英文药名：Levact(Bendamustine injectable solution) 中文药名：盐酸苯达莫司汀注射粉末/溶液 生产厂家：Napp Pharmaceuticals GmbH 药品介绍 苯达莫司汀粉末溶液（bendamustine HCl）是一种高效治疗杰金病、非何杰金淋巴瘤、浆细胞瘤（多发性骨髓瘤）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、乳腺癌等恶性肿瘤。  苯达莫司汀（Bendamustine）是一种双功能基烷化剂，具有抗肿瘤和杀细胞作用。19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿的微生物试验协会研制。本品的抗肿瘤和杀细胞作用主要机理为DNA单链和双联通过烷化作用交联，这打乱了DNA的功能和DNA的合成，也会使DNA和蛋白之间，以及蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用。 本品单独或与其它抗肿瘤药物联合用药来治疗诸如何杰金病、非何杰金淋巴瘤、浆细胞瘤（多发性骨髓瘤）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、乳腺癌等恶性肿瘤。 药理特点 盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride)是一种双功能基烷化剂，具有抗肿瘤和杀细胞作用。本品的抗肿瘤和杀细胞作用主要归功于DNA单链和双联通过烷化作用交联，这打乱了DNA的功能和DNA的合成，也会使DNA和蛋白之间，以及蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用。 本品作为单用或联合化疗,对何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤的治疗反应率分别为61%～97%和41%～48%。 临床应用 本品主要:应用于单独或与其它抗肿瘤药物联合用药来治疗下列恶性肿瘤：何杰金病；非何杰金淋巴瘤；浆细胞瘤（多发性骨髓瘤）；慢性淋巴细胞白血病（CLL）；乳腺癌。 本品用于何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、CLL和乳腺癌。其剂量血癌为50～60 mg/m2/d,3～5天或每3～4周为100～120 mg/m2 ；实体瘤每4 周为120～150 mg/m2 ,每日1 次,30～60 min 静脉滴注。盐酸苯达莫司汀作为单用或联合化疗,对何杰金病和非何杰金淋巴瘤的治疗反应率分别为61%～97%和41%～48 %。对多发性骨髓瘤病人,苯达莫司汀/泼尼松治疗的完全反应率较高(32 %) ,美法仑/ 泼尼松疗法反应更持久。在环磷酰胺、长春新碱、泼尼松治疗方案中,苯达莫司汀取代环磷酰胺,对发展中低度毒性非何杰金淋巴瘤有相似的反应率。在环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶治疗方案中,苯达莫司汀取代环磷酰胺,使转移性乳腺癌病人的缓解期从6.2个月延长至15.2个月。 盐酸苯达莫司汀( bendamustine) 是双功能基烷化剂,体外对人卵巢癌和乳腺癌有细胞毒性,体外与环磷酰胺、美法仑(melphalan) 、卡莫司汀(carmustine)和顺铂有部分交叉耐受。 对乳腺癌细胞系MCF7抑制细胞生长的IC50为138μmol/L,对顺铂抗药性卵巢癌细胞系A27802CP2 的IC50为157μmol/L ,对多柔比星抗药性乳腺癌细胞系MCF7AD 的IC50为187μmol/L。在等毒性浓度( IC50s)下,苯达莫司汀比美法仑、环磷酰胺或卡莫司汀引起更多的DNA 双螺旋断裂,比卡莫司汀或环磷酰胺作用更持久。体外引起浓度依赖性的B2慢性淋巴细胞白血病(B2CLL) 细胞凋亡,与氟达拉滨(fludarabine) 合用,在48h内凋亡率高1.4倍。在Ⅰ期临床试验中,苯达莫司汀60～80mg/m2每周1次,至8周,对顽固性实体瘤病人引起持久性的全淋巴细胞减少,主要为B细胞毒性。4周后,外周血B细胞、自然杀伤细胞和T 细胞分别下降90%,70%和60%以上。 ------------------------------------------------------ 产地国家: 德国 原产地英文商品名: Levact 100mg/60ml/vial 5injectable solution 原产地英文药品名: BENDAMUSTINE HCL 中文参考商品译名: Levact粉末/溶液 100毫克/60毫升/瓶 5支装 中文参考药品译名: 盐酸苯达莫司汀 生产厂家英文名: Napp Pharmaceuticals GmbH --------------------------------------------------------------- 产地国家: 德国 原产地英文商品名: Levact 25mg/vial 20injectable solution 原产地英文药品名: BENDAMUSTINE HCL 中文参考商品译名: Levact粉末/溶液 25毫克/瓶 20支装 中文参考药品译名: 盐酸苯达莫司汀 生产厂家英文名: Napp Pharmaceuticals GmbH --------------------------------------------------------------- 产地国家: 德国 原产地英文商品名: Levact 25mg/vial 10injectable solution 原产地英文药品名: BENDAMUSTINE HCL 中文参考商品译名: Levact粉末/溶液 25毫克/瓶 10支装 中文参考药品译名: 盐酸苯达莫司汀 生产厂家英文名: Napp Pharmaceuticals GmbH --------------------------------------------------------------- 产地国家: 德国 原产地英文商品名: Levact 25mg/vial 5injectable solution 原产地英文药品名: BENDAMUSTINE HCL 中文参考商品译名: Levact粉末/溶液 25毫克/瓶 5支装 中文参考药品译名: 盐酸苯达莫司汀 生产厂家英文名: Napp Pharmaceuticals  GmbH Levact 2.5 mg/ml powder for concentrate for solution for infusion Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie principes actifs: Bendamustine laboratoire: Astellas Pharma Gmbh Indication Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stade Binet B ou C) des patients chez qui une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n'est pas appropriée. Traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolent en progression, pendant ou dans les 6 mois, chez des patients ayant reçu un traitement par rituximab seul ou en association. Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) en association avec la prednisone chez des patients de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles pour la greffe autologue de cellules souches et qui présentent une neuropathie au moment du diagnostic excluant l'utilisation de traitement comportant du thalidomide ou du bortezomib. Posologie LEVACT 2,5 mg/mL Poudre pour solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 20 Flacons de 26 ml Pour perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). Ce traitement doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté en matière de chimiothérapie anticancéreuse. L'insuffisance médullaire est liée à l'augmentation de la toxicité hématologique induite par la chimiothérapie. Le traitement ne doit pas être débuté si le taux de