Principe actif: Ceftarolinum fosamilum ut Ceftarolinum fosamilum monoacetas monohydricum.

Excipient: L-arginine.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion, chaque flacon contient 600 mg de ceftaroline fosamil.

Indications/Possibilités d’emploi

Zinforo est indiqué chez les patients adultes (âgés de ≥18 ans) dans le traitement des infections suivantes, causées de façon certaine ou fortement probable par des bactéries connues pour être sensibles (voir «Propriétés/Effets»):

• Infections compliquées de la peau et des tissus mous, (complicated skin and soft tissue infections; cSSTI)
• Pneumonies communautaires (community-acquired pneumonia; CAP)

Si des informations sont disponibles au sujet de cultures et de la sensibilité des bactéries, elles doivent être prises en compte pour la modification du traitement initial empirique.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, notamment des recommandations d'emploi visant à réduire l'augmentation des résistances aux antibiotiques.
Il est donc conseillé que la définition de l'indication et l'initiation du traitement par Zinforo aient lieu à l'hôpital, sous la direction d'un spécialiste.

On ne dispose pas de données sur le traitement des ulcères artériels et associés au diabète au niveau du pied, le traitement des brûlures ou le traitement de pneumonies à SARM.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée chez les patients âgés de 18 ans ou plus, est de 600 mg administrée toutes les 12 heures par perfusion intraveineuse de 60 minutes. La durée du traitement dépendra du type d'infection à traiter, de sa sévérité et de la réponse clinique du patient.

Doses et administrations recommandées selon le type d'infection:

Infection	Dose	Fréquence	Durée de perfusion (minutes)	Durée recommandée du traitement antimicrobien
Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI)	600 mg	Toutes les 12 heures	60	5 à 14 jours
Pneumonies communautaires (CAP)	600 mg	Toutes les 12 heures	60	5 à 7 jours

Instructions spéciales pour la posologie

Patients qui présentent une insuffisance rénale

Les ajustements posologiques suivants sont recommandés chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Clairance de la créatinine (ml/min) estimée	Posologie recommandée
>30 à ≤50	400 mg par voie intraveineuse (sur 60 minutes) toutes les 12 heures
≤30 et insuffisance rénale terminale	Il n'existe pas suffisamment de données pour établir des recommandations spécifiques sur une adaptation posologique pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale, y compris pour les patients hémodialysés.

Patients qui présentent une insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est considérée comme nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés présentant une clairance de la créatinine (ClCr) >50 ml/min (voir «Pharmacocinétique»).

Patients pédiatriques

La sécurité d’emploi et l'efficacité de Zinforo chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies (voir «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n‘est disponible.

Préparation de la solution de perfusion et compatibilité

Voir «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Hypersensibilité aux antibiotiques de la famille des céphalosporines.

Hypersensibilité immédiate et sévère (par exemple réaction anaphylactique) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines ou carbapénèmes).

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité sévères et parfois fatales sont possibles (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Les patients présentant un antécédent d’hypersensibilité aux céphalosporines, pénicillines ou autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines peuvent aussi être hypersensibles à la ceftaroline fosamil. Avant le début d'un traitement par Zinforo, le patient doit être questionné en détail sur la survenue éventuelle de réactions d'hypersensibilité à des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines par le passé. De plus, Zinforo est contre-indiqué chez les patients présentant un antécédent d’hypersensibilité immédiate et sévère (par exemple: réaction anaphylactique) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (voir «Contre-indication»).

En cas de réaction allergique sévère au cours d’un traitement, le traitement doit être interrompu et des mesures adaptées mises en place.

Diarrhées associées à Clostridium difficile

Des colites associées aux antibactériens et des colites pseudomembraneuses ont été rapportées quasi avec tous les antibiotiques, aussi avec Zinforo. Leur sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, il est important de considérer ce diagnostic chez des patients présentant une diarrhée pendant ou après l’administration de ceftaroline fosamil (voir «Effets indésirables»). Dans ce cas, l’arrêt du traitement par Zinforo et l’utilisation de traitements symptomatiques en même temps que l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridium difficile, devront être envisagés. Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués lors de diarrhée sévère.

