全球第一个乳腺癌免疫治疗药物Ibrance(palbociclib)胶囊剂被美国FDA加速批准上市 批准日期：2015年2月 公司：辉瑞 Pfizer FDA药品评价和研究中心血液学和肿瘤产品室主任Richard Pazdur医学博士说：“palbociclib添加至来曲唑对被诊断有转移乳癌妇女提供一种新颖治疗选择，”“FDA承诺通过我们的加快批准监管加快癌症药物的上市批准。” IBRANCE（palbociclib胶）囊剂，供口服使用 美国最初批准：2015年 作用机制：Palbociclib是一种周期蛋白-依赖激酶(CDK)4和6的抑制剂。周期蛋白D1和CDK4/6是导致细胞增殖信号通路的下游。在体外，palbociclib雌激素受体(ER)-阳性乳癌细胞株通过阻断细胞从细胞周期G1进入S期的进展减低细胞增殖。用palbociclib和抗雌激素的联合处理与单独各个药物处理比较，乳癌细胞株导致视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化的减低导致减低E2F表达和信号和阻止增加生长。在体外用palbociclib和抗雌激素联合处理ER-阳性乳癌细胞株导致增加细胞衰老，在药物去除后持续至6天。体内研究用一种患者-衍生的ER-阳性乳癌异种移植动物模型显示palbociclib和来曲唑组合与各个药物单独比较，增加Rb磷酸化，下游信号和肿瘤生长的抑制作用。 适应症和用法 IBRANCE是组合表示与来曲唑治疗绝经后妇女的雌激素受体（ER）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌作为初始内分泌为基础的治疗对于其转移性疾病治疗中的激酶抑制剂。（1）这个指示下基于无进展生存期（PFS）加速审批核准。继续批准该适应症可能是在验证和临床获益说明队伍的验证试验。 用法用量 IBRANCE胶囊口服与食物中来曲唑的组合。 推荐起始剂量：125毫克，每天一次与食物一起服用21天，随后7天假治疗。 中断给药和/或减量是基于个人的安全性和耐受性建议。 剂型和规格 胶囊：125毫克，100毫克和75毫克。 禁忌 无 警告和注意事项 血液系统：白细胞减少，可能会发生。监测全血细胞计数前两个周期的开始IBRANCE疗法中，并在每个周期的开始之前，以及在第14天，并作为临床指征。 感染：用于监控的症状和体征，并扣留剂量适当。 胚胎胎儿毒性：可引起胎儿造成伤害。提醒潜在风险的患者胎儿，并使用有效的避孕措施。 不良反应 最常见的不良反应（发生率≥10％）为白细胞减少，白细胞减少，乏力，贫血，上呼吸道感染，恶心，口腔炎，脱发，腹泻，血小板减少症，食欲下降，呕吐，无力，周围神经病变，和鼻出血。 要报告疑似不良反应，请联系辉瑞公司在1-800-438-1985或FDA在1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。 药物相互作用 CYP3A抑制剂：避免同时使用IBRANCE具有较强CYP3A酶抑制剂。如果不能避免的强抑制剂，降低IBRANCE剂量。 CYP3A诱导剂：避免同时使用IBRANCE具有较强的和中度CYP3A诱导剂。 CYP3A的底物：敏感CYP3A4底物具有窄治疗指数的剂量可能需要降低与IBRANCE同时给予时。 包装规格/贮存和处置 IBRANCE以以下强度和包装规格供应；   贮存：在20 ºC至25 ºC(68 ºF至77 ºF)；外出允许15 ºC至30 ºC间(59 ºF至86 ºF)。 http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/207103s000lbl.pdf Ibrance (palbociclib) Company: Pfizer Approval Status: Approved February 2015 Treatment for: ER-positive, HER2-negative breast cancer Areas: Pregnancy & Gynecology; Cancer & Oncology General Information Ibrance (palbociclib) is an orally available pyridopyrimidine-derived cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor with antineoplastic activity. Ibrance is specifically indicated for use in combination with letrozole for the treatment of postmenopausal women with estrogen receptor (ER)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced breast cancer as initial endocrine-based therapy for their metastatic disease. This indication is approved under accelerated approval based on progression-free survival (PFS). Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in a confirmatory trial. Ibrance is supplied as a capsule for oral administration. The recommended dose of Ibrance is a 125 mg capsule taken orally once daily for 21 consecutive days followed by 7 days off treatment to comprise a complete cycle of 28 days. Ibrance should be taken with food in combination with letrozole 2.5 mg once daily given continuously throughout the 28-day cycle. The dose should be taken at approximately the same time each day. If the patient vomits or misses a dose, an additional dose should not be taken that day. The next prescribed dose should be taken at the usual time. Ibrance capsules should be swallowed whole (do not chew, crush or open them prior to swallowing). No capsule should be ingested if it is broken, cracked, or otherwise not intact. Please see the drug label for recommended dose modifications based on adverse events. Clinical Results FDA Approval The FDA approval of Ibrance was based on  a randomized, open-label, multicenter study of Ibrance plus letrozole versus letrozole alone conducted in 165 postmenopausal women with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer who had not received previous systemic treatment for their advanced disease. Randomization was stratified by disease site (visceral versus bone only versus other) and by disease-free interval (>12 months from the end of adjuvant treatment to disease recurrence versus ≤12 months from the end of adjuvant treatment to disease recurrence or de novo advanced disease). Ibrance was given orally at a dose of 125 mg daily for 21 consecutive days followed by 7 days off treatment. Subjects received study treatment until progressive disease, unmanageable toxicity, or consent withdrawal. For subjects treated with the combination of Ibrance plus letrozole, the median PFS was 20.2 months compared to the 10.2 months of PFS in subjectswho received letrozole alone. Overall response rate in subjects with measurable disease as assessed by the investigator was higher in the Ibrance plus letrozole compared to the letrozole alone arm (55.4% versus 39.4%). Side Effects Adverse effects associated with the use if Ibrance may include, but are not limited to, the following: neutropenia leukopenia fatigue anemia upper respiratory infection nausea stomatitis alopecia diarrhea thrombocytopenia decreased appetite vomiting asthenia