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—新药复方片Viekira Pak被美国FDA批准
批准日期: , 2014年12月19日；公司: AbbVie Inc.
Viekira Pak含三个新药—ombitasvir，paritaprevir和dasabuvir—在一起作用抑制HCV的生长. 它还含利托那韦，一个既往被批准药物，用于增加paritaprevir的血水平。Viekira Pak 可有或无利巴韦林[ribavirin]使用，但对失代偿肝硬变患者建议不用。.
FDA的药品评价和研究中心抗微生物产品室主任说：“对丙型肝炎病毒新一代治疗药正在改变有疾病美国人的生活治疗范式”。“我们继续见到全新口服治疗药的发展与与较老基于干扰素药物方案比较非常高病毒学反应率和改善安全图形。”
Viekira Pak是去年以来治疗慢性HCV感染第四个被批准药品。2013年11月批准Olysio(simeprevir)，2013年12月Sovaldi(索非布韦[sofosbuvir])和2014年10月Harvoni(ledipasvir和sofosbuvir)。授予突破性治疗指定和优先审评
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/206619lbl.pdf
请参阅VIEKIRA PAK完整处方资料
VIEKIRA PAK(ombitasvir，paritaprevir，和利托那韦[ritonavir]片；dasabuvir片)，共同包装为口服使用
美国初次批准：2014
适应证和用途
VIEKIRA PAK有或无利巴韦林[ribavirin]是适用为有基因1型慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染包括有代偿肝硬变患者的治疗。VIEKIRA PAK包括ombitasvir，一个丙型肝炎病毒NS5A抑制剂，paritaprevir，一种丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂，利托那韦，一种CYP3A抑制剂和dasabuvir，一种丙型肝炎病毒非-核苷NS5B棕榈[palm]聚合酶抑制剂。(1)
使用限制：有失代偿肝病患者中建议不使用VIEKIRA PAK。(1)
剂量和给药方法
推荐剂量：两个ombitasvir，paritaprevir，利托那韦12.5/75/50 mg片每天1次(在在早晨)和一个dasabuvir 250 mg片每天2次(早晨和傍晚)与进餐不考虑脂肪或热量含量。(2.1)
⑴HCV/HIV-1共感染：对患者有HCV/HIV-1共感染，遵循在上表中剂量推荐。(2.1)
⑵肝移植接受者：在有正常肝功能肝移植接受者和轻度纤维化(Metavir纤维化评分≤2)， VIEKIRA PAK与利巴韦林的推荐时间是24周。(2.2)
剂型和规格
片：
⑴ Ombitasvir，paritaprevir，利托那韦：12.5/75/50 mg(3)
⑵ Dasabuvir：250 mg(3)
禁忌证
⑴如VIEKIRA PAK与利巴韦林被给予，对利巴韦林禁忌证也应用至这个组合方案。(4)
⑵有严重肝受损患者。(4，8.7，12.3)
⑶共同给药与药物是：对清除高度依赖于CYP3A；CYP3A和CYP2C8的强诱导剂；和CYP2C8的强抑制剂。(4)
⑷已知超敏性对利托那韦(如中毒性表皮坏死松解症，Stevens-Johnson综合征)。(4)
警告和注意事项
⑴ALT升高： VIEKIRA PAK开始前终止含炔雌醇[ethinyl estradiol]药物(建议另外避孕方法)。治疗的头4周期间对所有患者进行肝实验室测试。对用VIEKIRA PAK ALT升高，密切监视和遵循在完整处方资料建议。(5.1)
⑵用利巴韦林联合治疗伴随风险：如VIEKIRA PAK与利巴韦林被给予，the对利巴韦林警告和注意事项也应用与这个联合方案。(5.2)
⑶药物相互作用：VIEKIRA PAK和某些其他药物的同时使用可能导致已知或潜在显著药物相互作用，其中有些可能导致VIEKIRA PAK治疗效应的丧失。(5.3)
不良反应
在接受VIEKIRA PAK与利巴韦林受试者中，最长报道的不良反应(大于10%受试者)是疲乏，恶心，瘙痒，其他皮肤反应，失眠和乏力。在接受VIEKIRA PAK无利巴韦林受试者中，最常报道不良反应(大于或等于5%受试者)为恶心，瘙痒和失眠。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系AbbVie公司电话1-800-633-9110或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