Patients avec des antécédents de crises convulsives

Des crises convulsives ont été observées au cours d'études toxicologiques, à des taux équivalents à 7-25 fois les valeurs de Cmax de ceftaroline chez l'homme (voir «Donnés précliniques»). L’expérience issue des études cliniques avec la ceftaroline chez les patients avec des antécédents de crises convulsives est très limitée. Par conséquent, Zinforo doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.

Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (test de Coombs) et risque potentiel d’anémie hémolytique

Un test direct à l'antiglobuline (TDA) peut devenir positif lors d'un traitement par céphalosporines. L’incidence des séroconversions de TDA chez les patients recevant de la ceftaroline fosamil était de 10,7% dans les études pivots poolées. Aucune hémolyse n'a été observée chez les patients ayant développé un TDA positif sous traitement de ceftaroline fosamil. Cependant, la possibilité qu’une anémie hémolytique survienne lors d’un traitement par céphalosporines incluant Zinforo ne peut être exclue. Cette éventualité devra être explorée chez les patients développant une anémie pendant ou après un traitement par Zinforo.

Patients qui présentent une insuffisance rénale

On ne dispose que de données limitées d'études cliniques sur l'utilisation de ceftaroline chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (IRT). L'administration de Zinforo est donc déconseillée chez ces patients (voir «Pharmacocinétique»).

Bactéries non sensibles

Des surinfections peuvent survenir comme pour les autres antibiotiques.

Limites des données cliniques

Il n’y a pas de données sur la ceftaroline dans le traitement de la CAP dans les groupes de patients suivants: les immunodéprimés, les patients présentant un choc septique/un sepsis sévère, les patients avec une maladie pulmonaire grave sous-jacente, ceux avec un index de sévérité des pneumonies PORT de classe V, et/ou une CAP nécessitant une ventilation à l’admission, les CAP dues au S. aureus résistant à la méticilline ou les patients nécessitant des soins intensifs. La prudence est recommandée lors du traitement de tels patients.

Il n’y a pas de données sur la ceftaroline dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous chez les groupes de patients suivants: les immunodéprimés, les patients présentant un choc septique/un sepsis sévère, des fasciites nécrosantes, des abcès périrectaux et chez les patients avec des brûlures étendues et du 3^ème degré. Il existe une expérience limitée dans le traitement des infections du pied chez le diabétique. La prudence est recommandée lors du traitement de tels patients.

Interactions

Aucune étude clinique d’interaction médicamenteuse n'a été menée avec la ceftaroline.

Le potentiel d’interaction de la ceftaroline avec les médicaments métabolisés par les enzymes P450 devrait être limité puisqu’elles ne sont ni inhibitrices ni inductrices des enzymes P450 in vitro. La ceftaroline n’est pas métabolisées par les enzymes P450 in vitro, de ce fait les inducteurs ou inhibiteurs des enzymes P450 co-administrés n'ont probablement pas d'influence sur la pharmacocinétique de la ceftaroline.

In vitro, la ceftaroline n'est pas transportée par les pompes à efflux P-gp ou BCRP. Vu que la ceftaroline n'inhibe pas la P-gp, une interaction avec les substrats correspondants tels que par exemple la digoxine est improbable. La ceftaroline est un faible inhibiteur de la BCRP; cet effet est toutefois trop faible pour jouer un rôle clinique. Des études in vitro ont montré que la ceftaroline n'est ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs rénaux d’influx OCT2, OAT1 et OAT3; des interactions avec des médicaments inhibiteurs de la sécrétion rénale active (p.ex. probénécide) ou avec des médicaments substrats de ces transporteurs ne sont donc pas attendues.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n’y pas de données concernant l’utilisation de la ceftaroline chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal avec ceftaroline fosamil menées chez la rate et la lapine ne montrent pas d’effet délétère en ce qui concerne la toxicité de reproduction.

Après administration du médicament pendant et après la gestation chez la rate, aucun effet n'a été constaté sur le poids à la naissance ou sur la croissance des descendants; une légère influence sur le poids du fœtus et un léger ralentissement de l'ossification de l'os interpariétal ont été observés lorsque Zinforo était administré pendant la période d'organogenèse (voir «Données précliniques»). Zinforo ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue et si les avantages potentiels prédominent par rapport au risque possible.