peripheral neuropathy epistaxis Mechanism of Action Ibrance (palbociclib) is an inhibitor of cyclin-dependent kinase (CDK) 4 and 6. Cyclin D1 and CDK4/6 are downstream of signaling pathways which lead to cellular proliferation. In vitro, palbociclib reduced cellular proliferation of estrogen receptor (ER)-positive breast cancer cell lines by blocking progression of the cell from G1 into S phase of the cell cycle. Treatment of breast cancer cell lines with the combination of palbociclib and antiestrogens leads to decreased retinoblastoma protein (Rb) phosphorylation resulting in reduced E2F expression and signaling and increased growth arrest compared to treatment with each drug alone. In vitro treatment of ER-positive breast cancer cell lines with the combination of palbociclib and antiestrogens leads to increased cell senescence, which was sustained for up to 6 days following drug removal. In vivo studies using a patient-derived ER-positive breast cancer xenograft model demonstrated that the combination of palbociclib and letrozole increased the inhibition of Rb phosphorylation, downstream signaling and tumor growth compared to each drug alone. 辉瑞IBRANCE(palbociclib)获得FDA加速批准 -FDA批准首个细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂 -现在IBRANCE可以与来曲唑联合应用作为治疗ER阳性/HER2阴性绝经后 -转移性乳腺癌的一线治疗 2015年2月5日，辉瑞公司日前宣布美国食品与药品管理局（FDA）已经加速批准了IBRANCE® (palbociclib)联合来曲唑作为内分泌治疗为基础的初始方案用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。FDA是基于其无进展生存期(PFS)加速批准了这一适应症。同时也将根据验证临床研究能否验证和描述临床获益而决定是否给予持续批准。其3期验证临床试验, PALOMA-2,已经完成入组。 FDA给予突破性治疗认定和优先审评项目基础上审评并批准了IBRANCE。 IBRANCE是基于2期临床试验PALOMA-1研究最终结果提交的新药申请。在PALOMA-1研究中最常见报告的不良事件为中性粒细胞减少。了解IBRANCE联合来曲唑的更多关于严重和最常见的副反应，请参见本文最后的IBRANCE重要的安全性信息。 “我为IBRANCE临床项目而感到骄傲，IBRANCE是由辉瑞实验室发现，并且今天我们能够将这一创新带给乳腺癌的患者。注册试验显示，与单药来曲唑比较，IBRANCE联合来曲唑治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者能够将至肿瘤进展时间延长一倍，延后了后续包括内分泌药物和化疗治疗的需求，”辉瑞公司董事长和CEO晏瑞德（Ian Read）表示。“FDA今天批准了IBRANCE标志着一个重要的里程碑。这证实了我们学术的力量，为患者提供了重要的药物，也展现了我们能够为社会所作贡献。” PALOMA-1试验达到了其主要研究重点，证实了IBRANCE联合来曲唑治疗ER+/HER2-初治的局部晚期或转移性乳腺癌患者较单药来曲唑延长了患者PFS。接受IBRANCE联合来曲唑治疗实质性的改善了患者的PFS，联合组患者中位PFS为20.2月(95% CI: 13.8, 27.5)，接受来曲唑单药治疗患者PFS为10.2月 (95% CI: 5.7, 12.6) (HR=0.488 [95% CI: 0.319, 0.748])。研究者评价的有可测量病灶患者中，接受IBRANCE联合来曲唑治疗患者的总体缓解率显著高于来曲唑单药组(55.4% vs 39.4%)。PALOMA-1试验是与Jonsson癌症中心的Revlon/UCLA妇科癌症研究项目合作执行，由Dr. Dennis Slamon领导。 “IBRANCE的获批显示了辉瑞强大的学术创新核心能力和稳固的学术合作，可以将卓越的科学进展转化为有价值的治疗药物。我们拥有新的一线治疗选择，对于绝经后ER +/HER2 -转移性乳腺癌妇女，该药物较单药来曲唑能显著的改善患者的预后。”辉瑞肿瘤部临床开发和医疗事务高级副总裁兼首席医学官Mace Rothenberg博士说道。“IBRANCE代表了一项重要的科学进步,以及作为第一个获得FDA批准的全新类型的抗癌剂 -CDK4/6抑制剂。” “转移性乳腺癌患者的群体，非常迫切希望有新的治疗领域进展从而改善转移性疾病的治疗。”转移性乳腺癌网络(Metastatic Breast Cancer Network，MBCN)主席Shirley Mertz表示。“IBRANCE的获批前进了一大步。我们对这个重要的药物现在可以广泛使用于病人表示感谢。” 重要的IBRANCE (palbociclib)安全性信息 中性粒细胞减少：IBRANCE治疗最常见报告的不良事件为中性粒细胞减少。在II期随机临床试验中，接受IBRANCE联合来曲唑治疗的患者报告的3级和4级中性粒细胞下降分别为57%和5%。可出现发热性中性粒细胞减少。 在IBRANCE 治疗开始之前、每个周期开始时和前两个周期的第14天及临床需要时检测全血细胞计数。对于发生3级中性粒细胞减少的患者考虑在一周之后重复全血细胞计数检测。发生3或4级中性粒细胞减少的患者推荐中断治疗、减量或延迟治疗周期开始时间。 感染：IBRANCE 联合来曲唑组报告的感染发生率（55%）高于来曲唑单药组（34%）。接受IBRANCE联合来曲唑治疗的患者有5%发生了3或4级感染，而来曲唑单药组没有感染发生。监测患者感染的症状和体征，给予适当的医学处理。 肺栓塞(PE)： IBRANCE 联合来曲唑组报告的PE发生率为5%，来曲唑单药组没有PE发生。监测患者PE感染的症状和体征，给予适当的医学处理。. 怀孕与哺乳： 基于作用机制,IBRANCE可能导致胎儿的伤害。建议有生育能力的女性使用有效避孕措施，包括IBRANCE治疗期间和最后剂量至少2周后。IBRANCE治疗期间，如果女性怀孕或怀疑怀孕，建议联系他们的医疗服务提供者。建议女性在IBRANCE期间不进行母乳喂养,因为可能存在潜在的严重不良反应。 其他血液学异常： 血红蛋白降低(83% vs 40%),白细胞降低(95% vs 26%),淋巴细胞降低(81% vs 35%)和血小板降低(61% vs 16%)，IBRANCE 联合来曲唑组高于单用来曲唑。 不良反应： 在II期临床试验中接受 IBRANCE 联合来曲唑治疗vs来曲唑单药治疗患者最常见的所有因果关系的任何级别的不良反应(≥10%)包括中性粒细胞减少(75% vs 5%), 白细少减少 (43% vs 3%), 疲劳(41% vs 23%), 贫血 (35% vs 7%), 上呼吸道感染 (31% vs 18%), 恶心 (25% vs 13%), 口腔炎 (25% vs 7%), 脱发 (22% vs 3%), 腹泻 (21% vs 10%), 血小板减少 (17% vs 1%), 食欲下降 (16% vs 7%), 呕吐 (15% vs 4%), 无力 (13% vs 4%), 外周神经病变 (13% vs 5%), 和鼻衄(11% vs 1%)。 IBRANCE联合来曲唑对照来曲唑，最常见(≥10%)的3/4级不良反应包括中性粒细胞减少(54% vs 1%)和白细胞减少(19% vs 0%)。接受IBRANCE联合来曲唑治疗患者最常见报告的严重不良事件为肺栓塞(4%)和腹泻(2%). 常规给药信息：IBRANCE的推荐剂量为125毫克每日口服一次，连续服用21天，停药7天，总共28天一周期。IBRANCE应与食物共同服用，并联合来曲唑2.5毫克，每日一次。 应鼓励患者固定每天相似的服药时间。 应该吞咽整颗胶囊，如果胶囊存在破损或者其他不完整则不可服用。如果患者呕吐或者漏服一剂，当天不应增加额外的剂量。下次服用剂量应在常规服药时间服用。 管理的一些不良反应可能需要暂时中断/延迟和/或减少剂量,剂量或永久停药。推荐基于个体安全性和耐受性调整IBRANCE的剂量。 药物相互作用： 避免与强CYP3A 抑制剂同服。如果患者必须服用强CYP3A抑制剂，降低IBRANCE剂量至75mg/天。如果停止服用强CYP3A抑制剂，再增加IBRANCE剂量 (在强CYP3A抑制剂3-5个半衰期之后)至开始服用强CYP3A抑制剂之前采用的剂量水平。葡萄柚或葡萄柚汁可能会增加血浆中IBRANCE浓度，应该避免服用葡萄柚或葡萄柚汁。 避免与强和中等CYP3A诱导剂同服。由于IBRANCE 可能增加敏感的CYP3A底物的暴露，所以应该降低治疗指数狭窄的敏感的CYP3A底物剂量。 肝肾损害： IBRANCE没有在中重度肝脏损害或重度肾损害(CrCl<30 mL/min)的患者中的研究. 关于IBRANCE® IBRANCE是一种口服细胞周期素依赖性激酶(CDKs) 4和6抑制剂。CDKs 4和6是细胞周期的关键调节因素，其能够触发细胞周期进展。IBRANCE在美国的适应症为联合来曲唑用于治疗雌激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2阴性(ER+/HER2-)绝经后晚期乳腺癌患者，作为初始的内分泌治疗为基础的方案治疗转移性疾病。 IBRANCE在这一群患者中的有效性是基于研究测定的无进展生存期可能根据验证临床研究验证和描述的临床获益而决定给予持续批准。 IBRANCE尚未在美国以外的任何市场被批准任何适应症。