓度约10-倍。
避免同时使用强CYP3A诱导剂(如，卡马西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，苯妥英钠[phenytoin]和圣约翰草[St. John’s Wort])。考虑使用较弱CYP3A诱导作用另外药物[见临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.6)].
风险总结
根据动物中发现，当给予妊娠妇女IMBRUVICA可致胎儿危害。如妊娠期间使用IMBRUVICA或如当患者服用IMBRUVICA成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。
动物数据
妊娠大鼠在器官形成期口服给予Ibrutinib在口服剂量10，40和80 mg/kg/day。Ibrutinib在剂量80 mg/kg/day伴随内脏畸形(心和重大血管)和增加植入后丢失。在动物中剂量80 mg/kg/day是有MCL患者给予剂量560 mg每天暴露(AUC)约14倍。Ibrutinib在剂量40 mg/kg/day或更大伴随胎儿体重降低。在动物中40 mg/kg/day约为有MCL患者给予剂量560 mg每天暴露(AUC)的6倍。
8.3 哺乳母亲
不知道ibrutinib是否排泄在人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自IMBRUVICA潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定IMBRUVICA在儿童患者中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
对MCL治疗111例患者中，63%是65岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到有效性总体差别。老年患者中心脏不良事件(房颤和高血压)，感染(肺炎和蜂窝组织炎)和胃肠道事件(腹泻和脱水)发生更频些。
8.6 肾受损
低于1%的ibrutinib是肾排泄。有肌酐清除率(CLcr) > 25 mL/min患者中Ibrutinib暴露没有改变。. 没有严重肾受损患者(CLcr < 25 mL/min)或用透析患者的数据[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
Ibrutinib在在肝中被代谢和预计有肝受损患者中ibrutinib的暴露显著增加。IMBRUVICA临床试验排除有血清天门冬氨酸转氨酶(AST/SGOT)或谷丙转氨酶(ALT/SGPT) ≥ 3.0 × 正常上限(ULN)的患者。没有充分数据建议有基线肝受损患者IMBRUVICA的剂量[见临床药理学(12.3)]。
8.8 生殖潜能的女性和男性
因为IMBRUVICA可致胎儿危害，忠告妇女当服用IMBRUVICA避免成为妊娠[见特殊人群中使用(8.1)].
11 一般描述
Ibrutinib是一种Bruton氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。 It is a white to off-white solid with the 经验式C25H24N6O2和分子量440.50。Ibrutinib易溶于二甲基亚砜，溶于甲醇和实际上不溶于水。
注：Bruton氏酪氨酸激酶(缩写为 Btk或BTK)是X-关联原发性免疫缺陷病无γ球蛋白血症(Bruton氏无γ球蛋白血症)牵连的一类型激酶。
Ibrutinib的化学名为1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1Hpyrazolo[3,4 d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one和有下列结构；