Allaitement

L’excrétion de la ceftaroline dans le lait maternel chez la femme n’est pas connue. Vu que les antibiotiques de la famille des bêta-lactamines passent dans le lait maternel, les mères allaitantes ne doivent être traitées par Zinforo que si le traitement est clairement indiqué. Il est recommandé d'interrompre l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude visant à évaluer les effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée.

Effets indésirables

Dans quatre essais cliniques pivots (2 études de cSSTI et deux études de CAP), 1305 patients adultes ont été traités par Zinforo (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures).

Les incidences des effets indésirables survenus dans le cadre du traitement dans les études cumulées de phase III sur les cSSTI et sur les CAP étaient similaires dans les groupes sous ceftaroline et les groupes recevant le produit de comparaison (45,7% et 46,7%). Les effets indésirables les plus fréquents, survenus chez ≥3% des patients sous ceftaroline, ont été des diarrhées, des céphalées, des nausées et un prurit; ils étaient généralement d'une intensité légère ou modérée.

Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des essais cliniques menés avec Zinforo. Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence se réfèrent aux effets indésirables rapportés dans le cadre des études cumulées de phase III sur les cSSTI et les CAP. Elles sont définies comme suit: très fréquemment (≥1/10), fréquemment (≥1/100, <1/10), occasionnellement (≥1/1’000, <1/100), rarement (≥1/10’000, <1/1’000).

Infections

Occasionnellement: colite à Clostridium difficile (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Occasionnellement: anémie, thrombocytopénie, leucopénie.

Système immunitaire

Occasionnellement: hypersensibilité/anaphylaxie (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Système nerveux

Fréquemment: céphalées, sensations vertigineuses.

Troubles vasculaires

Fréquemment: phlébite.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquemment: diarrhée, nausées, vomissements, douleur abdominale.

Troubles hépato-biliaires

Fréquemment: augmentation des transaminases.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquemment: éruption cutanée, prurit.

Occasionnellement: urticaire.

Troubles rénaux et urinaires

Occasionnellement: augmentation de la créatininémie.

Troubles généraux

Fréquemment: pyrexie.

Accidents liés au site d’administration

Fréquemment: réactions au niveau du site de perfusion (érythème, phlébite, douleur).

Investigations

Très fréquemment: positivité du test de Coombs direct (voir «Mises en garde et précautions»).

Occasionnellement: temps de prothrombine prolongé, temps de céphaline activée (TCA) prolongé, INR accru.

Surdosage

Un surdosage relatif peut se produire en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Des données limitées chez des patients recevant des doses plus élevées que la posologie recommandée de Zinforo montrent des effets indésirables similaires à ceux observés chez les patients recevant les doses recommandées. Dans de tels cas, le traitement du surdosage devra suivre les pratiques médicales standard.

La ceftaroline peut être éliminée par hémodialyse; 21,6% de la dose ont été éliminés lors d’une dialyse de 4 heures.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01DI02

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

La ceftaroline est une céphalosporine active contre des bactéries à Gram positif et des bactéries à Gram négatif. Les études in vitro ont montré que les effets bactéricides de la ceftaroline reposent sur sa capacité d’inhiber la synthèse de la paroi bactérienne en se liant aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). En raison de son affinité pour les PLP modifiées trouvées chez ces bactéries, la ceftaroline est également active contre les SARM (Staphylococcus aureus résistants à la méticilline) et les SPNSP (Streptococcus pneumoniae non sensibles à la pénicilline.

Comme pour d'autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, il a été démontré que le pourcentage de temps avec des concentrations supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de ceftaroline pour la bactérie testée au cours de la période d'administration (%T >CMI) corrèle le mieux avec l'activité antimicrobienne de la ceftaroline.