leucocytes et/ou de plaquettes chute à des valeurs respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl (voir rubrique Contre-indications). Leucémie lymphoïde chronique en monothérapie 100 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ; toutes les 4 semaines. Lymphomes non hodgkinien indolents en monothérapie chez les patients réfractaires au rituximab 120 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ; toutes les 3 semaines. Myélome multiple 120-150 mg/m2 de surface corporelle de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2, prednisone 60 mg/m2 IV ou per os de J1 à J4 ; toutes les 4 semaines. Le traitement doit être interrompu ou reporté lorsque le taux de leucocytes et/ou de plaquettes devient respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl. Le traitement peut être poursuivi lorsque le taux de leucocytes et de plaquettes a atteint des valeurs respectivement > 4 000/µl et > 100 000/µl. Le Nadir leucocytaire et plaquettaire est atteint entre le 14ème et le 20ème jour avec une régénération survenant après 3 à 5 semaines. Une surveillance stricte de la numération formule sanguine est recommandée entre les cycles de traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). En cas de toxicité non hématologique, la réduction de doses doit se baser sur les plus mauvais grades CTC du cycle précédent. Il est recommandé une diminution de dose de 50 % en cas d'apparition d'une toxicité de grade 3 et une interruption du traitement en cas d'apparition d'une toxicité de grade 4. Si une adaptation de dose est nécessaire, la dose réduite, calculée individuellement, doit être administrée à J1 et J2 du cycle de traitement respectif. Instructions pour la préparation et l'administration : voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. Insuffisance hépatique Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Une réduction de 30 % de la dose est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine sérique 1,2 - 3,0 mg/dl). Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl) (voir rubrique Contre-indications). Insuffisance rénale Sur la base des données de pharmacocinétique, un ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 ml/min. L'expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée. Pédiatrie Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant et l'adolescent avec Levact. Patients âgés Il n'existe aucun élément suggérant que des ajustements posologiques soient nécessaires chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Contre indications ·Hypersensibilité au chlorhydrate de bendamustine ou à l'un des excipients (voir rubrique Composition). ·Allaitement. ·Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl). ·Ictère. ·Myélosuppression sévère et anomalie importante de la numération formule sanguine (le taux de leucocytes et/ou de plaquettes respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl). ·Intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début du traitement. ·Infections, notamment en cas de leucopénie. ·Vaccination contre la fièvre jaune. Effets indésirables Levact Les effets indésirables les plus fréquents du chlorhydrate de bendamustine sont des réactions hématologiques (leucopénie, thrombopénie), des toxicités dermatologiques (réactions allergiques), des symptômes généraux (fièvre) et des effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements). Le tableau ci-après répertorie les données recueillies au cours des essais cliniques avec le chlorhydrate de bendamustine. MedDRA système/organe/classe très fréquent (≥1/10) fréquent (≥1/100, <1/10) peu fréquent (≥1/1000, <1/100) rare (≥1/10 000, <1/1000) très rare (<1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations Infection SAP* Septicémie Pneumopathie atypique primaire Tumeurs bénignes, malignes Syndrome de lyse tumorale Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie SAP*, thrombopénie Hémorragie, anémie, neutropénie Hémolyse Affections du système immunitaire Réaction d'hypersensibilité SAP* Réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde Choc anaphylactique Affections du système nerveux Insomnie Somnolence, aphonie