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全球首个三联复方丙型肝炎新药Viekirax(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir)获欧盟批准正式上市 OEMéd Composition Principes actifs: ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Excipients: excipiens pro compresso. Forme galénique et quantité de principe actif par unité Comprimés pelliculés biconvexes, oblongs, roses, portant la mention «AV1» sur l'une des faces. Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d'ombitasvir et 75 mg de paritaprévir en co-formulation avec 50 mg de ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique. Indications/Possibilités d’emploi Viekirax est indiqué en combinaison avec Exviera ou avec Exviera et la ribavirine dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»). Concernant l'activité spécifique au génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets». Posologie/Mode d’emploi Posologie La dose orale recommandée de Viekirax est de deux comprimés à 12,5 mg/75 mg/50 mg une fois par jour (le matin), à prendre avec l'un des deux comprimés quotidiens (matin et soir) d'Exviera (dasabuvir) à 250 mg. Pour maximiser l'absorption, les comprimés de Viekirax et d'Exviera doivent être pris avec un repas, la teneur de celui-ci en graisses et en calories étant sans importance (voir «Pharmacocinétique»). Viekirax doit être utilisé en combinaison avec d'autres médicaments (voir «Propriétés/Effets»). Se reporter aux informations professionnelles respectives des médicaments administrés en combinaison avec Viekirax. Le Tableau 1 montre les schémas thérapeutiques et la durée de traitement recommandés en fonction des groupes de patients. Tableau 1. Régimes thérapeutiques et durée de traitement en fonction des groupes de patients
* Viekirax + Exviera sans ribavirine est une option thérapeutique envisageable chez les patients non prétraités infectés par un génotype 1a du VHC sans cirrhose et intolérants à la ribavirine ou pour qui un traitement par la ribavirine n'entre pas en ligne de compte (voir «Propriétés/Effets»). La décision thérapeutique doit être prise au cas par cas sur la base d'une évaluation du rapport bénéfice/risque. ** Chez les patients porteurs d'une infection par un génotype 1a du VHC avec cirrhose et qui n'ont pas répondu à un traitement préalable par interféron (IFN) et ribavirine (répondeurs nuls), on recommande un traitement combiné sur 24 semaines par Exviera + Viekirax + ribavirine (voir «Propriétés/Effets»). La dose recommandée de ribavirine dans le cadre d'un traitement combiné par des comprimés de Viekirax et d'Exviera dépend du poids du patient (<75 kg = 1000 mg et ≥75 kg = 1200 mg) et doit être administrée en deux prises (matin et soir) avec les repas. Pour l'utilisation simultanée avec d'autres virostatiques à action directe contre le VHC, voir «Mises en garde et précautions». Viekirax doit être pris sans interruption pendant toute la durée prescrite et conformément aux prescriptions. En cas de traitement combiné par Viekirax et Exviera ou par Exviera plus ribavirine, Exviera et la ribavirine doivent être pris aussi longtemps que Viekirax. Si un patient présente un effet indésirable grave éventuellement associé à la ribavirine, il convient d'adapter les doses de ribavirine ou, si nécessaire, d'interrompre cette dernière jusqu'à l'atténuation ou la disparition de l'effet indésirable. Le Tableau 2 présente les recommandations relatives aux modifications des doses et à l'arrêt du traitement sur la base des taux d'hémoglobine et de l'état cardiaque du patient. Tableau 2. Recommandations relatives aux modifications des doses de ribavirine dans le cadre du traitement combiné par Viekirax et Exviera
Si l'administration de ribavirine a été interrompue en raison d'anomalies biologiques ou d'une manifestation clinique, on peut essayer de reprendre le traitement par 600 mg de ribavirine par jour, puis d'augmenter la dose à 800 mg par jour. Il n'est cependant pas conseillé d'augmenter à nouveau la ribavirine à la dose prescrite initialement (1'000 mg à 1'200 mg par jour). Oubli d'une dose Si la prise d'une dose de Viekirax a été oubliée, la dose prescrite peut encore être rattrapée dans les 12 heures suivant l'oubli de la prise. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de la prise de Viekirax, la dose oubliée NE DOIT PAS être rattrapée. Le patient doit au contraire prendre la dose suivante selon le schéma posologique habituel. Il convient d'informer le patient de ne pas prendre une double dose. Recommandation posologique relatives aux comédications Pour les recommandations posologiques relatives aux comédications, voir rubrique «Interactions». Groupes de patients particuliers Insuffisance rénale Aucune adaptation de la dose de Viekirax n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Viekirax et Exviera n'ont pas été étudiés chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère et ne doivent donc pas être administrés à ce groupe de patients. Des instructions concrètes quant au dosage de la ribavirine, y compris les modifications des doses chez les patients atteints d'insuffisance rénale, figurent dans l'information professionnelle de la ribavirine. Insuffisance hépatique Aucune adaptation de la dose de Viekirax n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). La sécurité et l'efficacité de Viekirax n'ont pas été démontrées chez les patients infectés par le VHC et souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Viekirax ne doit pas être administré aux patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou Child-Pugh C) (voir «Pharmacocinétique»). Patients âgés Aucune adaptation de la dose de Viekirax n'est nécessaire chez les patients gériatriques (voir «Pharmacocinétique»). Pédiatrie La sécurité et l'efficacité de Viekirax n'ont pas été démontrées chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible. Appartenance ethnique L'exposition au paritaprévir était augmentée chez les sujets d'origine asiatique. En raison des données limitées disponibles sur la sécurité chez les patients asiatiques, aucune recommandation posologique ne peut être faite. Le traitement chez les patients asiatiques doit être administré avec prudence et une surveillance clinique étroite et le control des résultats d'analyse de laboratoire sont recommandé pendant le traitement. Mode d'emploi Les comprimés pelliculés sont destinés à une prise orale. Les patients doivent être informés de la nécessité d'avaler les comprimés entiers (autrement dit sans les mâcher, sans les casser et sans les dissoudre). Pour maximiser l'absorption, les comprimés de Viekirax doivent être pris avec un repas, la teneur de celui-ci en graisses et en calories étant sans importance (voir «Pharmacocinétique»). Contre-indications Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients (voir «Composition»). Lorsque Viekirax est administré en même temps qu'Exviera ou qu'Exviera plus ribavirine, les contre-indications de ces médicaments s'appliquent également au schéma combiné. Se reporter aux informations professionnelles respectives des médicaments administrés en combinaison avec Viekirax. L'utilisation de la ribavirine est contre-indiquée chez la femme enceinte, de même que chez les partenaires masculins des femmes enceintes (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»). Les médicaments associés à des événements graves en cas de concentrations plasmatiques élevées et qui sont des substrats sensibles du CYP3A ne doivent pas être pris simultanément avec Viekirax (voir «Interactions»). Les inhibiteurs puissants du CYP2C8 peuvent entraîner une augmentation significative des concentrations plasmatiques du dasabuvir et ne doivent pas être administrés en même temps que la combinaison Viekirax plus Exviera (voir «Interactions»). Les inducteurs puissants du CYP3A peuvent provoquer une diminution importante des concentrations plasmatiques de l'ombitasvir, du paritaprévir et du dasabuvir et ne doivent pas être administrés en même temps que Viekirax. Les inducteurs puissants du CYP2C8 peuvent entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques du dasabuvir et ne doivent pas être administrés en même temps que la combinaison Viekirax plus Exviera (voir «Interactions»). Les principes actifs suivants sont contre-indiqués pendant un traitement par Viekirax et Exviera (voir «Interactions»):
Mises en garde et précautions Viekirax doit être prescrit en combinaison avec d'autres médicaments pour le traitement d'une hépatite C. Se reporter aux informations professionnelles respectives des médicaments administrés en combinaison avec Viekirax. Traitement des patients infectés par les génotypes 2, 3, 4, 5, 6 du VHC La sécurité et l'efficacité de Viekirax ne sont pas démontrées chez les patients infectés par d'autres génotypes du VHC que le génotype 1. Utilisation concomitante avec d'autres virostatiques à action directe sur le VHC La sécurité et l'efficacité de Viekirax combiné avec Exviera ou avec Exviera plus ribavirine sont démontrées. L'utilisation simultanée de Viekirax avec d'autres virostatiques n'a pas été étudiée et ne peut donc pas être recommandée. Grossesse et utilisation simultanée de ribavirine La ribavirine peut entraîner des malformations congénitales ou le décès du fœtus à la suite d'une exposition (voir «Contre-indications»). En cas d'administration simultanée de Viekirax et de ribavirine, les patientes et les partenaires de patients masculins doivent absolument éviter la survenue d'une grossesse, car des effets tératogènes et embryocides ont été démontrés dans toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Ne pas instaurer un traitement par Viekirax en association avec la ribavirine sans qu'un test de grossesse négatif ait été obtenu immédiatement avant l'instauration de la thérapie. