DELTYBA 50mg Filmtabletten - Filmtabletten - OTSUKA NOVEL PRODUCTS GMBH - 40 St  
2013年11月22日，欧洲药品管理局（EMA）人用药委员会（CHMP）推荐，授权Deltyba (delamanid)和对氨水杨酸（para-aminosalicylic acid）与其他抗多重耐药结核药物一起用于治疗结核。
CHMP推荐delamanid用于治疗肺部感染多重耐药结核菌的成人患者，数据显示，接受delamanid治疗的患者获益超过其风险但尚不广泛，因此CHMP要求还应进行长期有效性的附加研究。CHMP推荐对氨水杨酸用于治疗感染多重耐药结核菌的成人患者和儿科患者。
日本大冢制药有限公司(Otsuka)宣布欧洲药品管理局人类用药委员会(CHMP)推荐批准DeltybaTM (delamanid)与世界卫生组织（WHO）推荐的优化背景疗法（OBR）相结合用于治疗多重耐药性肺结核(MDR-TB)。CHMP的意见将会成为欧盟委员会预计在明年年初形成决议的基础。
这项建议撤销了CHMP在七月发布的否定意见。在复审请求中，Otsuka提供了进一步的分析支持Deltyba六个月时的有效性。另外，一项11月完成入组正在进行的三期临床试验将会检验在六个月时的反应，以期证实其长期有效性。Otsuka另外也会进行一项研究以确认目前的推荐剂量是最合适的。
Otsuka行政运行官和TB全球计划的领导者Masuhiro Yo****ake说：“在过去的二十年MDR-TB已经成为一个重要的公共健康威胁，并且TB菌株对一线抗TB药物的耐药性明显增加，我们对在欧洲的MDR-TB患者可以使用Deltyba感到高兴。”
Deltyba是硝基二氢imidazooxazoles类的杀菌剂，通过阻止分枝杆菌酸的合成发挥作用。CHMP评估了包含481名患者的2个月 时间点IIb试验（试验204），6个月时间点延长试验（试验208），和24个月长期观察研究（试验116），发现在2个和6个月时间点Deltyba联合OBR试验组与安慰剂联合OBR比较，TB转化增加。2008年2月1日，欧洲将Deltyba划分为“孤儿药”（即用于治疗少见病的药物）。
试验204的结果发表在新英格兰医学杂志（NEJM），证实在两个月后Deltyba 100 mg BID联合 OBR有45.4%的受试对象实现了衡量患者没有传染性标志的痰培养转归（SCC），与安慰剂联合OBR的29.6%的结果相比，有统计学意义上53%的增加。
IIb期研究（试验204和208）的结果显示不良事件的概况与治疗组具有可比性。在试验204中接受Deltyba产生不良事件的受试对象人数（100mg BID和200mg BID分别为91.3%和94.4%）与没有联合Deltyba的OBR发生率相似（94.4%）。大部分接受Deltyba的受试对象发现的副作用是轻到中度的。与接受安慰剂联合OBR组相比，在Deltyba联合OBR组，在预定时间的心电图上，QT间期延长发生率更高。然而，这种现象没有导致诸如晕厥或者心律失常等临床表现的发生。
Deltyba联合OBR治疗MDR-TB患者的3期试验正在进行，包括那些并存HIV感染的患者。这项试验11月8日在爱沙尼亚、拉脱维亚、立陶宛、摩尔多瓦、秘鲁、菲律宾和南非完成登记注册。另外，评估儿科患者使用Deltyba的临床计划登记注册近期开始，包括评估感染MDR-TB的儿童和婴儿使用可分散制剂的生物等效性。
大冢研发的用于治疗耐多药结核病（MDR-TB）新药首次获得上市许可
Deltyba成为MDR-TB治疗的一个新选择。据世界卫生组织报告，全球MDR-TB患者的治疗成功率仅为50%，每年17万人死于MDR-TB
结核病是大冢研究所于1971年由当时的社长大冢明彦创立时确定的首批研究领域之一。目前，大冢是世界上抗结核药物开发领域的最大出资者。
日本东京--(BUSINESS WIRE)-- (美国商业资讯)--大冢制药株式会社（大冢）今天宣布，Deltyba™（delamanid）已获得欧盟委员会的上市批准，在因耐药或耐受性原因而无法组成有效治疗方案的情况下，该药可作为适当联合治疗方案的一部分，用于成人耐多药肺结核病（MDR-TB）患者的治疗。