Dysgueusie, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, syndrome anticholinergique, troubles neurologiques, ataxie, encéphalite Affections cardiaques Troubles cardiaques, telles que palpitations, angine de poitrine, arythmie Epanchement péricardique Tachycardie, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque Affections vasculaires Hypotension, hypertension Insuffisance circulatoire aiguë Phlébite Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Insuffisance pulmonaire Fibrose pulmonaire Affections gastro-intestinales Nausées, vomissement Diarrhée, constipation, stomatite Hémorragie oesophagienne, hémorragie digestive Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie, troubles cutanés SAP* Erythème, dermatite, prurit, éruption maculo-papuleuse, rash, hyperhidrose Affections des organes de reproduction et du sein Aménorrhée Infertilité Troubles généraux et anomalies au site d'administration Inflammation des muqueuses, fatigue, fièvre Douleur, frissons, déshydratation, anorexie Défaillance multi-organe Investigations Diminution du taux d'hémoglobine, augmentation de la créatinine et de l'urée Augmentation du taux des ASAT/ALAT, des phosphatases alcalines, de la bilirubine, hypokaliémie *SAP : sans autre précision Un petit nombre de cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécroses toxiques épidermiques ont été rapportés chez les patients traités par de la bendamustine en association avec l'allopurinol ou en association avec l'allopurinol et le rituximab. Le ratio CD4/CD8 peut être diminué. Une diminution du nombre des lymphocytes a été mise en évidence. Chez les patients immunodéprimés, le risque d'infection peut être augmenté (par exemple avec le virus du zona). Après administration extra-vasculaire accidentelle, des cas isolés de nécrose ont été rapportés ainsi que des nécroses toxiques épidermiques, un syndrome de lyse tumorale et une anaphylaxie. Des cas de tumeurs secondaires ont été rapportés incluant un syndrome myélodysplasique, des pathologies myéloprolifératives, une leucémie myéloïde aiguë et un carcinome bronchique. La relation avec le traitement par Levact n'a pas été déterminée. Précautions d'emploi Myélosuppression Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent présenter une myélosuppression. Dans le cas d'une myélosuppression liée au traitement, les taux de leucocytes, plaquettes, hémoglobine et polynucléaires neutrophiles doivent être surveillés au moins une fois par semaine. Avant d'initier le cycle suivant, les valeurs recommandées de leucocytes et/ou de plaquettes sont : > 4 000/µl ou > 100 000/µl. Infections Des infections telles que pneumonie et septicémie ont été rapportées. Dans de rares cas, l'infection a été associée à une hospitalisation, un choc septique et au décès. Les patients présentant une neutropénie et/ou une lymphopénie induite par le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine, sont plus prédisposés aux infections. Les patients présentant une myélosuppression induite par le chlorhydrate de bendamustine, doivent être informés de contacter leur médecin si des symptômes ou signes d'infection tels que fièvre, difficultés respiratoires apparaissent. Réactions cutanées Un certain nombre de réactions cutanées ont été rapportées telles que rash, toxidermie, exanthème bulleux. Certains événements ont été observés lorsque le chlorhydrate de bendamustine était administré en association avec d'autres agents anticancéreux. De ce fait, la responsabilité de Levact est incertaine. Lorsqu'une réaction cutanée apparaît, elle peut s'étendre et s'aggraver au cours des administrations suivantes. Si les réactions cutanées s'étendent, le traitement par Levact doit être suspendu ou interrompu. Dans le cas où le traitement par le chlorhydrate de bendamustine est suspecté d'avoir induit des réactions cutanées sévères, il doit être interrompu. Patients présentant des troubles cardiaques Pendant le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine, la kaliémie doit être surveillée attentivement et une supplémentation en potassium doit être administrée lorsque la kaliémie est < 35 mEq/l, et un