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires, de même que les patients masculins et leurs partenaires féminines doivent utiliser au moins deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Pour des informations de sécurité importantes complémentaires sur des contraceptifs hormonaux particuliers, voir les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions». Durant toute cette période, il convient d'effectuer des tests de grossesse de routine tous les mois (voir «Grossesse/Allaitement», ainsi que l'information professionnelle de la ribavirine). Comédication Compte tenu des possibilités d'interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique complexes, les résultats des comédications examinées dans le cadre d'études ne peuvent pas être simplement transposés à d'autres comédications n'ayant pas fait l'objet d'études. S'il s'avère nécessaire d'administrer une comédication n'ayant pas été étudiée, ce traitement doit être administré avec prudence, sous contrôle clinique et contrôle des valeurs biologiques. Comédication avec des statines L'administration concomitante de Viekirax et d'Exviera avec des statines peut entraîner une augmentation significative de la concentration de la statine, ce qui est associé à un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse. L'administration concomitante avec des statines est déconseillée. Il convient d'arrêter tout traitement concomitant par des statines, sauf si la poursuite du traitement par statines est absolument indispensable (voir «Interactions»). Augmentation du taux sériques d'ALAT Dans les études cliniques avec Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine, environ 1% (35 sur 3'039) des participants ont développé des augmentations passagères des concentrations sériques d'ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Ces augmentations de l'ALAT étaient asymptomatiques et sont en général survenues durant les 4 premières semaines de traitement, sans augmentation concomitante des taux sériques de bilirubine, et se sont normalisées en l'espace d'environ 2 semaines lors de la poursuite du traitement combiné par Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine. Ces augmentations des taux d'ALAT étaient significativement plus fréquentes dans le sous-groupe des patientes ayant utilisé des préparations contenant de l'éthinylestradiol, telles que les contraceptifs combinés (pilules, anneaux vaginaux ou patchs contraceptifs) (6 patientes sur 23, voir «Contre-indications»). En revanche, chez les patientes prenant d'autres œstrogènes classiquement utilisés dans le traitement hormonal de substitution (p.ex. estradiol oral ou topique et œstrogènes conjugués), la fréquence des augmentations des taux d'ALAT était semblable à celle observée chez les patientes n'utilisant pas de médicaments contenant un œstrogène (1 patiente sur 89 versus 28 patientes sur 2'927), soit environ 1%. Le nombre de ces patientes n'étaient toutefois pas suffisant dans les études cliniques (89 patientes) pour exclure totalement une augmentation du taux d'ALAT en cas d'utilisation concomitante d'un traitement hormonal de substitution. Les utilisatrices de préparations contenant de l'éthinylestradiol (autrement dit la majorité des contraceptifs oraux combinés et des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent interrompre celles-ci avant de commencer un traitement par Viekirax et Exviera ou doivent passer à une autre méthode contraceptive (p.ex. préparations progestatives pures ou méthodes non-hormonales) (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Les utilisatrices d'autres œstrogènes habituellement utilisés dans le traitement hormonal de substitution (p.ex. estradiol oral et topique et œstrogènes conjugués) doivent suspendre leur utilisation pendant la durée du traitement par Viekirax et Exviera. Dans le cas contraire, ces patientes doivent être particulièrement surveillées et les enzymes hépatiques doivent être régulièrement contrôlées pendant le traitement. Bien que les augmentations des taux d'ALAT observées sous Viekirax plus Exviera aient été asymptomatiques, il convient par principe d'informer les patients d'être attentifs aux signes d'alerte précoces d'une hépatite, par exemple une fatigue, une sensation de faiblesse, une inappétence, des nausées et/ou des vomissements, ainsi qu'aux signes tardifs tels qu'un ictère et/ou une décoloration des selles, et de consulter leur médecin en cas de survenue de tels symptômes. Il n'est pas nécessaire de pratiquer des contrôles de routine des enzymes hépatiques (sauf dans les cas susmentionnés). Utilisation avec la fluticasone (glucocorticoïde métabolisé par le CYP3A) La prudence est de mise en cas d'administration simultanée de Viekirax avec la fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4. En cas d'utilisation simultanée de glucocorticoïdes inhalés métabolisés par le CYP3A, la concentration systémique des glucocorticoïdes peut augmenter et des cas de syndrome de Cushing avec suppression surrénalienne consécutive ont été rapportés dans le cadre de schémas comportant du ritonavir. L'utilisation simultanée de Viekirax et de glucocorticoïdes, surtout sur des périodes prolongées, doit être réservée aux situations où le bénéfice potentiel du traitement dépasse le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes. Insuffisance hépatique Aucune adaptation de la dose de Viekirax n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). La sécurité et l'efficacité de Viekirax ne sont pas démontrées chez les patients infectés par le VHC et atteints d'une insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh B et C). Viekirax ne doit pas être administré aux patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh B et C) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»). Insuffisance rénale Lors de l'utilisation de Viekirax et d'Exviera en combinaison avec la ribavirine chez des patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min., se reporter aussi à l'information professionnelle de la ribavirine. Co-infection par le VHC et le VHB (virus de l'hépatite B) La sécurité et l'efficacité de Viekirax ne sont pas démontrées chez les patients co-infectés par VHC/VHB. Co-infection par le VHC et le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) La sécurité et l'efficacité de Viekirax ne sont pas démontrées chez les patients co-infectés par VHC/VIH. Pédiatrie La sécurité et l'efficacité de Viekirax n'ont pas été démontrées chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible. Interactions Les résultats de certaines études d'interaction in vivo ne s'expliquent pas entièrement par des connaissances in vitro. Les interactions observées dans ces études peuvent avoir été provoquées par une interaction complexe entre des systèmes enzymatiques et/ou des systèmes de transport, mais aussi par des mécanismes d'interactions encore inconnus. Compte tenu de ces possibilités d'interactions pharmacocinétiques complexes, les résultats des comédications ayant été examinées dans le cadre d'études ne peuvent pas être simplement transposés à d'autres comédications n'ayant pas fait l'objet d'études. S'il s'avère nécessaire d'administrer une comédication n'ayant pas été étudiée, le traitement doit être administré avec prudence, sous contrôle clinique et contrôle des valeurs biologiques. Influence potentielle de Viekirax et d'Exviera sur d'autres substances Le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir sont des inhibiteurs de la P-gp in vitro. L'administration concomitante avec Viekirax et Exviera a entraîné une augmentation légère de l'exposition à la digoxine, un substrat sensible de la P-gp. Le paritaprévir inhibe l'OATP1B1 et l'OATP1B3. Le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir inhibent la BCRP. L'ombitasvir, le paritaprévir et le dasabuvir inhibent l'UGT1A1 et le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4. De plus, le ritonavir induit plusieurs enzymes du CYP. L'utilisation conjointe de Viekirax et d'Exviera avec des substances principalement métabolisées par le CYP3A et/ou l'UGT1A1 et/ou qui sont des substrats de la BCRP, de la P-gp, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques de ces substances. L'ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir n'ont pas d'effet inhibiteur in vivo sur le transporteur d'anions organiques OAT1, ni probablement aux concentrations cliniquement significatives, sur les transporteurs de cations organiques OCT1 et OCT2, le transporteur d'anions organiques OAT3 ou les protéines MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins). Influence potentielle d'autres substances sur Viekirax et Exviera L'utilisation simultanée de Viekirax et d'Exviera avec des inhibiteurs puissants du CYP3A peut augmenter les concentrations du paritaprévir. L'utilisation simultanée de Viekirax et d'Exviera avec des inducteurs du CYP3A abaisse probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ces derniers. L'utilisation simultanée de Viekirax et d'Exviera avec des inhibiteurs du CYP2C8 peut augmenter les concentrations plasmatiques du dasabuvir. L'utilisation simultanée de Viekirax et d'Exviera avec des inducteurs du CYP2C8 réduit probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ce dernier. Une modification des taux d'exposition (Cmax et AUC) du paritaprévir, de l'ombitasvir et du dasabuvir d'un facteur de 0,5 à 2,0 n'est pas considérée comme cliniquement significative et ne requiert pas une adaptation des doses de Viekirax ou d'Exviera. En revanche, l'administration conjointe d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 ou d'inducteurs puissants du CYP3A/2C8 avec Viekirax et Exviera n'est pas recommandée (voir «Contre-indications»). Le paritaprévir, le dasabuvir et le ritonavir sont des substrats de la P-gp. Le paritaprévir et le dasabuvir sont des substrats de la BCRP. L'ombitasvir est un substrat de la P-gp et/ou de la BCRP. Le paritaprévir est un substrat de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. Les effets d'une inhibition de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 sur l'exposition à Viekirax ou Exviera ne sont pas prévisibles. Études d'interactions médicamenteuses Un profil d'interactions de Viekirax et d'Exviera, avec toute une série de médicaments souvent prescrits simultanément, a été établi comme référence à l'intention des professionnels de santé (Tableau 3). Lorsqu'un patient traité par Viekirax et Exviera utilise déjà des médicaments ou commence un traitement médicamenteux susceptible(s) de provoquer des interactions, il convient d'envisager une adaptation des doses de la comédication ou de procéder à une surveillance clinique adéquate. Si on procède à une adaptation des doses de la comédication en raison de l'administration de Viekirax et d'Exviera, ces doses devront être réadaptées à l'arrêt du traitement par Viekirax et Exviera. Le Tableau 3 présente le rapport des moyennes géométriques des moindres carrés des paramètres pharmacocinétiques lors de la prise avec/sans comédication avec des intervalles de confiance à 90% (IC). Le sens de la flèche indique le sens de la modification de l'exposition (Cmax, AUC et Cmin) au paritaprévir, à l'ombitasvir, au dasabuvir et aux médicaments co-administrés (↑ = augmentation (de plus de 20%), ↓ = diminution (de plus de 20%), ↔ = pas de changement (ou changement inférieur à 20%)). Aucun ajustement posologique de Viekirax ou d'Exviera n'est nécessaire lors de l'utilisation avec les comédications présentées dans le Tableau 3. Les médicaments dont l'association avec Exviera et Viekirax est contre-indiquée figurent dans la rubrique «Contre-indications». Tableau 3. Interactions entre Viekirax plus Exviera et d'autres médicaments Il convient de noter que bien que certains des médicaments cités dans le Tableau 3 ne soient plus courants ou disponibles en Suisse, ils servent toutefois d'exemples pour illustrer l'ampleur éventuelle d'une interaction. n.c.: non communiqué 1 Dans cette étude d'interaction médicamenteuse, les résultats des schémas thérapeutiques ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + dasabuvir (N=3) et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (N=6) ont été combinés à des fins d'analyse. 