Deltyba是一种杀菌药，具有新型的作用机制，可干扰结核分枝杆菌（MTB）细胞壁的新陈代谢。该药在体外对各类MTB菌株均具有很高的杀菌活性，包括耐一线抗结核药（例如异烟肼和利福平）的菌株。
Deltyba于2008年被认定为孤儿药，这意味着该药是一种用于治疗罕见病的药物。来自9个国家的临床试验结果显示，在接受Deltyba（100毫克，每日2次）联合一个优化的背景方案（OBR）治疗2个月的受试患者中，痰培养转阴（SCC）的比例（45.4%）显著高于接受安慰剂联合一个OBR治疗的患者的SCC比例（29.6%），两者间差异具有统计学意义。SCC是判定患者不再具有传染性的指标。
大冢明彦会长表示：“我很高兴大冢制药开发的新药已经能够在欧洲用于MDR-TB患者的治疗。目前，欧洲的MDR-TB问题很严重。半个世纪前，当利福平问世时，全球的结核病问题似乎就此终结了。然而，我却专门将结核病选定为我们公司的研究课题。我知道必须有人来从事这项研究，因为结核病在亚洲仍是一个重大的公共卫生问题。”
导致对抗结核药产生耐药的原因很多，包括药物使用不当或患者管理不当，例如因潜在药物不良反应而导致患者未完成疗程。
MDR-TB的出现已成为全球关注的焦点。由于MDR-TB患者的治疗时间长达至少20个月，这给患者对治疗方案的依从性带来极大困难。从全球来看，仅采用现有抗结核药物治疗MDR-TB患者，其治疗成功率不足50%，这已构成了非常紧迫的未满足的医疗需求。
荷兰格罗宁根大学医学中心的MDR-TB专家Wiel de Lange博士说：“结核病领域对治疗MDR-TB的新药期待已久。随着对现有药物耐药率的不断攀升，全球仅有不足一半的MDR-TB患者得到成功的治疗，Deltyba无疑是一个令人期盼的新选择。”
大冢制药社长岩本太郎评论道：“我非常高兴Deltyba作为一种新型的抗结核药获得欧洲上市许可，这是我们研究所创立以来的一个梦想。全世界仍有众多罹患MDR-TB的患者。我希望Deltyba能够为改善结核病治疗做出贡献。”
为确保患者将来能够持久地受益于Deltyba，大冢已投资制定了负有责任的药物使用计划（Responsible Access Programme ，RAP），以帮助防范对该药可能产生的耐药。RAP包含严格的分销控制、有关Deltyba与其他MDR-TB药物合理配伍使用的专业医学教育，以及一个用于追踪使用Deltyba安全性和有效性的全方位的患者登记管理。大冢坚持致力于为服务需求尚未获满足的群体提供Deltyba，并将在耐多药结核病高负担国家和已开展临床试验的国家申请上市许可。
关于Deltyba
Deltyba适用于成人耐多药肺结核病（MDR-TB）患者，在因耐药或耐受性原因而无法对其组成有效治疗方案的情况下，该药可用作适当联合药物治疗方案的组成部分。成人推荐剂量为100毫克，每日2次，疗程24周。3 临床试验结果显示，在接受Deltyba（100毫克，每日2次）联合一个OBR治疗2个月的受试患者中，45.4%的患者实现了痰培养转阴（SCC），该指标表明患者不再有传染性；相比之下，在接受安慰剂联合一个OBR治疗的患者中，仅有29.6%的患者实现了SCC，前者比后者高53%，两者间差异有统计学意义。
临床试验结果显示，除QT间期延长以外，Deltyba组的不良事件与安慰剂组接近。心电图显示的QT间期延长在Deltyba（100毫克，每日2次）联合OBR组患者中的发生率为9.9%，而在安慰剂联合OBR组患者中的发生率为3.8%。该不良事件未伴有任何临床症状（例如晕厥或心律不齐）。

New Drugs Online Report for delamanid
Information
Generic Name: delamanid  
Trade Name: Deltyba 
Entry Type: New molecular entity  
Developmental Status
UK: Launched 
EU: Launched 
US: Phase II Clinical Trials 
UK launch Plans: Available only to registered users
Actual UK launch date: May 2014 
Comments
May 14: Launched in the UK 30th May [10,11].