为口服给药的IMBRUVICA(ibrutinib)胶囊以白色不透明胶囊供应含活性成分140 mg ibrutinib 。每粒胶囊还含以下无活性成分：交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸钠，微晶纤维素，月桂基硫酸钠。胶囊壳含明胶二氧化钛和黑色墨汁。每粒白色不透明胶囊用黑墨汁标记“ibr 140 mg”。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Ibrutinib是一个BTK的小-分子抑制剂。Ibrutinib与在BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性的抑制。BTK是B-细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。BTK的作用是通过B-细胞表面受体信号导致对B-细胞交易，趋化，和黏附所需通路的激活。非临床研究显示ibrutinib抑制恶性B-细胞增殖和在体内生存以及在体外细胞迁移和底物黏附。
12.2 药效动力学
在有复发性B-细胞淋巴瘤患者中在ibrutinib剂量≥ 2.5 mg/kg/day (≥ 175 mg/day 对平均体重70 kg)后直至24小时观察到在外周学单核细胞BTK活性位点> 90%占领。
12.3 药代动力学
吸收
口服给药后Ibrutinib被吸收有中位Tmax of 1 to 2小时. Ibrutinib暴露随剂量增加直至剂量840 mg。在560 mg患者中观察的稳态AUC是(均数 ± 标准差) 953 ± 705 ng•h/mL，随食物给予增加ibrutinib暴露过夜空腹给药比较约为2-倍。
分布
在体外ibrutinib与人血浆蛋白可逆性结合为97.3%在浓度范围50至1000 ng/mL不依赖于浓度。在稳态时表观分布容积(Vd,ss/F)为约10000 L。
代谢
代谢是ibrutinib消除的主要途径。它被代谢为几个代谢物主要通过细胞色素P450，CYP3A，和次要程度被CYP2D6。活性代谢物，PCI-45227，是一个二氢二醇代谢物对BTK有抑制活性比ibrutinib约较低15倍。在稳态时对PCI-45227平均代谢物与母体比值范围为1至2.8。
消除
表观清除率(CL/F)为约1000 L/h。Ibrutinib的半衰期为4至6小时。
Ibrutinib，主要地以代谢物型式，主要通过粪消除。在健康受试者单次口服给予放射性标记[14C]-ibrutinib，约90%放射性在168小时内排泄，大多数(80%)在粪中排泄和在尿中占小于10%。未变化ibrutinib约占在粪中排泄放射性产物约1%和尿中无，剂量的其余部分是代谢物。
年龄
年龄(37至84岁)不改变ibrutinib全身清除率。
性别
性别不改变ibrutinib全身清除率。
肾受损
Ibrutinib的肾清除不显著；代谢物尿排泄是< 剂量10%。肌酐清除率>25 mL/min对IMBRUVICA暴露无影响。没有严重肾受损患者(CLcr < 25 mL/min)或透析患者的数据。
肝受损
Ibrutinib在肝中被代谢。没有有受损肝功能受试者中已完成的临床试验。来自有肝受损受试者正在进行试验的初步PK数据表明有中度肝受损受试者(N=3)(Child-Pugh B)与健康受试者试验观察到的平均暴露比较ibrutinib暴露是约较高6-倍。
药物相互作用
Ibrutinib与CYP3A抑制剂的共同给药
在一项18例健康志愿者的序贯设计试验，在第1天单独给予单剂量120 mg IMBRUVICA和在第7天给予单剂量40 mg IMBRUVICA与400 mg酮康唑联用(在第4-9天每天给予)。酮康唑分别增加ibrutinib剂量-归一化Cmax和AUC 29-倍和24-倍。同时利用基于生理学药代动力学(PBPK) 模型提示在空腹条件下中度CYP3A抑制剂(地尔硫卓和红霉素)可能增加ibrutinib的AUC 6至9-倍。
Ibrutinib与CYP3A诱导剂的共同给药
正在进行的专用药物相互作用试验初步PK数据和同时用PBPK表明利福平(一种强CYP3A诱导剂)可降低ibrutinib Cmax和AUC超过10-倍。同时用PBPK提示一种中度CYP3A诱导剂 (依非韦伦[efavirenz])可减低ibrutinib的AUC直至 3-倍。
Ibrutinib与CYP底物的共同给药
在体外研究表明ibrutinib (I/Ki < 0.07用均数Cmax在560 mg)和PCI-45227(I/Ki < 0.03)在临床剂量很可能不是任何主要CYPs的抑制剂。在体外Ibrutinib和代谢物PCI-45227都是CYP450同工酶弱诱导剂。
Ibrutinib与转运蛋白的底物的共同给药