2 30 mg de ciclosporine ont été administrés en même temps que Viekirax et Exviera et 100 mg dans le bras de comparaison sans Viekirax ni Exviera 3 Des paramètres normalisés par rapport à la dose ont été rapportés pour la ciclosporine, le tacrolimus, la méthadone, la buprénorphine et la naloxone. Dose d'ombitasvir, de paritaprévir, de ritonavir: 25 mg, 150 mg et 100 mg; dose de dasabuvir: 250 mg L'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir ont été administrés une fois par jour et le dasabuvir deux fois par jour dans les études susmentionnées, sauf dans les études menées avec le gemfibrozil, le kétoconazole et la carbamazépine dans lesquelles des doses uniques ont été administrées. Pédiatrie Des études d'interactions n'ont été menées que chez des adultes. Grossesse/Allaitement Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes et les hommes Les patientes et les partenaires féminines des patients doivent impérativement veiller à éviter une grossesse au cours de la prise de Viekirax associé à la ribavirine. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été rapportés chez toutes les espèces animales ayant reçu de la ribavirine. La ribavirine est par conséquent contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins des femmes enceintes (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ne doivent pas être traités par la ribavirine, à moins qu'ils/elles utilisent deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement par la ribavirine et durant les 6 mois qui suivent son arrêt. Des informations complémentaires sur des contraceptifs hormonaux particuliers figurent dans la rubrique «Mises en garde et précautions». Grossesse On ne dispose à ce jour que de données limitées concernant l'emploi de Viekirax chez la femme enceinte. Les expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité de reproduction directe ou indirecte et aucun effet sur le développement fœtal n'a été observé aux doses maximales testées (voir «Données précliniques»). Par mesure de prudence, l'utilisation de Viekirax doit être évitée pendant la grossesse. Les contre-indications à l'utilisation de la ribavirine pendant la grossesse s'appliquent aussi au traitement combiné par la ribavirine avec Viekirax (voir l'information professionnelle de la ribavirine). Allaitement On ignore si le paritaprévir/ritonavir ou l'ombitasvir et leurs métabolites passent dans le lait maternel de la femme. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont montré que les principes actifs et les métabolites passent dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Compte tenu de la possibilité d'effets indésirables du médicament chez les nouveau-nés/nourrissons allaités, il convient de décider, en fonction de l'importance du traitement pour la mère, s'il faut arrêter l'allaitement ou interrompre le traitement par Viekirax. Chez les patients traités simultanément par la ribavirine, se reporter à l'information professionnelle de cette dernière. Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Il convient d'informer les patients sur le fait qu'une fatigue, une sensation de vertiges, des troubles de la mémoire, une inquiétude ont été rapportés sous traitement combiné par Viekirax plus Exviera et ribavirine (voir «Effets indésirables»). Effets indésirables La liste ci-dessous décrit les effets indésirables rapportés sous le traitement combiné par Viekirax et Exviera ou par Viekirax et Exviera plus ribavirine. Se reporter aussi à l'information professionnelle des médicaments utilisés en association avec Viekirax. Résumé du profil de sécurité Le résumé du profil de sécurité repose sur les données cumulées d'études cliniques de phase 2 et 3 chez plus de 2'600 patients ayant reçu Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine. Dans le cadre d'une étude clinique, Pearl III, des taux d'hémoglobine avec levée de l'aveugle ont été signalés chez certains patients. Il n'est pas exclu que, dans les deux bras de l'étude, l'aveugle n'ait pas pu être garanti au cours de l'étude. Ainsi, les résultats de sécurité de cette étude n'ont pas été regroupés avec ceux des autres études dans le résumé du profil de sécurité et ont été présentés séparément. Viekirax et Exviera plus ribavirine chez les patients atteints d'une infection au virus de l'hépatite C de génotype 1 (y compris des patients avec cirrhose) La fatigue et les nausées ont été les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez plus de 20% des patients) au cours du traitement par Viekirax et Exviera plus ribavirine. La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d'effets indésirables a été de 1,2% (25/2'044). Chez 1,3% (27/2'044) des patients, des événements indésirables ont entraîné une interruption du traitement. Chez 7,7% (158/2'044) des patients, la dose de ribavirine a été réduite en raison d'événements indésirables. Le profil de sécurité de la combinaison de Viekirax et d'Exviera avec la ribavirine chez des patients atteints de cirrhose était comparable à celui documenté chez des patients sans cirrhose. Viekirax et Exviera sans ribavirine chez les patients atteints d'une infection au virus de l'hépatite C de génotype 1 La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables a été de 0,3% (2/588). Chez 0,5% (3/588) des patients, des événements indésirables ont entraîné une interruption du traitement. Tableau résumant les effets indésirables Le Tableau 4 liste les effets indésirables survenus sous Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine, ou sous placebo. Les effets indésirables ci-dessous sont répertoriés par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) ou très rares (<1/10'000). Tableau 4. Effets indésirables identifiés sous traitement combiné Viekirax plus Exviera avec ou sans ribavirine
* Le set de données contient tous les patients infectés par le génotype 1 issus des études de phase II et III, y compris les patients cirrhotiques (sauf les données d’étude Pearl III). ** Effets indésirables pour lesquels un rapport de causalité éventuel avec l’administration de Viekirax et Exviera et ribavirine est suspecté, compte tenu d’une fréquence >5 % par rapport au placebo (SAPPHIRE I et II). L'intensité de la plupart des effets indésirables mentionnés dans le Tableau 4 a correspondu au degré de sévérité 1 pour les traitements par Viekirax et Exviera. Le profil de sécurité de Viekirax et Exviera plus ribavirine a été corrélé avec le profil de sécurité connu de la ribavirine. Anomalies des examens de laboratoire Le Tableau 5 présente les modifications observées pour certains paramètres de laboratoire. Pour simplifier la présentation, les valeurs ont été placées côte à côte. Aucune comparaison directe ne doit être faite entre les études, dont les designs sont différents. Tableau 5. Anomalies d'examens de laboratoire sélectionnées, observées sous traitement
* LSN: limite supérieure de la normale dans le laboratoire d’analyse. ** Voir paragraphe «Augmentation des taux sériques de la bilirubine». Augmentation des taux sériques d'ALAT Dans les études cliniques menées avec Viekirax et Exviera avec et sans ribavirine, moins de 1% des patients ne recevant pas simultanément de préparations systémiques à base d'œstrogènes ont présenté à la suite de l'instauration du traitement des augmentations passagères de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) des taux sériques d'ALAT. Ces augmentations ont été asymptomatiques et sont survenues en règle générale pendant les 4 premières semaines de traitement, après quoi les valeurs se sont à nouveau normalisées lors de la poursuite du traitement. Les augmentations des taux d'ALAT ne se sont généralement pas accompagnées d'une augmentation des taux de bilirubine. La cirrhose ne constituait pas un facteur de risque d'augmentation des taux d'ALAT. Chez la plupart des patients, les paramètres hépatiques ne requièrent pas de surveillance particulière (voir «Mises en garde et précautions»). Augmentation des taux sériques de la bilirubine Des augmentations passagères du taux sérique de bilirubine (principalement de la bilirubine indirecte, autrement dit non conjuguée) ont été rapportées sous Viekirax et Exviera avec la ribavirine, ce qui était en rapport avec l'inhibition du transporteur de la bilirubine OATP1B1/1B3 par le paritaprévir et avec l'hémolyse induite par la ribavirine. L'augmentation des taux de bilirubine est survenue après le début du traitement et a atteint son maximum durant la 1ère semaine de l'étude, les taux se normalisant en général lors de la poursuite du traitement. Les augmentations des taux de bilirubine n'étaient pas associées à une augmentation de l'amino-transférase. Chez les patients n'ayant pas reçu de ribavirine, la fréquence des augmentations de la bilirubine indirecte était plus basse. Surdosage Les doses unitaires maximales administrées à des sujets volontaires sains étaient de 400 mg de paritaprévir (avec 100 mg de ritonavir), 200 mg de ritonavir (avec 100 mg de paritaprévir) et de 350 mg d'ombitasvir. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller les patients à la recherche de signes et de symptômes de réactions et d'effets indésirables et, le cas échéant, d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié. Propriétés/Effets Code ATC: J05A Mécanisme d'action/pharmacodynamique Viekirax avec Exviera (dasabuvir) constitue une combinaison de trois virostatiques à action directe, dont chacun a un mécanisme d'action propre et dont les profils de résistance ne se recouvrent pas. Le but du traitement combiné est de cibler le VHC à différents stades de son cycle de vie. Les informations relatives aux propriétés pharmacologiques d'Exviera se trouvent dans l'information professionnelle de ce dernier. Le ritonavir n'est pas efficace contre le VHC. Le ritonavir est un potentialisateur pharmacocinétique, qui augmente les concentrations plasmatiques maximales et minimales du paritaprévir et l'exposition totale (autrement dit l'AUC ou «area under the curve») à la substance. Ombitasvir L'ombitasvir inhibe le NS5A du VHC, un facteur essentiel à la réplication virale. Dans des tests sur cultures cellulaires de réplicons, l'ombitasvir a eu des valeurs de CE50 de 14,1 et 5,0 pM contre les génotypes 1a et 1b du VHC. Paritaprévir Le paritaprévir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC, nécessaire à la protéolyse de la polyprotéine codée par le VHC (dans les formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et essentielle à la réplication virale. Dans un test biochimique, le paritaprévir a inhibé l'activité protéolytique des enzymes protéasiques recombinantes NS3/4A des génotypes 1a et 1b du VHC avec des valeurs de CI50 de 0,18 et 0,43 nM. Dasabuvir Le dasabuvir est un inhibiteur non nucléosidique de l'ARN-polymérase ARN-dépendante du VHC, codée par le gène NS5B et nécessaire à la réplication du génome viral. Dans un test biochimique, le dasabuvir a inhibé l'activité de la polymérase des enzymes NS5B recombinantes des génotypes 1a et 1b du VHC avec des valeurs de CI50 de 2,8 et 10,7 nM. Activité en culture cellulaire et/ou dans les études biochimiques Ombitasvir La CE50 de l'ombitasvir contre la souche H77 du génotype 1a et contre la souche Con1 du génotype 1b dans des tests sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 14,1 et 5 pM. En présence de 40% de plasma humain, l'activité de l'ombitasvir était 11 à 13 fois plus faible. La CE50 moyenne de l'ombitasvir contre les réplicons contenant NS5A d'un panel d'isolats non traités des génotypes 1a et 1b dans le test sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 0,66 pM (intervalle: 0,35 à 0,88 pM; n=11) resp. 1,03 pM (intervalle: 0,74 à 1,5 pM; n=11). Les taux de CE50 de l'ombitasvir contre les lignées cellulaires de réplicons construites par NS5A à partir d'isolats individuels des génotypes 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a ont été de 12; 4,3; 19; 1,7; 3,2 et 366 pM. Paritaprévir La CE50 du paritaprévir contre la souche H77 du génotype 1a et contre la souche Con1 du génotype 1b dans le test sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 1,0 et 0,21 nM. En présence de 40% de plasma humain, l'activité du paritaprévir était 24 à 27 fois plus faible. La CE50 moyenne du paritaprévir contre les réplicons contenant NS3 dans un panel d'isolats non traités des génotypes 1a et 1b dans le test sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 0,86 nM (intervalle de 0,43 à 1,87 nM; n=11) et 0,06 nM (intervalle de 0,03 à 0,09 nM; n=9). Le paritaprévir présentait une CE50 de 5,3 nM contre la lignée cellulaire de réplicons 2a-JFH-1 et des CE50 de 19; 0,09 et 0,68 nM contre les lignées cellulaires de réplicons contenant NS3 dans des isolats individuels des génotypes 3a, 4a et 6a. Dans un test biochimique, le paritaprévir a inhibé l'activité des enzymes NS3/4A d'isolats individuels des génotypes 2a, 2b, 3a et 4a avec des valeurs de CE50 de 2,4; 6,3; 14,5 et 0,16 nM. Le ritonavir n'a pas eu d'effet virostatique direct sur la réplication de réplicons subgénomiques du VHC et la présence du ritonavir n'a pas eu d'influence sur l'activité virostatique du paritaprévir in vitro. Dasabuvir La CE50 du dasabuvir contre la souche H77 du génotype 1a et contre la souche Con1 du génotype 1b constatée dans des tests sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 7,7 et 1,8 nM. En présence de 40% de plasma humain, l'activité du dasabuvir sur les réplicons était 12 à 13 fois plus faible. La CE50 moyenne du dasabuvir contre les réplicons contenant NS5B du panel des isolats non traités des génotypes 1a et 1b dans le test sur cultures cellulaires de réplicons du VHC était de 0,77 nM (intervalle de 0,4 à 2,1 nM; n=11) et de 0,46 nM (intervalle de 0,2 à 2 nM; n=10). Dans des tests biochimiques, le dasabuvir a inhibé un panel de polymérases des génotypes1a et 1b avec une valeur moyenne de la CI50 de 4,2 nM (intervalle de 2,2 à 10,7 nM; n=7). Action combinée in vitro Toutes les combinaisons de deux substances impliquant le paritaprévir, l'ombitasvir, le dasabuvir et la ribavirine ont induit une inhibition additive à synergique du réplicon du génotype 1 du VHC à la plupart des concentrations testées dans les tests sur cultures cellulaires de brève durée. Des études de survie de longue durée des réplicons ont testé la capacité de cellules résistantes au principe actif à former des colonies en présence d'un seul principe actif ou d'une combinaison de principes actifs. Lors de l'utilisation de paires de substances impliquant le paritaprévir, l'ombitasvir, le dasabuvir à des concentrations 10 fois supérieures à leurs CE50 respectives, le nombre de colonies était réduit de plus de 100 fois par rapport à l'utilisation du principe actif seul respectif. Lorsque les trois substances sont combinées à des concentrations 5 fois supérieures à leurs CE50 respectives, aucune colonie résistante au principe actif n'a survécu. Résistances En culture cellulaire On a procédé à une caractérisation phénotypique des résistances au paritaprévir, à l'ombitasvir et au dasabuvir transmises par des variantes de NS3, de NS5A ou de NS5B, sélectionnées dans des cultures cellulaires ou identifiées lors d'essais cliniques de phases 2b et 3, dans des réplicons des génotypes 1a et 1b (Tableaux 6-8). Dans le génotype 1a, les substitutions F43L, R155K, A156T et D168A/H/V/Y dans le NS3 du VHC ont réduit la sensibilité au paritaprévir. Les substitutions V36A/M, V55I, Y56H, Q80K ou E357K dans le génotype 1a n'ont pas eu d'effets significatifs (diminution au maximum de trois fois) sur l'activité du paritaprévir. Les variantes doubles, y compris les combinaisons de V36M, Y56H ou E357K avec R155K ou d'une substitution sur D168, ont réduit l'activité du paritaprévir d'un facteur supplémentaire de 2 à 3 par rapport à la substitution isolée R155K ou à une substitution sur D168. Dans le génotype 1b, les substitutions R155Q, D168H, D168V et Y56H en combinaison avec D168V dans le NS3 du VHC ont induit une réduction de la sensibilité au paritaprévir. Tableau 6. Résistance au paritaprévir dans NS3
§ Par rapport au réplicon 1a-H77 type sauvage. * Par rapport au réplicon 1b-Con1 type sauvage. † Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1a, mais non lié au traitement. # Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1b, mais non lié au traitement. Dans le génotype 1a, les substitutions M28T/V, Q30R, H58D, Y93C/H/N et M28V + Q30R dans le NS5A du VHC ont réduit la sensibilité à l'ombitasvir. Dans le génotype 1b, la substitution L31F/V ainsi que Y93H seule ou combinée avec la substitution L28M, R30Q, L31F/M/V ou P58S dans le NS5A du VHC ont induit une réduction de la sensibilité à l'ombitasvir. Tableau 7. Résistance à l'ombitasvir dans NS5A
§ Par rapport au réplicon 1a-H77 type sauvage. * Par rapport au réplicon 1b-Con1 type sauvage. † Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1a, mais non lié au traitement. # Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1b, mais non lié au traitement. Les substitutions C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R et Y561H dans le NS5B du génotype 1a du VHC ont réduit la sensibilité au dasabuvir. Les substitutions C316N, C316Y, M414T, Y448H et S556G dans le NS5B du génotype 1b du VHC ont provoqué un affaiblissement de la sensibilité au dasabuvir. L'activité du dasabuvir contre les réplicons est restée entièrement préservée lors de substitutions S282T sur le site de liaison des nucléosides, M423T dans le domaine inférieur du «pouce» et P495A/S, P496S ou V499A dans le domaine supérieur du «pouce». Tableau 8. Résistance au dasabuvir dans NS5B
§ Par rapport au réplicon 1a-H77 type sauvage. * Par rapport au réplicon 1b-Con1 type sauvage. † Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1a, mais non lié au traitement. # Sélectionné en culture cellulaire dans le génotype 1b, mais non lié au traitement. Effets des polymorphismes/substitutions du VHC présents au début de l'étude sur le résultat thérapeutique Une analyse cumulée des patients infectés par un VHC de génotype 1 inclus dans des essais cliniques de phase 2b et 3 et traités par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine (RBV) a examiné l'association entre des substitutions/polymorphismes de NS3/4A, NS5A ou NS5B présents au début de l'étude et le résultat thérapeutique de ces traitements recommandés. Les variantes les plus souvent associées à une résistance lors de l'analyse de plus de 500 échantillons initiaux du génotype 1a étaient M28V (7,4%) dans NS5A et S556G (2,9%) dans NS5B. Q80K est certes un polymorphisme de forte prévalence dans NS3 (41,2% des échantillons), mais il n'induit qu'une résistance minimale au paritaprévir. Les variantes associées à des résistances sur les positions d'acides aminés R155 et D168 dans NS3 ont été rarement observées au début de l'étude (moins de 1%). Les variantes les plus souvent associées à une résistance lors de l'analyse des plus de 200 échantillons initiaux du génotype 1b étaient Y93H (7,5%) dans NS5A et C316N (17%) et S556G (15%) dans NS5B. Compte tenu des faibles taux d'échecs virologiques sous les schémas thérapeutiques recommandés chez les patients infectés par les génotypes 1a et 1b du VHC, la présence initiale des variantes semble peu influencer la probabilité d'obtenir une réponse virologique soutenue (RVS) (Sustained Virologic Response, SVR). Dans les études cliniques Des 2'510 patients infectés par le VHC de génotype 1, inclus dans les essais cliniques des phases 2b et 3 et traités par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine (durant 8, 12 ou 24 semaines), 74 patients au total (3%) ont présenté un échec virologique (essentiellement des récidives survenues après la fin du traitement). Le Tableau 9 présente les variantes associées au traitement et leur prévalence dans les groupes de patients avec échec virologique. Des 67 patients infectés par le génotype 1a, 50 avaient des variantes de NS3, 46 des variantes de NS5A, 37 des variantes de NS5B et 30 des variantes associées au traitement des trois cibles thérapeutiques. Parmi les 7 patients infectés par le génotype 1b, des variantes de NS3 associées au traitement ont été détectées chez 4 patients, des variantes de NS5A chez 2 patients et des variantes NS3 et de NS5A chez respectivement 1 patient. Aucun des patients infectés par le génotype 1b ne présentait des variantes associées au traitement des trois cibles thérapeutiques. Tableau 9. Substitutions d'acides aminés associées au traitement dans l'analyse cumulée de schémas thérapeutiques comportant Viekirax et Exviera avec ou sans RBV dans les essais cliniques de phases 2b et 3 (N=2510)