11/06/2014 10:25:47 
Apr 14: Approved in the EU for use as part of an appropriate combination regimen for MDR-TB in adults when other therapies are resisted or cannot be tolerated [9].
01/05/2014 12:21:46 
Nov 13: EU positive opinion. The CHMP recommends granting a conditional marketing authorisation for Deltyba 50 mg film-coated tablet for treatment of pulmonary multi-drug resistant tubercolosis (MDR-TB) in adults when an effective treatment regimen cannot otherwise be composed for reasons of resistance or tolerability [8].
22/11/2013 14:35:42 
Jul 13: EU negative opinion. The CHMP considered that the benefits of delamanid in the treatment of multi-drug resistant TB had not been sufficiently shown; duration of treatment in the main study (two months) was too short & could not be used to predict the effectiveness when delamanid was given for six months, extension and follow-up studies included only pts who had agreed to take part and might not be representative of pts as a whole, and it was not possible to determine the most appropriate dosing for delamanid [7].
26/07/2013 14:19:14 
Dec 11: Filed in the EU [3,4]. 
14/08/2012 10:59:44 
Trial or other data
Oct 12: Open label extension of a PIIb (n=481) study published early online in Eur Resp J. Overall, favourable outcomes were significantly increased in pts in the long-term (≥6 months) treatment group at 74.5% (95% CI 67.7-80.5), vs. 55.0% (48.3-61.6) among those in the short-term (≤2 months) treatment group who were treated with delamanid or placebo for two months, (p<0.001; RR 1.35 [1.17-1.56]). Only two pt deaths (1.0%) occurred in the long-term treatment group, while 19 (8.3%) occurred in the short-term treatment group; this difference was statistically significant (p<0.001; RR = 0.13 [0.03-0.53]) [6].
09/10/2012 17:24:38
Otsuka is conducting a randomised, double-blind, placebo-controlled PIII trial to assess the safety & efficacy of delamanid 200mg daily for 6 months in pts with pulmonary sputum culture-positive, multidrug-resistant TB (NCT01424670). The primary outcome measure is the proportion of pts who achieve sputum culture conversion at 2 months. The trial is expected to enrol 390 pts in Estonia, Latvia & Lithuania. As of Sep 11, the trial was actively recruiting in Latvia & Lithuania. Data collection for the primary outcome is expected to complete in Aug 13 [4,5]. 
10/08/2012 10:41:43
Jun 12: Results from PIIb trial (n=481) showed a 53% increase in sputum culture conversion (SCC) after two months between study subjects receiving delamanid 100 mg BD plus a background regimen consistent with WHO treatment guidelines compared with subjects receiving placebo plus background regimen alone. 45.4% of subjects in the delamanid 100 mg BD group and 41.9% of subjects in the delamanid 200 mg BD group, vs. 29.6% in the placebo group, achieved SCC in the Mycobacterial Growth Indicator Tube (MGIT) system after two months of treatment (p=0.008 and 0.039 respectively). [1]
08/06/2012 08:35:37
Evidence Based Evaluations
EPAR  http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002552/WC500166234.pdf 
EMA doc  http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500146651 
References  
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 Category
BNF Category: Antituberculous drugs (05.01.09)
Pharmacology: a nitro-dihyroimidaz-oxazole derivative that inhibits mycolic acid synthesis, inhibiting formation of the mycobacterial cell envelope  
Epidemiology: In 2010 there were 8,587 cases of TB in the UK (13.9 per 100,000), a 6% reduction on the previous year. Higher incidence rates occur in some areas of the UK, and those with incidences >40/100,000 have immunisation policies to prevent spread. Pulmonary TB accounts for 60% of TB in the UK. [2]  
Indication: Tuberculosis 
Additional Details:  
Method(s) of Administration  
Oral 
Company Information
Name: Otsuka 
US Name: Otsuka 
NICE Information
Anticipated Commissioning route (England) - 
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