Résistance

La ceftaroline n‘est pas active sur les souches d’Enterobacteriaceae produisant des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) de types TEM, SHV ou CTX-M, des carbapénémases à sérine (telles que les KPC), des métallo-bêta-lactamases de classe B ou des céphalosporinases de classe C (AmpC). La résistance peut aussi être liée à l’imperméabilité bactérienne ou à des mécanismes de pompe à efflux des médicaments. Un ou plusieurs de ces mécanismes peuvent co-exister sur un isolat bactérien unique.

Interactions avec d'autres antibiotiques

Les études in vitro n'ont démontré aucun antagonisme lors de l’association de la ceftaroline avec d'autres antibiotiques généralement utilisés (par exemple: amikacine, azithromycine, aztréonam, daptomycine, lévofloxacine, linézolide, méropénème, tigécycline et vancomycine).

Test de la sensibilité

Valeurs seuils pour les tests de la sensibilité

Les concentrations critiques établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous

Organismes	CMI critiques (mg/l)
	Sensibles (≤ S)	Résistants (R>)
Staphylococcus aureus	1	1
Streptococcus pneumoniae	0,25	0,25
Streptococcus des groupes A, B, C, G	Note1	Note1
Haemophilus influenzae	0,03	0,03
Enterobacteriaceae	0,5	0,5
Concentrations critiques non liées à l’espèce2	0,5	0,5

Notes:

¹ Sensibilité déduite de la sensibilité à la benzyl-pénicilline.

² Basées sur l’objectif PK/PD pour les bactéries à Gram négatif.

La prévalence d'une résistance accrue chez une espèce bactérienne donnée peut varier dans le temps et être différente d'une région géographique à l'autre. Il est souhaitable de disposer d'informations sur les résistances présentes dans la région, surtout pour le traitement des infections sévères. Il est recommandé de demander l'avis d'experts au besoin si la prévalence régionale suggère que l'utilité du médicament pourrait être mise en question.

La sensibilité in vitro d'un isolat clinique donné par rapport à la ceftaroline devrait être évaluée à l'aide d'un test standard de la sensibilité. L'interprétation des résultats du test doit être faite en accord avec les directives régionales concernant les maladies infectieuses et la microbiologie clinique.

Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

L’efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes listées sous chaque indication, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftaroline.

Infections compliquées de la peau et des tissus mous

Bactéries à Gram positif

• Staphylococcus aureus (incluant les souches résistantes à la méticilline)
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Groupe des Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)
• Streptococcus dysgalactiae

Bactéries à Gram négatif

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii

Pneumonies communautaires

Aucun cas de CAP due à un SARM n’a été inclus dans les études. Les données cliniques disponibles ne peuvent pas étayer l’efficacité de la ceftaroline vis-à-vis de souches de S. pneumoniae non sensibles à la pénicilline.

Bactéries à Gram positif

• Streptococcus pneumoniae
• Staphylococcus aureus (uniquement des souches sensibles à la méticilline)

Bactéries à Gram négatif

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Klebsiella pneumoniae

Activité antibactérienne sur d’autres bactéries pathogènes considérées pertinentes

L’efficacité clinique n’a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes bien que des études in vitro suggèrent qu’elles devraient être sensibles à la ceftaroline en l'absence de mécanisme de résistance acquis.

Micro-organismes anaérobies à Gram positif

• Peptostreptococcus species

Micro-organismes anaérobies à Gram négatif

• Fusobacterium species

Des données in vitro montrent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles à la ceftaroline:

• Chlamydophila spp.
• Legionella spp.
• Mycoplasma spp.
• Proteus spp.
• Pseudomonas aeruginosa

Efficacité clinique

Infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI)

L'efficacité et la sécurité de Zinforo dans le traitement des cSSTI ont été démontrées dans 2 études identiques de phase III (CANVAS 1 et 2) dans lesquelles Zinforo a été examiné en comparaison avec une association de vancomycine et d'aztréonam.