a Observé chez au moins 2 patients porteurs du même sous-type. b N=66 pour la cible NS5B. c Des substitutions ont été constatées en combinaison avec d'autres substitutions associées au traitement en position R155 de NS3 ou D168. d Observé en combinaison chez les patients infectés par le génotype 1b. e Observé en combinaison chez 6% (4/67) des patients. Remarque: Les variantes suivantes ont été sélectionnées en culture cellulaire, mais n'étaient pas associées au traitement: variantes A156T de NS3 dans le génotype 1a et R155Q et D168H dans le génotype 1b; variantes Y93C/H de NS5A dans le génotype 1a et L31F/V ou Y93H en combinaison avec L28M, L31F/V ou P58S dans le génotype 1b; et variantes Y448H de NS5B dans le génotype 1a et M414T et Y448H dans le génotype 1b. Persistance des substitutions associées à une résistance Dans les études de phase 2b, la persistance de substitutions d'acides aminés en NS3, NS5A et NS5B associées à une résistance contre le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir a été évaluée chez des patients infectés par le génotype 1a du VHC. Chez 47 patients, les variantes V36A/M, R155K ou D168V de NS3 ont été détectées en rapport avec le traitement par le paritaprévir. Chez 32 patients, les variantes M28T, M28V ou Q30R de NS5A ont été détectées en rapport avec le traitement par l'ombitasvir. Chez 34 patients, les variantes M414T, G554S, S556G, G558R ou D559G/N de NS5B ont été détectées en rapport avec le traitement par le dasabuvir. Les variantes V36A/M et R155K de NS3 et les variantes M414T et S556G de NS5B étaient encore détectables à la 48e semaine après le traitement, ce qui n'était pas le cas pour la variante D168V de NS3 ni pour toutes les autres variantes de NS5B. Toutes les variantes de NS5A associées au traitement étaient encore détectables à la 48e semaine après le traitement. Compte tenu des taux élevés de RVS dans le génotype 1b, on n'a pas pu déceler de tendance particulière en termes de persistance des variantes associées au traitement dans ce génotype. Le fait qu'il n'y avait pas de virus détectable avec substitution associée à une résistance ne signifie pas obligatoirement l'absence de virus résistants à des concentrations cliniquement significatives. L'influence clinique à long terme de la survenue ou de la persistance d'un virus avec des substitutions associées à une résistance à Viekirax et Exviera n'est pas connue. Résistances croisées Il faut s'attendre à des résistances croisées de type effet de classe pour les inhibiteurs du NS5A, les inhibiteurs de la protéase NS3/4A et les inhibiteurs non-nucléosidiques du NS5B. L'effet d'un traitement préalable par l'ombitasvir, le paritaprévir ou le dasabuvir sur l'efficacité d'autres inhibiteurs du NS5A, d'autres inhibiteurs de la protéase NS3/4A ou d'autres inhibiteurs du NS5B n'a pas été étudié. Modifications de l'électrocardiogramme L'effet d'une combinaison d'ombitasvir, de paritaprévir, de ritonavir et de dasabuvir sur l'intervalle QTc a fait l'objet d'une étude du QT, randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo et substance active (400 mg de moxifloxacine), en quadruple crossover chez 60 volontaires sains après prise de paritaprévir, de ritonavir, d'ombitasvir et de dasabuvir. Dans cette étude, des doses suprathérapeutiques de 50 mg d'ombitasvir, de 350 mg de paritaprévir, de 150 mg de ritonavir et de 500 mg de dasabuvir n'ont pas induit d'allongement cliniquement significatif du QT. Efficacité clinique et sécurité Études cliniques chez des patients infectés par le virus de l'hépatite C de génotype 1 L'efficacité et la sécurité de Viekirax associé à Exviera avec ou sans ribavirine ont été évaluées dans six essais cliniques randomisés de phase 3 (dont une étude uniquement chez des patients avec cirrhose de degré de sévérité Child-Pugh A) chez plus de 2'300 patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 (aperçu dans le Tableau 10). Tableau 10. Études de phase 3 multicentriques, globales, randomisées sur Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine (RBV).
1 Double aveugle, sauf autre indication 2 Le terme «traité» désigne les patients qui ont reçu au minimum une dose de Viekirax et d'Exviera après la randomisation. 3 La durée du traitement était de 12 semaines dans tous les groupes, sauf dans TURQUOISE-II, qui comprenait un groupe traité durant 24 mois. 4 Le terme «non prétraité» désigne les patients non prétraités contre l'infection à VHC. 5 Les patients prétraités étaient définis de la manière suivante: les patients ayant précédemment souffert d'une récidive (patients chez qui on ne détectait certes plus d'ARN-VHC à la fin d'un traitement par pegIFN/RBV d'au moins 36 semaines ou immédiatement après son arrêt, mais chez qui le virus était réapparu dans les 52 semaines après la fin de la thérapie) ou les patients avec réponse antérieure seulement partielle (traitement par pegIFN/RBV d'au moins 20 semaines et réduction de l'ARN-VHC à la semaine 12 d'au moins 2 log10 UI/ml, mais sans réduction de l'ARN-VHC au-dessous de la limite de détection jusqu'à la fin de la période de traitement) ou encore les patients précédemment répondeurs nuls (traitement par pegIFN/RBV d'au moins 12 semaines sans réduction de l'ARN-VHC de 2 log10 UI/ml à la semaine 12 ou traitement par pegIFN/RBV d'au moins 4 semaines et réduction de l'ARN-VHC de <1 log10 UI/ml à la semaine 4. Dans les six études, Viekirax a été donné à la dose de 25 mg/150 mg/100 mg une fois par jour et Exviera à la dose de 250 mg deux fois par jour. Les patients traités par la ribavirine ont reçu une dose journalière de 1000 mg de ribavirine lorsqu'ils pesaient moins de 75 kg et de 1200 mg pour un poids corporel égal ou supérieur à 75 kg. La réponse virologique soutenue (RVS) était le principal critère d'évaluation dans les études de phase 3 pour déterminer le taux de guérison du VHC et était définie par la présence d'un ARN-VHC non quantifiable ou non détectable 12 semaines après la fin du traitement (RVS12). La durée du traitement était fixée dans chaque étude et ne dépendait pas des concentrations d'ARN-VHC chez les patients (algorithme indépendant de la réponse). Pour la mesure des concentrations plasmatiques de l'ARN-VHC au cours des essais cliniques, on a eu recours au test de VHC COBAS TaqMan (version 2.0) avec le High Pure System. Le test avait une limite de quantification inférieure (Lower Limit Of Quantification, LLOQ) de 25 UI par ml. Études cliniques chez les adultes non prétraités SAPPHIRE-I – Patients infectés par le génotype 1 du VHC et non prétraités SAPPHIRE-I était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo menée chez 631 patients adultes infectés par le virus de l'hépatite C de génotype 1, sans cirrhose et non prétraités. Les patients ont reçu Viekirax et Exviera en combinaison avec la ribavirine durant 12 semaines. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu le placebo durant 12 semaines, puis un traitement ouvert par Viekirax et Exviera combinés à la ribavirine durant 12 semaines. L'âge médian des patients traités (N=631) était de 52 ans (intervalle: 18 à 70); 54,5% étaient des hommes; 5,4% étaient de race noire; 16,2% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 15,2% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 69,3% avaient un génotype IL28B-non-CC; 79,1% avaient eu en début d'étude une concentration d'ARN-VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 15,4% avaient une fibrose portale (F2) et 8,7% une fibrose en pont (F3); 67,7% étaient infectés par le VHC de génotype 1a; 32,3% étaient infectés par le VHC de génotype 1b. Le Tableau 11 montre les taux de RVS12 chez les patients non prétraités, infectés par le VHC de génotype 1 au cours du traitement par Viekirax et Exviera combinés avec la ribavirine durant 12 semaines dans l'étude SAPPHIRE-I. Tableau 11. RVS12 chez les patients infectés par VHC de génotype 1 et non prétraités dans SAPPHIRE-I
IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure) a L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, par une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines. b La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 semaines. c «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12). Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera plus ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus interféron pégylé et ribavirine (pegIFN/RBV)) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1 du VHC et sans cirrhose. Un échec virologique n'a été observé chez aucun des patients infectés par le génotype 1b du VHC; un patient infecté par le génotype 1b du VHC a développé une récidive. Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 70%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
Les patients avec un IMC initial ≥30 kg/m2 ont en revanche atteint un taux de RVS12 de 91,5% (IC à 95%: 85,1, 98,0) contre un taux de RVS12 de 98,0% (IC à 95%: 95,4, 98,7) chez les patients avec un IMC ≤30 kg/m2. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées. Le nombre de patients chez qui les valeurs d'ALAT s'étaient normalisées à la fin de l'étude était plus élevé (352/363=97%) dans le groupe traité par Viekirax et Exviera que dans le groupe placebo (18/114=15,8%). PEARL-III – Patients infectés par le génotype 1b du VHC et non prétraités PEARL-III était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée, menée chez 419 patients adultes non prétraités atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1b, sans cirrhose. Les patients ont été répartis par randomisation dans un rapport de 1:1 dans des groupes traités par Viekirax et Exviera soit avec, soit sans ribavirine durant 12 semaines. L'âge médian des patients traités (N=419) était de 50 ans (intervalle: 19 à 70); 45,8% étaient des hommes; 4,8% étaient de race noire; 16,5% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 9,3% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 79,0% étaient porteurs d'un génotype IL28B-non-CC; 73,3% avaient une concentration d'ARN-VHC au début de l'étude d'au moins 800'000 UI/ml; 20,3% avaient une fibrose portale (F2) et 10,0% une fibrose en pont (F3). Le Tableau 12 montre les taux de RVS12 chez des patients infectés par le génotype 1b du VHC, non prétraités, sous traitement par Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine durant 12 semaines dans l'étude PEARL-III. Cette étude a trouvé des taux de RVS12 sous l'association Viekirax et Exviera sans ribavirine semblables (100,0%) à ceux sous Viekirax et Exviera plus ribavirine (99,5%). Tableau 12. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1b du VHC et non prétraités dans PEARL-III
IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure) a L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines. b La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 semaines. c «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12). Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1b du VHC et sans cirrhose. Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 73%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées. PEARL-IV – Patients infectés par le génotype 1a du VHC et non prétraités PEARL-IV était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée, menée chez 305 patients adultes non prétraités atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1a, sans cirrhose. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:2 dans des groupes traités par Viekirax et Exviera soit avec, soit sans ribavirine durant 12 semaines. L'âge médian des patients traités (N=305) était de 54 ans (intervalle: 19 à 70); 65,2% étaient des hommes; 11,8% étaient de race noire; 19,7% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 20,7% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 69,2% étaient porteurs d'un génotype IL28B-non-CC; 86,6% avaient une concentration d'ARN-VHC au début de l'étude d'au moins 800'000 UI/ml; 18,4% avaient une fibrose portale (F2) et 17,7% une fibrose en pont (F3). Le Tableau 13 montre les taux de RVS12 chez des patients infectés par le génotype 1a du VHC, non prétraités, sous traitement par Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine durant 12 semaines dans l'étude PEARL-IV. Tableau 13. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1a du VHC et non prétraités dans PEARL-IV
IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure) a L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, par une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines. b La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 semaines. c «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12). Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1a du VHC et sans cirrhose. Concernant le taux de RVS12, l'analyse d'efficacité secondaire n'a pas permis de mettre en évidence la non-infériorité (non-inferiority) de Viekirax et d'Exviera sans ribavirine par rapport à Viekirax et Exviera avec ribavirine. Un pourcentage numériquement plus élevé de patients du groupe Viekirax et Exviera sans ribavirine que de patients du groupe Viekirax et Exviera avec ribavirine a présenté un échec virologique et une récidive. Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 65%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
Dans le groupe Viekirax et Exviera sans ribavirine, un taux de RVS12 statistiquement inférieur a été enregistré chez les patients avec un génotype non CC de l'IL28B par rapport aux patients avec un génotype CC de l'IL28B. Dans ce groupe, un taux plus faible de RVS12 a également été mis en évidence chez des patients avec un stade de fibrose F2 ou supérieur. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées. Études cliniques chez les adultes prétraités SAPPHIRE-II – Patients infectés par le génotype 1 du VHC et prétraités SAPPHIRE-II était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo menée chez 394 patients adultes infectés par le virus de l'hépatite C chronique de génotype 1, sans cirrhose et n'ayant pas atteint une RVS ou qui ont présenté une récidive après atteinte d'une RVS lors d'un traitement antérieur par pegIFN/RBV. Le traitement par la combinaison Viekirax plus Exviera avec ribavirine a été administré durant 12 semaines. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu le placebo durant 12 semaines, puis un traitement par Viekirax et Exviera combinés à la ribavirine durant 12 semaines. L'âge médian des patients traités (N=394) était de 54 ans (intervalle: 19 à 71); 49,0% des patients étaient des répondeurs nuls au traitement antérieur par pegIFN/RBV; 21,8% étaient des répondeurs partiels au traitement antérieur par pegIFN/RBV et 29,2% avaient développé une récidive après le traitement antérieur par pegIFN/RBV; 57,6% étaient des hommes; 8,1% étaient de race noire; 19,8% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 20,6% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 89,6% avaient un génotype IL28B-non-CC; 87,1% avaient eu en début d'étude une concentration d'ARN-VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 17,8% avaient une fibrose portale (F2) et 14,5% une fibrose en pont (F3); 58,4% étaient infectés par le VHC de génotype 1a; 41,4% étaient infectés par le VHC de génotype 1b. Le Tableau 14 montre les taux de RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1 du VHC, prétraités sous Viekirax et Exviera combinés avec la ribavirine durant 12 semaines dans l'étude SAPPHIRE-II. Tableau 14. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1 du VHC et prétraités dans SAPPHIRE-II
IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure) a L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, par une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines. b La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 semaines. c «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12). Un échec virologique n'a été observé chez aucun des patients infectés par le VHC de génotype 1b; 2 patients infectés par le VHC de génotype 1b ont développé une récidive. Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez des patients prétraités, infectés par le génotype 1 du VHC et sans cirrhose. Le nombre de patients chez qui les valeurs d'ALAT s'étaient normalisées à la fin de l'étude était plus élevé (217/224 = 96,9%) dans le groupe traité par Viekirax et Exviera plus ribavirine que dans le groupe placebo (10/78=12,8%). Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 60%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées. PEARL-II – Patients infectés par le génotype 1b du VHC et prétraités PEARL-II était une étude multicentrique, randomisée, ouverte, menée chez 179 patients adultes infectés par le virus de l'hépatite C chronique de génotype 1b, sans cirrhose et n'ayant pas atteint une RVS lors d'un traitement antérieur par pegIFN/RBV. Les patients ont été répartis par randomisation dans un rapport de 1:1 dans des groupes traités par Viekirax et Exviera soit avec, soit sans ribavirine durant 12 semaines. L'âge médian des patients traités (N=179) était de 57 ans (intervalle: 26 à 70); 35,2% étaient des répondeurs nuls au traitement antérieur par pegIFN/RBV; 28,5% étaient des répondeurs partiels au traitement antérieur par pegIFN/RBV et 36,3% avaient développé une récidive après le traitement antérieur par pegIFN/RBV; 54,2% étaient des hommes; 3,9% étaient de race noire; 21,8% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 12,8% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 90,5% avaient un génotype IL28B-non-CC; 87,7% avaient eu en début d'étude une concentration d'ARN-VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 17,9% avaient une fibrose portale (F2) et 14,0% une fibrose en pont (F3). Le Tableau 15 montre les taux de RVS12 chez des patients prétraités, infectés par le génotype 1b du VHC, sous traitement par Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine durant 12 semaines dans l'étude PEARL-II. Viekirax et Exviera sans ribavirine n'était pas inférieur à Viekirax et Exviera avec ribavirine. Tableau 15. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1b du VHC et prétraités dans PEARL-II
IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure) a L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, par une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines. b La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 semaines. c «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12). Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients prétraités avec infection par le génotype 1b du VHC et sans cirrhose. Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 64%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées. Études cliniques chez des patients avec cirrhose TURQUOISE-II – Patients prétraités ou non prétraités, infectés par le génotype 1 du VHC et avec cirrhose TURQUOISE-II était une étude multicentrique, randomisée, ouverte, ayant inclus exclusivement 380 patients infectés par le génotype 1 du VHC, avec cirrhose (Child-Pugh A) sans traitement antérieur ou sans RVS après un traitement antérieur par pegIFN/RBV. Le traitement par la combinaison Viekirax plus Exviera avec ribavirine a été administré durant 12 ou 24 semaines. L'âge médian des patients traités (N=380) était de 58 ans (intervalle: 21 à 71); 42,1% n'avaient pas reçu de traitement antérieur; 36,1% étaient des répondeurs nuls au traitement antérieur par pegIFN/RBV; 8,2% étaient des répondeurs partiels au traitement antérieur par pegIFN/RBV et 13,7% avaient développé une récidive après le traitement antérieur par pegIFN/RBV; 70,3% étaient des hommes; 3,2% étaient de race noire; 28,4% avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2; 14,7% avaient une numération plaquettaire inférieure à 90× 109/l; 49,7% avaient une albuminémie inférieure à 40 g/l; 86,1% avaient eu en début d'étude une concentration d'ARN-VHC d'au moins 800'000 UI/ml; 81,8% avaient un génotype IL28B‑non-CC; 24,7% souffraient d'une dépression ou d'un trouble bipolaire à l'anamnèse; 68,7% étaient infectés par le VHC de génotype 1a et 31,3% étaient infectés par le VHC de génotype 1b. Le Tableau 16 montre les taux de RVC12 chez les patients infectés par le génotype 1 du VHC avec cirrhose sans traitement antérieur ou avec traitement antérieur par pegIFN/RBV. Tableau 16. RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1 avec cirrhose sans traitement antérieur ou avec traitement antérieur par pegIFN/RBV
IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique (Virologic Failure) a Des intervalles de confiance à 97,5% sont utilisés pour les critères d'efficacité principaux (taux global de RVS12); les intervalles de confiance à 95% sont utilisés pour les critères d'évaluation supplémentaires (taux de RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a et 1b). b L'EV au cours du traitement était défini par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après ARN-VHC <25 UI/ml pendant le traitement, par une augmentation confirmée de l'ARN-VHC de 1 log10 UI/ml versus valeur minimale ou par un ARN-VHC constamment ≥25 UI/ml sous un traitement d'au moins 6 semaines. c La récidive était définie par des concentrations confirmées d'ARN-VHC ≥25 UI/ml après le traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients avec ARN-VHC <25 UI/ml lors de la dernière mesure au cours d'un traitement d'au moins 11 ou 22 semaines (correspondant à l'attribution d'un traitement sur 12 ou 24 semaines). d «Autres» désigne les patients sans RVS12, mais sans EV pendant le traitement ou récidive (p.ex. absence de valeurs d'ARN-VHC durant la fenêtre RVS12). Dans l'analyse primaire d'efficacité, le traitement par Viekirax et Exviera plus ribavirine durant 12 ou 24 semaines s'est avéré supérieur au contrôle historique (basé sur les taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, avec cirrhose et non prétraités ou traités antérieurement par pegIFN/RBV. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a et qui n'ont pas répondu à un traitement antérieur par pegIFN/RBV, le taux de RVS12 après 12 semaines de traitement était nettement plus faible qu'après 24 semaines de traitement (80% contre 92,9%). Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 43%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées. Analyses cumulées d'études cliniques Durée de la réponse Au total, ce sont les données de 660 patients qui ont été disponibles sur l'ARN-VHC pour les temps RVS12 et RVS24 dans les essais cliniques de phase 2 et 3. La valeur prédictive positive de RVS12 et de RVS24 était de 99,8% chez ces patients. Analyse d'efficacité cumulée 1096 patients infectés par le VHC de génotype 1 (dont 202 patients avec cirrhose) ont reçu dans le cadre d'études de phase 3 la thérapie recommandée pour leur sous-type de génotype 1 du VHC, leur statut cirrhotique et leur réponse à un traitement antérieur. Le Tableau 17 montre les taux de RVS de ces patients. 97% des patients ayant reçu la thérapie recommandée correspondante ont présenté une RVS (95% des 202 patients avec cirrhose ont atteint une RVS), tandis qu'un échec virologique est survenu chez 0,5% des patients et que 1,6% d'entre eux ont développé une récidive après le traitement. Tableau 17. Taux de RVS12 sous les traitements recommandés en fonction des groupes de patients
* Tous les patients ont reçu un traitement de 12 semaines; seuls les patients infectés par le génotype 1a du VHC, avec cirrhose et n'ayant pas répondu à un traitement antérieur ont été traités durant 24 semaines. Influence de l'adaptation de la dose de ribavirine sur la probabilité de RVS Chez 91,5% des patients inclus dans les essais cliniques de phase 3, aucune adaptation des doses de ribavirine n'a été nécessaire. Chez les 8,5% de patients dont la dose de ribavirine a été changée pendant le traitement, le taux de RVS (98,5%) a été comparable à celui des patients dont la dose initiale de ribavirine a été maintenue pendant toute la durée du traitement. Pharmacocinétique Les propriétés pharmacocinétiques de la combinaison de Viekirax et d'Exviera ont été étudiées chez des adultes sains et des patients atteints d'hépatite C chronique. Le Tableau 18 montre les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC après des doses multiples de 25 mg/150 mg/100 mg de Viekirax une fois par jour et de 250 mg d'Exviera deux fois par jour, administrées pendant les repas à des volontaires sains. Tableau 18. Moyenne géométrique (CV%) de la Cmax et de l'AUC après des doses multiples de Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg une fois par jour avec 250 mg d'Exviera deux fois par jour, administrées pendant les repas à des volontaires sains
AbsorptionL'ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir ont été absorbés avec un Tmax moyen d'environ 4 à 5 heures après prise orale. Alors que les expositions de l'ombitasvir et du dasabuvir ont augmenté de manière dose-proportionnelle, l'augmentation de l'exposition au paritaprévir et au ritonavir était surproportionnelle à la dose. L'état d'équilibre pharmacocinétique (steady state) de la combinaison est atteint après un traitement d'environ 12 jours. L'accumulation de l'ombitasvir et du dasabuvir à l'état d'équilibre est minime et elle est environ 1,5 à 2 fois pour le ritonavir et le paritaprévir. Influence de l'alimentation L'ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir doivent être pris avec les repas. Dans toutes les études cliniques, l'ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir ont été pris pendant les repas. L'alimentation a augmenté l'exposition (AUC) de l'ombitasvir, du paritaprévir, du ritonavir et du dasabuvir respectivement jusqu'à 82%, 211%, 49% et 30% par rapport à des prises à jeun. L'augmentation de l'exposition ne dépendait pas du type d'aliments (par exemple teneur élevée ou moyenne en graisse) ni de la teneur en calories (env. 600 kcal vs. env. 1000 kcal). Pour maximiser l'absorption, les comprimés de Viekirax doivent être pris avec un repas, la teneur de celui-ci en graisses et en calories étant sans importance. Distribution L'ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir sont fortement liés aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques ne change pas significativement chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Chez l'homme, le rapport entre les concentrations sanguines et plasmatiques était de l'ordre de 0,5 à 0,7, autrement dit l'ombitasvir, le paritaprévir et le dasabuvir sont préférentiellement distribués dans le compartiment plasmatique du sang complet. Dans l'intervalle de concentrations de 0,09 à 9 µg/ml, l'ombitasvir était lié à environ 99,9% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,08 à 8 µg/ml, le paritaprévir était lié à environ 97 à 98,6% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,05 à 5 µg/ml, le dasabuvir était lié à plus de 99,5% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,007 à 22 µg/ml, le ritonavir était lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Chez l'animal, les concentrations du paritaprévir sont significativement plus élevées dans le foie que dans le plasma (p.ex. rapport des concentrations foie-plasma supérieur à 300:1 chez la souris). Selon les données in vitro, le paritaprévir est un substrat des transporteurs hépatiques d'influx humains OATP1B1 et OATP1B3. Métabolisme Ombitasvir L'ombitasvir est métabolisé par hydrolyse des amides puis par oxydation. Chez l'homme, après administration d'une dose unique de 25 mg de 14C-ombitasvir, 8,9% de la radioactivité totale a été retrouvée dans le plasma sous forme de substance mère inchangée; 13 métabolites ont été isolés au total dans le plasma humain. Ces métabolites n'exercent probablement aucune activité antivirale, ni aucune activité pharmacologique contre d'autres cibles. Paritaprévir Le paritaprévir est principalement métabolisé par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP3A5. Chez l'homme, après administration orale d'une dose unique de 200 mg/100 mg de 14C-paritaprévir/ritonavir, la substance mère était la principale composante et représentait environ 90% de la radioactivité mesurée dans le plasma. Au moins 5 métabolites plus petits du paritaprévir ont été isolés dans le sang; ils représentaient environ 10% de la radioactivité mesurée dans le plasma. Ces métabolites n'exercent probablement pas d'activité antivirale. Dasabuvir Le dasabuvir est principalement métabolisé par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A. Après l'administration d'une dose de 400 mg de 14C-dasabuvir chez l'homme, le dasabuvir inchangé était la principale composante (env. 60%) de la radioactivité due à la substance mesurée dans le plasma. Sept métabolites ont été isolés dans le plasma. Le principal métabolite plasmatique était le M1, qui représentait 23% de la radioactivité due à la substance (AUC) dans le sang et dont l'activité in vitro contre le génotype 1 est comparable à celle de la substance mère. Ritonavir Le ritonavir est principalement métabolisé par le CYP3A et dans une moindre mesure par le CYP2D6. Chez l'homme, après administration d'une dose unique de 600 mg de 14C-ritonavir sous forme de solution orale, près de la totalité de la radioactivité plasmatique relevait du ritonavir inchangé. Élimination Ombitasvir Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie moyenne plasmatique de l'ombitasvir était d'environ 21 à 25 heures. Après administration d'une dose de 25 mg de 14C-ombitasvir, environ 90,2% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 1,91%). L'ombitasvir inchangé et ses métabolites ont représenté respectivement 87,8% et moins de 1% de la dose totale dans les fèces. Plusieurs petits métabolites inconnus ont été les principaux composants dans les urines, chacun d'entre eux ayant représenté moins de 1% de la dose. Paritaprévir Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie moyenne plasmatique du paritaprévir était d'environ 5,5 heures. Après administration d'une dose de 200 mg de 14C-paritaprévir avec 100 mg de ritonavir, environ 88% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 8,8%). Le paritaprévir inchangé et son produit d'hydrolyse, le M29, ont représenté respectivement 1,1% et 59,9% de la dose dans les fèces. Le métabolite M13 du paritaprévir a été le composant le plus fréquent dans les urines, avec 8,6% de la dose. Dasabuvir Après la prise de dasabuvir avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie moyenne plasmatique du dasabuvir était d'environ 5,5 à 6 heures. Après administration d'une dose de 400 mg de 14C-dasabuvir, environ 94,4% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 2%). Le dasabuvir a représenté 26,2% et le M1 31,5% de la dose totale dans les fèces. Le M1 est le composant le plus fréquent dans les urines, avec 0,9% de la