ECG doit être réalisé. Nausées, vomissements Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique des nausées et des vomissements. Syndrome de lyse tumorale Lors des essais cliniques, un syndrome de lyse tumorale, associé au traitement par Levact a été rapporté au cours du traitement. Ce syndrome tend à survenir dans les 48 heures après la 1ère administration de Levact, et sans intervention, le syndrome de lyse tumorale peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et le décès. Les mesures préventives comportent une volémie adéquate et une surveillance rapprochée du bilan sanguin, en particulier des concentrations en potassium et en acide urique. L'utilisation de l'allopurinol pendant une à deux semaines en début de traitement par Levact doit être considérée mais il n'est pas forcément un traitement standard. Cependant, quelques cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécroses toxiques épidermiques ont été rapportés lors de l'administration concomitante de la bendamustine et de l'allopurinol. Anaphylaxie Des réactions à la perfusion du chlorhydrate de bendamustine ont été observées fréquemment au cours des essais cliniques. Les symptômes sont généralement modérés et incluent fièvre, frissons, prurit et rash. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été observées. Les patients doivent être interrogés sur la survenue de symptômes suggérant une réaction à la perfusion après le premier cycle de traitement. Afin de prévenir le risque de réactions sévères chez les patients ayant présentés des réactions à la perfusion, des mesures préventives incluant l'administration d'antihistaminiques, d'antipyrétiques et de corticoïdes au cours des cycles de traitement suivants, doivent être mis en oeuvre. Les patients qui ont présenté un Grade 3 ou une réaction allergique importante n'ont généralement pas été retraités par Levact. Contraception Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène. Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement. Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci. Ils doivent éventuellement s'enquérir de la possibilité de conservation de leur sperme avant de débuter le traitement par le chlorhydrate de bendamustine, en raison du risque d'infertilité irréversible. Extravasation En cas d'extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. L'aiguille doit être retirée après une aspiration courte. La zone affectée doit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. L'intérêt d'un traitement additionnel comme l'utilisation de corticoïdes n'a pas été clairement établi. Interactions avec d'autres médicaments Aucune étude d'interactions in vivo n'a été réalisée. En cas d'association à des agents myélosuppresseurs, l'effet sur la moelle osseuse de Levact et/ou des médicaments associés peut être potentialisé. Tout traitement diminuant l'indice de performance du patient ou altérant la fonction médullaire est susceptible d'augmenter la toxicité de Levact. L'association de Levact avec de la cyclosporine ou du tacrolimus peut entraîner une importante immunosuppression avec un risque de lymphoprolifération. Les agents cytostatiques peuvent réduire la formation d'anticorps lors de l'utilisation de vaccins à virus vivants atténués et augmenter le risque d'infection pouvant entraîner une issue fatale. Ce risque est augmenté chez les patients qui présentent déjà une immunosuppression due à leur maladie sous jacente. L'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP) intervient dans le métabolisme du chlorhydrate de bendamustine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). De ce fait, il existe une interaction potentielle avec des inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine, la ciprofloxacine, l'aciclovir et la cimétidine. Grossesse et allaitement Grossesse Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'utilisation de Levact chez la femme enceinte. Lors des études précliniques, le chlorhydrate de bendamustine s'est révélé embryo-foetotoxique, tératogène et génotoxique (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Levact ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf si absolument nécessaire. La mère doit être informée sur les risques encourus par le foetus. Si le traitement par Levact est absolument nécessaire pendant la grossesse ou si celle-ci survient au cours du traitement, la patiente doit être informée sur les risques qu'encourt l'enfant à naître et elle doit être attentivement surveillée. La possibilité d'une consultation génétique devra être envisagée. Femme en âge de procréer / contraception Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces avant et pendant le traitement par Levact. Les hommes traités par Levact doivent être avertis de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci. Ils doivent être informés de la possibilité de conservation de leur sperme avant le traitement en raison du risque d'infertilité irréversible au cours du traitement par Levact. Allaitement Le passage du chlorhydrate de bendamustine dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, Levact est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). L'allaitement doit être arrêté en cas de traitement par Levact. Effet sur la conduite de véhicules Aucune étude des effets sur la conduite et l'utilisation de machine n'a été réalisée. Toutefois, une ataxie, une neuropathie périphérique et une somnolence ont été rapportées pendant le traitement par Levact (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être informés que s'ils présentent ces symptômes, ils doivent éviter d'entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que conduire ou utiliser des machines. Comment ça marche ? Distribution La demi-vie d'élimination t1/2ß après une perfusion IV de 30 min de 120 mg/m2 chez 12 sujets a été de 28,2 minutes. Après l'administration d'une perfusion IV de 30 min, le volume central de distribution a été de 19,3 L. A l'état d'équilibre après une injection IV en bolus, le volume de distribution était compris entre 15,8 et 20,5 L. Plus de 95 % de la substance se lient aux protéines plasmatiques (principalement à l'albumine). Métabolisme La voie métabolique principale de la bendamustine est une hydrolyse en monohydroxy- et dihydroxy-bendamustine. La formation de N-desméthyl-bendamustine et de gamma-hydroxy-bendamustine par métabolisme hépatique implique l'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP). L'autre voie importante du métabolisme de la bendamustine est la conjugaison avec le glutathion. In vitro, la bendamustine n'inhibe pas le CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ou le CYP 3A4. Elimination La clairance totale moyenne après une perfusion IV de 30 minutes de 120 mg/m2 de surface corporelle chez 12 sujets était de 639,4 ml/minute. Environ 20 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines en 24 heures. Les quantités excrétées dans les urines étaient par ordre décroissant le monohydroxy-bendamustine > bendamustine > dihydroxy-bendamustine > métabolite oxydé > N-desméthyl-bendamustine. Dans la bile, les métabolites éliminés sont principalement des métabolites polaires. Insuffisance hépatique Le profil pharmacocinétique n'était pas modifié chez les patients présentant une tumeur infiltrant 30-70% du foie et une insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Il n'y avait pas de différence significative sur Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume de distribution et clairance par rapport aux patients ayant des fonctions hépatiques et rénale  normales. L'AUC et la clairance corporelle totale de la bendamustine sont inversement corrélées à la bilirubine sérique. Insuffisance rénale Aucune différence significative sur Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume de distribution et clairance n'a été observée entre les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 ml/min, y compris ceux nécessitant une dialyse, et ceux ayant des fonctions hépatique et rénale normales. Sujets âgés Des sujets âgés jusqu'à 84 ans ont été inclus dans des études de pharmacocinétique. Le grand âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la bendamustine. www.medicines.org.uk/EMC/medicine/23469/SPC/ Levact+2.5+mg+ml+powder+for+concentrate+for+solution+for+infusion/