1396 adultes (âge médian de 48 ans) présentant une cSSTI confirmée ont été inclus au total. La majorité de ces patients présentait une cellulite profonde/étendue ou un abcès sévère. Les autres infections étaient entre autres des infections de plaies (plaies chirurgicales ou accidentelles), des morsures infectées, des brûlures ou des ulcères/infections des extrémités inférieures dans le cadre d'un diabète (DM) préexistant ou d'une maladie vasculaire périphérique (PVD) préexistante. Les principaux critères d'exclusion ont englobé des brûlures du troisième degré (ou affectant >5% de la surface corporelle), un pied diabétique ou un ulcère du pied survenu dans le cadre d'une PVD (et associé à une ostéomyélite), une immunosuppression, une septicémie sévère/un choc septique, une fasciite nécrosante et un abcès périrectal. Environ 46% des patients souffraient d'un DM préexistant et/ou d'une PVD préexistante et s'étaient présentés soit avec une bactériémie, soit avec un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS). La durée de traitement était de 5 à 21 jours (de 5 à 10 jours chez la majorité des patients).

La population mITT (population en intention de traiter modifiée) a inclus tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament de l'étude utilisé pour le groupe auquel ils étaient assignés par randomisation. La population cliniquement analysable (CE) a inclus tous les patients de la population mITT ayant suffisamment adhéré au protocole de l'étude. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la réponse clinique lors de la visite de TOC (test of cure) dans les populations co-primaires CE et mITT (voir le tableau ci-dessous).

Tableau 1: Taux de guérison clinique lors de la visite de TOC pour les études sur les cSSTI (populations CE et mITT) au bout de 5 à 21 jours de traitement

		Zinforo n/N (%)		Vancomycine + aztréonam n/N (%)	Différence entre les traitements (IC à 95%)
Étude CANVAS 1
CE	288/316 (91,1)		280/300 (93,3)			-2,2 (-6,6; 2,1)
mITT	304/351 (86,6)		297/347 (85,6)			1,0 (-4,2; 6,2)
Étude CANVAS 2
CE	271/294 (92,2)		296/292 (92,1)			0,1 (-4,4; 4,5)
mITT	291/342 (85,1)		289/338 (85,5)			-0,4 (-5,8; 5,0)

La réponse clinique constatée lors de la visite de TOC par germe d'infection chez les patients microbiologiquement analysables est présentée ci-dessous.

Tableau 2: Réponse clinique par agent infectieux chez les patients microbiologiquement analysables des 2 études intégrées de phase III sur les cSSTI)

Germe	Zinforo n/N (%)	Vancomycine + aztréonam n/N (%)
Germes à Gram positif	402/431 (93,3)	397/422 (94,1)
Staphylococcus aureus	352/378 (93,1)	336/356 (94,4)
SASM (souches sensibles à la méticilline)	212/228 (93,0)	225/238 (94,5)
SARM (souches résistantes à la méticilline)	142/152 (93,4)	115/122 (94,3)
Streptococcus pyogenes	56/56 (100)	56/58 (96,6)
Streptococcus agalactiae	21/22 (95,5)	18/18 (100)
Streptococcus dysgalactiae	13/13 (100)	15/16 (93,8)
Groupe Streptococcus-anginosusa	12/13 (92,3)	15/16 (93,8)
Germes à Gram négatif	84/95 (88,4)	90/94 (95,7)
Escherichia coli	20/21 (95,2)	19/21 (90,5)
Klebsiella oxytoca	10/12 (83,3)	6/6 (100,0)
Klebsiella pneumoniae	17/18 (94,4)	13/14 (92,9)
Morganella morganii	11/12 (91,7)	5/6 (83,3)

^a Y compris S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus

Pneumonies communautaires (CAP)

L'efficacité et la sécurité de Zinforo dans le traitement des CAP ont été démontrées dans 2 études identiques de phase III (FOCUS 1 et 2) dans lesquelles Zinforo a été examiné en comparaison avec la ceftriaxone.