体外研究表明ibrutinib不是p-糖蛋白(P-gp)的底物。在全身ibrutinib在临床剂量时很可能不是P-gp的抑制剂([I]1/Ki < 0.1)。但是，在胃肠道对P-gp底物可能有影响由于口服剂量后局部浓度较高。口服治疗指数窄的P-gp底物(如，地高辛[digoxin])与IMBRUVICA的共同给药可能增加其血浓度。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾用ibrutinib进行致癌性研究。
在细菌致突变试验(Ames)Ibrutinib不是致突变性，在哺乳动物细胞(CHO)染色体畸变试验无致畸变，在体内小鼠骨髓微核试验在剂量至2000 mg/kg也不是致染色体断裂。
尚未在动物中用ibrutinib进行生育能力研究。在大鼠和犬进行的一般毒理学研究，口服给予ibrutinib没有导致对生殖器官不良影响。
14 临床研究
14.1 套细胞淋巴瘤
在111例既往治疗过患者的一项开放，多中心，单组试验在曾接受至少1次既往治疗MCL患者中评价IMBRUVICA的安全性和疗效。中位年龄为68岁(范围，40至84岁)，77%为男性，和92% 是高加索人。在基线时，89%患者有基线 ECOG体能状态0或1，自诊断中位时间为42个月，和既往治疗中位数为3(范围，1至5治疗)，包括11%有既往干细胞移植。筛选时在基线，39%受试者有至少1个肿瘤 ≥ 5 cm，49%有牵连骨髓，和54%有牵连淋巴结外。
IMBRUVICA被给予口服560 mg每天1次直至疾病进展或不可接受毒性。根据对非霍奇金淋巴瘤(NHL)修订的国际工作组(IWG)标准评估肿瘤反应。本研究的主要终点是研究者评估总缓解率(ORR)。在表3中显示对IMBRUVICA的反应。

一个独立审评委员会(IRC)进行独立读片和解释影像扫描。IRC审议证实ORR为69%。
中位缓解的时间为1.9个月。
淋巴细胞增多
在MCL研究中在IMBRUVICA开始，在33%患者中发生淋巴细胞计数暂时增加(即，从基线增加≥ 50%和淋巴细胞绝对计数高于5,000/µL)。在IMBRUVICA治疗的头几周起始发生孤立的淋巴细胞增多(中位时间1.1周) 和解决中位时间8周。
16 如何供应/贮存和处置
在有防儿童封闭的白色HDPE瓶内可得到白色不透明140 mg胶囊用黑墨汁标志有“ibr 140 mg”。
●90胶囊每瓶：NDC 57962-140-09
●120胶囊每瓶：NDC 57962-140-12
瓶贮存在室温20°C至25°C (68°F至77°F)。外出时允许在15°C和30°C(59°F至86°F)间。保留在原始包装内。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书(患者资料)
●出血:
告知患者出血的可能性，和报告任何体征或症状(在粪便或尿中血液，延长或未控制出血)。告知患者为医学或牙科手术IMBRUVICA可能需要中断[见警告和注意事项(5.1)]。
●感染:
告知患者严重感染的可能性，和报告任何感染提示性体征或症状(发热，畏寒) [见警告和注意事项(5.2)]。
●肾毒性:
告知患者of the肾毒性的可能性. 忠告患者to maintain adequate hydration[见警告和注意事项(5.4)].
●第二个原发恶性肿瘤:
告知患者在曾被IMBRUVICA治疗过MCL患者曾发生其他恶性肿瘤，包括皮肤癌和其他癌症[见警告和注意事项(5.5)]。
●胚胎-胎儿毒性
忠告妇女对胎儿潜在危害和避免成为妊娠[见警告和注意事项(5.6)]。
●告知患者根据她们的医生指导用IMBRUVICA口服每天1次和应与一玻璃杯水吞服整个胶囊，胶囊不要被打开，破坏，或被咀嚼。在每天大约相同的时间[见剂量和给药方法(2.1)].
●忠告患者在丢失每天IMBRUVICA剂量事件中，应尽可能在相同天及早服用，与返回至下一天正常服药时间表。患者不要服用额外胶囊以弥补错失的剂量[见剂量和给药方法(2.5)]。
●忠告患者伴随IMBRUVICA常见的副作用[见不良反应(6)]。指导患者阅读在患者资料中不良药物反应的完整清单。
●忠告患者告知他们的卫生保健提供者所有同时药物，包括处方药，非处方药，维生素，和草药[见药物相互作用(7)]。
●忠告患者他们可能经受疏松粪便或腹泻，和如其腹泻持续时应与其医生联系。
本品活性成分在中国制造。