dose. Ritonavir Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie moyenne plasmatique du ritonavir était d'environ 4 heures. Chez l'homme, après administration d'une dose de 600 mg de 14C-ritonavir sous forme de solution orale, 86,4% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que 11,3% de la dose était éliminée dans l'urine. Le ritonavir inchangé et le métabolite M2 ont été les principaux composants dans les fèces et dans les urines, avec respectivement 33,8% et 24,0% de la dose dans les fèces et respectivement 3,5% et 6,4% de la dose dans les urines. Cinétique pour certains groupes de patients Patients âgés Aucune adaptation de la dose de Viekirax n'est nécessaire chez les patients gériatriques. Dans les essais cliniques de phase 3, 8,5% (174/2053) des patients infectés par le génotype 1 du VHC étaient âgés d'au moins 65 ans. Aucune différence, en termes de sécurité et d'efficacité, n'a été observée entre ces patients et une population de sujets plus jeunes. Les expériences cliniques rapportées par ailleurs ne font apparaître aucune différence en termes de réponse thérapeutique entre les patients âgés et les plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Sexe et poids corporel Aucune adaptation de la dose de Viekirax n'est nécessaire en fonction du sexe ni du poids corporel. Appartenance ethnique Aucune adaptation de la dose de Viekirax n'est nécessaire en fonction de l'appartenance ethnique. L'exposition au paritaprévir était augmentée chez les sujets d'origine asiatique. En raison des données limitées disponibles sur la sécurité chez les patients asiatiques, aucune recommandation posologique ne peut être faite. Le traitement chez les patients asiatiques doit être administré avec prudence et une surveillance clinique étroite et le control des résultats d'analyse de laboratoire sont recommandé pendant le traitement. Insuffisance rénale Les modifications de l'exposition à l'ombitasvir, au paritaprévir, au dasabuvir et au ritonavir chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère et modérée sont considérées comme cliniquement non significatives. Aucune adaptation des doses de Viekirax et d'Exviera n'est recommandée chez les patients infectés par le VHC et souffrant d'une insuffisance rénale légère et modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Viekirax et Exviera n'ont pas été étudiés chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère et ils ne doivent par conséquent pas être utilisés dans ce groupe de patients. Aucune étude n'a été conduite sur l'utilisation de Viekirax chez des patients infectés par le VHC et dialysés. La pharmacocinétique de la combinaison de 25 mg d'ombitasvir, de 150 mg de paritaprévir et de 100 mg de ritonavir avec ou sans 400 mg de dasabuvir a été étudiée chez des patients souffrant d'une insuffisance légère (ClCr: 60 à 89 ml/min.), modérée (ClCr: 30 à 59 ml/min.) et sévère (ClCr: 15 à 29 ml/min.). Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC de l'ombitasvir et du paritaprévir étaient comparables aux valeurs correspondantes observées chez des patients ayant une fonction rénale normale (jusqu'à 7% inférieures et jusqu'à 19% supérieures), tandis que les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du ritonavir étaient supérieures de 26% à 42% et que les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du dasabuvir étaient supérieures de 5% à 21%. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC de l'ombitasvir et la valeur moyenne de la Cmax du paritaprévir étaient comparables aux valeurs correspondantes observées chez des patients ayant une fonction rénale normale (jusqu'à 12% inférieures et jusqu'à 1% supérieures), tandis que la valeur moyenne de l'AUC du paritaprévir était supérieure de 33%, que les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du ritonavir étaient supérieures de 48% à 80% et que celles de la Cmax et de l'AUC du dasabuvir étaient supérieures de 9% à 37%. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC de l'ombitasvir et la valeur moyenne de la Cmax du paritaprévir étaient comparables aux valeurs correspondantes observées chez des patients ayant une fonction rénale normale (jusqu'à 15% inférieures et jusqu'à moins de 1% supérieures), tandis que la valeur moyenne de l'AUC du paritaprévir était supérieure de 45%, que les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC du ritonavir étaient supérieures de 66% à 114% et que celles de la Cmax et de l'AUC du dasabuvir étaient supérieures de 12% à 50%. Insuffisance hépatique Les modifications de l'exposition à l'ombitasvir, au paritaprévir, au dasabuvir et au ritonavir chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) sont considérées comme cliniquement non significatives. Aucune adaptation de la dose de Viekirax ou d'Exviera n'est recommandée chez les patients infectés par le VHC et souffrant d'une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Viekirax ou Exviera ne doivent pas être utilisés chez les patients infectés par le VHC et souffrant d'insuffisance hépatique modérée et sévère. La pharmacocinétique de la combinaison de 25 mg d'ombitasvir, de 200 mg de paritaprévir et de 100 mg de ritonavir avec 400 mg de dasabuvir a été étudiée chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh A) et sévère (Child-Pugh C) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Pédiatrie La pharmacocinétique de Viekirax n'est pas connue chez les patients pédiatriques (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Données précliniques Ombitasvir L'ombitasvir et ses principaux métabolites inactifs chez l'homme (M29, M36) n'ont pas eu d'effet génotoxique dans de nombreux essais in vitro et in vivo, par exemple dans le cadre d'études de mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes de sang périphérique humain et des tests du micronoyau in vivo chez la souris. Dans une étude sur 6 mois chez des souris transgéniques, l'ombitasvir n'a pas eu d'effet carcinogène jusqu'à la dose maximale testée (150 mg/kg/jour; cette dose correspondait à une exposition 26 fois plus élevée (AUC) que celle observée chez l'homme après la dose recommandée en clinique de 25 mg). L'étude de la carcinogénicité de l'ombitasvir chez le rat n'est pas encore terminée. L'ombitasvir n'a eu aucun effet chez la souris sur la survie embryofœtale ni sur la fertilité et il n'a pas eu d'effet tératogène chez la souris et le lapin. Dans ces études, les valeurs de l'AUC de l'ombitasvir ont été 25 à 28 fois (souris) et 4 fois (lapin) plus élevées que celles observées après la dose recommandée en clinique chez l'homme. Les principaux métabolites inactifs de l'ombitasvir chez l'homme n'ont pas eu non plus d'effet tératogène après une exposition environ 26 fois plus élevée que celle observée après la dose recommandée en clinique chez l'homme. On a principalement trouvé de l'ombitasvir inchangé dans le lait des rates allaitant, sans avoir pu mettre en évidence d'effet sur les petits allaités. Chez les rates gravides, on a constaté un passage transplacentaire minime de produits du métabolisme de l'ombitasvir. Paritaprévir/ritonavir À des expositions au paritaprévir largement supérieures aux expositions cliniques correspondantes, la vésicule biliaire a constitué un organe cible chez la souris et chez le chien. Le paritaprévir a présenté des résultats positifs dans un test d'aberrations chromosomiques in vitro chez l'homme. Le paritaprévir a présenté des résultats négatifs dans un test de mutation bactérienne et dans deux essais de toxicologie génétique in vivo (test du micro-noyau sur moelle osseuse de rat et tests des comètes sur foie de rat). Dans une étude sur 6 mois chez des souris transgéniques, le paritaprévir/ritonavir n'ont pas eu d'effet carcinogène jusqu'à la dose maximale testée (300 mg/30 mg/kg/jour; cette dose correspondait à une exposition au paritaprévir 38 fois plus élevée (AUC) que celle observée chez l'homme après la dose recommandée de 150 mg). Dans une étude sur 2 ans chez des rats, le paritaprévir/ritonavir n'a pas non plus eu d'effet carcinogène jusqu'à la dose maximale testée (300 mg/30 mg/kg/jour; cette dose correspondait à une exposition au paritaprévir 8 fois plus élevée (AUC) que celle observée chez l'homme après la dose de 150 mg). Le paritaprévir/ritonavir n'ont eu aucun effet chez le rat sur la survie embryofœtale ni sur la fertilité et n'ont pas eu d'effet tératogène chez le rat et la souris. Dans ces études, les valeurs de l'AUC du paritaprévir étaient 2 à 8 fois (rat) et 98 fois (souris) plus élevées que celles observées après la dose recommandée en clinique chez l'homme. On a principalement trouvé du paritaprévir inchangé et son produit d'hydrolyse M13 dans le lait des rates allaitant, sans avoir pu mettre en évidence d'effet sur les petits allaités. Chez les rates gravides, on a constaté un passage transplacentaire minime de produits du métabolisme du paritaprévir. Remarques particulières Stabilité Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Remarques concernant le stockage Conserver hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Numéro d’autorisation 65301 (Swissmedic). Titulaire de l’autorisation AbbVie AG, 6341 Baar. Mise à jour de l’information
注：以下二种产品可提供  包装规格： Viekirax：12,5mg/75mg/50mg*56粒 Exviera dasabuvir：250mgx56粒  全口服丙肝疗法Viekirax/Exviera欧洲获批 2015年1月17日，艾伯维继获美国FDA批准之后，其口服、无干扰素的丙肝药物Viekirax加上Exviera获欧洲委员会批准，对艾伯维而言，无疑是好事连连。 Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir)和Exviera (dasabuvir)的优势在于口服给药、无需干扰素且疗程较短，Exviera (dasabuvir)在美国的商品名为Viekira Pak。该疗法适用于那些被1型慢性丙型肝炎病毒感染的人群，包括那些并发肝硬化、同时感染HIV-1病毒、使用阿片类药物替代疗法或是肝移植的患者，可以与利巴韦林联用，也可以不用。此外，Viekirax还被批准与利巴韦林联合用药治疗4型丙肝患者。 此次批准是遵照了欧洲药品管理局加速审批的意见，因为欧洲感染慢性HCV的患者大约为900万，这是一个不容小觑的数字。 艾伯维的董事长Richard Gonzalez表示，如此快速的审批通过无疑是为欧洲的患者提供了新的有效治疗方式。同时，这也为艾伯维提供了与吉利德在欧洲丙肝药市场上竞争的机会，目前吉利德的Harvoni与Sovaldi (sofosbuvir)对治疗1型和4型丙肝病毒感染很有优势。 尽管目前吉利德大热的丙肝新药效果极好，但是高昂的价格也是许多患者难以承受的，至少在欧洲就是如此。Gonzalez表示，艾伯维正在与欧洲各国政府与医疗系统合作，争取扩大Viekira + Exviera的使用，其价格优势也是与吉利德竞争的亮点。 重要的欧盟安全信息 禁忌症： VIEKIRAX+ EXVIERA是禁忌的患者有严重肝损伤（Child-Pugh分级C）。患者服用含有雌二醇乙炔医药产品必须停止它们和以前切换到避孕的另一种方法，以发起VIEKIRAX+ EXVIERA。不要给VIEKIRAX与某些药物是敏感的CYP3A底物或CYP3A的强抑制剂。不要给VIEKIRAX和EXVIERA具有较强的或中等程度的酶诱导剂。不要给EXVIERA与某些药物是CYP2C8的强抑制剂。 特别警告和使用注意事项： VIEKIRAX和EXVIERA不推荐作为单一疗法，并应在与其它医药产品用于治疗丙型肝炎感染的治疗组合使用。 怀孕和利巴韦林联合应用 当VIEKIRAX+ EXVIERA组合使用利巴韦林，生育能力或他们的男性伴侣的女性一定要在治疗后在治疗6个月期间使用避孕的一种有效形式。是指产品特征的总结利巴韦林了解更多信息。 ALT升高 ALT为>5倍ULN的暂时升高无胆红素升高伴随发生在VIEKIRAX+ EXVIERA临床试验和人谁用乙炔雌二醇含避孕药的亚组更为频繁。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