Ces études ont inclus au total 1240 adultes nécessitant une hospitalisation et un traitement par voie IV suite à un diagnostic de CAP reposant sur une radiographie du thorax ou sur la présence d'infiltrats pulmonaires progressifs et de signes et symptômes cliniques d'une CAP. Les principaux critères d'exclusion ont englobé entre autres les infections par des germes présentant une résistance connue ou supposée à la ceftaroline et à la ceftriaxone (par exemple germes atypiques ou Pseudomonas spp.). Les patients chez lesquels une infection à SARM était établie ou confirmée étaient également exclus à cause du manque d'efficacité de la ceftriaxone contre ces germes. En outre, l'étude a également exclu les patients immunosupprimés, les patients présentant une septicémie sévère/un choc septique et les patients atteints d'une maladie pulmonaire préexistante sévère. Environ 38% des patients présentaient un score PORT de IV et 30% souffraient d'une CAP sévère d'après les critères modifiés de l'ATS (American Thoracic Society). La majorité des patients (75%) souffrait d'un SRIS, dont 36% avec hypoxie, 19% avec épanchement pleural et 28% avec infiltrats multilobaires. Les comorbidités les plus fréquentes étaient une atteinte pulmonaire structurelle (~25%), un diabète (~15%), une insuffisance cardiaque (~33%) et une insuffisance rénale (~50%; ClCr ≤80 ml/min). La durée du traitement était de 5 à 7 jours; 48% des patients avaient au moins 65 ans.

La population mITT (population en intention de traiter modifiée) pour l'analyse de l'efficacité (mITTE) a inclus tous les patients qui avaient reçu au moins une dose du médicament de l'étude utilisé pour le groupe auquel ils étaient assignés par randomisation et qui appartenaient aux classes de risque PORT III ou IV. La population cliniquement analysable (CE) a inclus tous les patients de la population mITTE ayant suffisamment adhéré au protocole de l'étude. Le critère primaire d'efficacité était défini comme la réponse clinique lors de la visite de TOC (test of cure) dans les populations co-primaires CE et mITT E (voir le tableau ci-dessous).

Tableau 3: Taux de guérison clinique lors de la visite de TOC au bout de 5 à 7 jours de traitement dans les 2 études de phase III sur les CAP

	Zinforo n/N (%)	Ceftriaxone n/N (%)	Différence entre les traitements (intervalle de confiance à 95%)
Étude FOCUS 1
CE	194/224 (86,6)	183/234 (78,2)	8,4 (1,4; 15,4)
mITTE	244/291 (83,8)	233/300 (77,7)	6,2 (-0,2; 12,6)
Étude FOCUS 2
CE	193/235 (82,1)	166/215 (77,2)	4,9 (-2,5; 12,5)
mITTE	235/289 (81,3)	206/273 (75,5)	5,9 (-1,0; 12,7)

La réponse clinique constatée lors de la visite de TOC par germe d'infection chez les patients microbiologiquement analysables est présentée ci-dessous.

Tableau 4: Réponse clinique par germe d'infection chez les patients atteints d'une CAP qui étaient microbiologiquement analysables (données des 2 études intégrées de phase III)

Germe	Zinforo n/N (%)	Ceftriaxone n/N (%)
Germes à Gram positif
Streptococcus pneumoniae	54/63 (85,7)	41/59 (69,5)
Staphylococcus aureus
(uniquement souches sensibles à la méticilline)	18/25 (72,0)	14/25 (56,0)
Germes à Gram négatif
Haemophilus influenzae	15/18 (83,3)	17/20 (85,0)
Haemophilus parainfluenzae	16/16 (100,0)	15/17 (88,2)
Escherichia coli	10/12 (83,3)	9/12 (75,0)
Klebsiella pneumoniae	13/13 (100,0)	10/12 (83,3)

Pharmacocinétique

La C_max et l'ASC de la ceftaroline augmentent de façon approximativement proportionnelle à la dose pour les doses comprises entre 50 et 1000 mg. Aucune accumulation significative de ceftaroline n'a été observée après des perfusions intraveineuses multiples, chacune de 600 mg en l'espace de 60 minutes, administrées toutes les 12 heures pendant une période allant jusqu'à 14 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale.

Distribution

La liaison de la ceftaroline aux protéines est faible (d'environ 20%) et il n'y a pas de distribution de ceftaroline dans les érythrocytes. Le volume médian de distribution de la ceftaroline à l'état d'équilibre chez des hommes adultes sains à la suite d'une dose unique intraveineuse de 600 mg de ceftaroline fosamil radiomarqué était de 20,3 litres, c'est-à-dire similaire au volume de liquide extracellulaire.

Métabolisme

La ceftaroline fosamil (prodrogue) est transformée dans le plasma en ceftaroline active par des enzymes (phosphatases). Les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont mesurables surtout pendant la perfusion intraveineuse. L'hydrolyse du cycle bêta-lactame de la ceftaroline conduit à la formation du métabolite microbiologiquement inactif ceftaroline M-1 à cycle ouvert. Le rapport moyen de ceftaroline M-1 plasmatique/ASC de ceftaroline suite à une perfusion unique par voie intraveineuse d'une dose de 600 mg de ceftaroline fosamil chez des sujets sains est d'environ 20 à 30%.

Sur des échantillons cumulés de microsomes hépatiques humains, une faible métabolisation de la ceftaroline a été observée, indiquant ainsi que la ceftaroline n’est pas métabolisée par les enzymes P450 hépatiques.

Élimination

La ceftaroline est principalement éliminée par les reins. La clairance rénale de la ceftaroline est quasiment égale ou légèrement inférieure au débit de filtration glomérulaire rénal; des études menées in vitro sur les transporteurs indiquent que la sécrétion active ne contribue pas à l'élimination de la ceftaroline.

La demi-vie moyenne d'élimination terminale de la ceftaroline chez des adultes sains est de 2,5 heures environ.

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 600 mg de ceftaroline fosamil radiomarquée chez des hommes adultes sains, environ 88% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 6% dans les selles.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patient qui présentent une insuffisance rénale

Un ajustement de la posologie est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr >30 à 50 ml/min).

Il n'existe pas suffisamment de données pour établir des recommandations spécifiques sur une adaptation posologique pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr ≤30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (IRT), y compris pour les patients hémodialysés.

Patients qui présentent une insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la ceftaroline n'a pas été étudiée chez des patients insuffisants hépatiques. La ceftaroline ne semble pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique significatif; aussi, la clairance systémique de la ceftaroline ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique. Aucun ajustement de la posologie n'est donc recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique.

Patients âgés

La pharmacocinétique de la ceftaroline suite à l'administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 600 mg de Zinforo était similaire chez les sujets âgés sains (≥65 ans) et chez les adultes sains plus jeunes (de 18 à 45 ans). Une augmentation de 33% de l'ASC_0-∞ a été observée dans la population âgée. Cette augmentation était principalement imputable aux modifications de la fonction rénale liées à l'âge. Aucun ajustement posologique de Zinforo n'est nécessaire chez les patients âgés présentant une clairance de la créatinine supérieure à 50 ml/min.

Patients pédiatriques

La sécurité et l’efficacité d'un traitement par Zinforo chez patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans n’ont pas été étudiées.

Sexe

La ceftaroline a présenté une pharmacocinétique similaire entre hommes et femmes. Aucun ajustement posologique en fonction du sexe n'est donc nécessaire.

Données précliniques

Le rein était le principal organe cible pour la toxicité chez le singe et le rat. Les résultats histopathologiques ont révélé un dépôt de pigments et des inflammations de l'épithélium tubulaire. Les modifications observées au niveau des reins n'étaient pas réversibles, mais leur sévérité a régressé au bout d'une période de rétablissement de 4 semaines.

Des convulsions ont été observées à des expositions relativement élevées dans des études utilisant des doses uniques et des doses répétées chez le rat et chez le singe (≥7 fois le niveau de C_max estimé de ceftaroline pour une dose de 600 mg administrée deux fois par jour).

Parmi les autres observations toxicologiques importantes chez le rat et le singe, des modifications histopathologiques ont été rapportées au niveau de la vessie et de la rate.

Génotoxicité

Un essai d'aberration chromosomique in vitro a identifié des propriétés clastogènes de la ceftaroline fosamil et de la ceftaroline, cependant un test d'Ames, un test de mutation sur cellules de lymphome de souris et une mesure de la synthèse non programmée d'ADN n'ont fourni aucun indice d'un potentiel mutagène. Par ailleurs, des tests de micronoyaux in vivo réalisés chez le rat et la souris ont été négatifs. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.

Toxicité pour la reproduction

Dans des études de reproduction sur des lapines en gestation, il est apparu que des expositions correspondant à une dose de 600 mg deux fois par jour chez l'homme ont entraîné une incidence accrue des cas d'angulation de l'os hyoïde chez les fœtus (une anomalie fréquente du squelette chez les fœtus de lapin). Chez le rat, on n'a observé aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal ou sur la fertilité. Après administration de Zinforo pendant la période d'organogenèse, une légère influence sur le poids du fœtus et un léger ralentissement de l'ossification de l'os interpariétal ont été observés.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Influence sur les méthodes de diagnostic

Pendant un traitement aux céphalosporines, un test direct à l'antiglobuline (TDA) peut donner un résultat positif (voir «Mises en garde et précautions»).

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Après la reconstitution

Le flacon-ampoule contenant la solution reconstituée doit être utilisé immédiatement pour la préparation de la perfusion IV.

Après la dilution:

Une fois la solution intraveineuse préparée avec les diluants listés, elle doit être administrée dans les 6 heures suivant sa préparation. La stabilité chimique et physique de la solution prête à l'emploi a été démontrée pour une période maximale de 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. Une fois sortie du réfrigérateur et placée à température ambiante, la solution diluée doit être utilisé dans les 6 heures.

D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement, sauf si la reconstitution et la dilution ont eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques concernant le stockage

Conserver à des températures ne dépassant pas 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu contre la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir sous «Stabilité».

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Remarques concernant la manipulation

La poudre doit être reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables et la solution concentrée obtenue doit ensuite être diluée juste avant l'utilisation. La solution reconstituée est jaune pâle et ne contient pas de particules.

Utiliser des techniques aseptiques standard pour la préparation et l’administration de la solution.

La poudre de Zinforo doit être reconstituée avec 20 ml d'eau stérile pour préparations injectables. La solution obtenue doit être agitée avant d'être transférée dans une poche ou un flacon de perfusion contenant

• Une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%), ou
• Une solution injectable de dextrose 50 mg/ml (5%), ou
• Une solution injectable de chlorure de sodium 4,5 mg/ml (0,45%) et de dextrose 25 mg/ml (2,5%) ou
• Du soluté de Ringer lactate.

On utilisera normalement une poche pour perfusion de 250 ml pour préparer la perfusion. Ce n'est que dans des cas exceptionnels de patients pour lesquels le volume perfusé pourrait constituer un problème important qu'on utilisera une poche pour perfusion de 50 ml ou 100 ml. Le temps total entre le début de la reconstitution et la fin de la préparation de la perfusion intraveineuse ne doit pas excéder 30 minutes.

Un millilitre de solution reconstituée contient 30 mg de ceftaroline fosamil.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir sous «Stabilité».

Chaque flacon est exclusivement à usage unique.

Numéro d’autorisation

62672 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca SA, 6301 Zug.

Mise à jour de l’information

Mai 2013.

	Quantité	CHF	Cat. de remise	Cat. de remboursement
ZINFORO subst sèche 600 mg i.v. (ec 11/13)	flacon 10 pce (ec 11/13)		A

头孢他洛林酯(ceftaroline fosamil,商品名：Teflaro)是一种新的注射用头孢类抗生素，2010年10月29日经美国FDA批准,该药用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎(CABP)和急性细菌性皮肤和软组织感染(ABSSSI),包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)所致感染。这两种适应症都属于严重并可能威胁生命的感染,尤其是社区获得性肺炎发病率和死亡率都较高。
头孢他洛林酯由日本武田制药公司开发,美国Forest Laboratories获得市场授权。头孢洛林是第五代头孢菌素，临床III期实验显示其对于MRSA具有强大的抗菌活性，对照实验显示在对于MRSA的治疗中，头孢洛林与万古霉素和氨曲南合用的治疗效果没有显著的差异。在对于小区获得性肺炎的治疗中，头孢洛林也与头孢曲松的治疗效果相当，也没有显示更多的副作用。头孢洛林还可以有效的与PBP-2a结合，这种蛋白通常由MRSA产生而且不易与现在临床广泛使用的β-内酰胺类抗生素结合。因此，头孢洛林对于MRSA具有有效的抗菌活性，优于其它β-内酰胺类抗生素。