VIEKIRA PAK的共同给药可能改变有些药物血浆浓度和有些药物可能改变VIEKIRA PAK的血浆浓度。在治疗前和期间必须考虑对药物相互作用潜能。治疗前和期间咨询完整处方资料对潜在药物相互作用。(4，5.3，7，12.3)
完整处方资料
1 适应证和用途
VIEKIRA PAK有或无利巴韦林是适用为有基因1型慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染患者的治疗包括有代偿肝硬变患者。
使用限制：
建议在有失代偿肝病患者中不使用VIEKIRA PAK[见特殊人群中使用(8.7)，和临床药理学(12.3)]。
2 剂量和给药方法
2.1 在成年中推荐剂量
VIEKIRA PAK是ombitasvir，paritaprevir，利托那韦固定剂量复方片与dasabuvir片共包装。
推荐的VIEKIRA PAK口服剂量是两片ombitasvir，paritaprevir，利托那韦片每天1次(在早晨)和一片dasabuvir片每天2次(早晨和傍晚)。VIEKIRA PAK与餐服用不管脂肪或热量合量[见临床药理学(12.3)]。
在某些患者群中VIEKIRA PAK是与利巴韦林(RBV)联用(见表1)。当给予VIEKIRA PAK时， RBV的推荐剂量是根据体重：对受试者≤75 kg 1000 mg和对>75 kg为1200 mg/day，分次和与食物每天给予2次。对利巴韦林剂量调整，参考利巴韦林处方资料。
对有HCV/HIV-1共感染患者，遵循表1中剂量推荐。参考药物相互作用(7)对剂量推荐对同时HIV-1抗病毒药。
治疗开始前和期间监视肝化学测试[见警告和注意事项(5.1)]。
表1显示根据患者群推荐VIEKIRA PAK治疗方案和时间。
2.2 在肝移植接受者中使用
在有正常肝功能和轻度纤维化(Metavir 纤维化评分2或较低)肝移植接受者，VIEKIRA PAK利巴韦林的推荐时间是24周，不管HCV基因1型亚型[见临床研究(14.4)]。当在肝移植接受者VIEKIRA PAK是与钙调神经磷酸酶[calcineurin]抑制剂给予，需要钙调神经磷酸酶抑制剂剂量调整[见药物相互作用(7)]。
2.3 肝受损
有轻度肝受损(Child-Pugh A)患者无需VIEKIRA PAK的剂量调整。有中度肝受损(Child-Pugh B)患者建议不用VIEKIRA PAK。严重肝受损(Child-Pugh C)患者禁忌VIEKIRA PAK[见禁忌证(4)，特殊人群中使用(8.7)，和临床药理学(12.3)]。
3 剂型和规格
VIEKIRA PAK是ombitasvir，paritaprevir，利托那韦固定剂量复方片与dasabuvir片共包装。
●Ombitasvir，paritaprevir，利托那韦12.5/75/50 mg片是粉红色，薄膜包衣，椭圆双凸状，一侧凹陷有“AV1”。
●Dasabuvir 250 mg片是米色，薄膜包衣，卵圆形，一侧凹陷有“AV2” 。每片含270.3 mg dasabuvir一水钠等同于250 mg dasabuvir。
4 禁忌证
●如VIEKIRA PAK与利巴韦林给予，对利巴韦林禁忌证也应用于这个组合方案。参考利巴韦林处方资料对利巴韦林禁忌证清单。
●有严重肝受损患者禁忌VIEKIRA PAK由于潜在毒性风险[见特殊人群中使用(8.7)和临床药理学(12.3)]。
● 以下禁忌VIEKIRA PAK：
o 清除率高度依赖于CYP3A药物和因它升高血浆浓度伴随严重和/或危及生命事件。
o CYP3A和CYP2C8的强诱导剂药物和可能导致减低VIEKIRA PAK的疗效。
o CYP2C8的强抑制剂药物和可能增加dasabuvir血浆浓度和QT延长的风险。
表2 列出与VIEKIRA PAK禁忌药物清单[见药物相互作用(7)]。
5 警告和注意事项
5.1 ALT升高风险增加
用VIEKIRA PAK有或无利巴韦林临床试验期间，所有受试者中约1%发生ALT的升高至大于5倍正常上限(ULN)[见不良反应(6.1)]。ALT升高是典型地无症状，治疗的头4周期间发生，和在继续给予VIEKIRA PAK有或无利巴韦林在2至8周内开始下降。
试者who 正在使用含炔雌醇药物女性受试者中这些ALT升高更显著，例如复方口服避孕药，避孕贴片或避孕阴道环。用VIEKIRA PAK开始治疗前必须终止含炔雌醇药物[见禁忌证(4)]。建议VIEKIRA PAK治疗期间用另外避孕方法(如，仅黄体激素避孕药或非-激素方法)。含炔雌醇药物可能在完成用VIEKIRA PAK治疗后约2周再开始。
妇女使用除炔雌醇外雌激素，例如雌二醇和在激素替代治疗中使用的结合雌激素有ALT升高率相似于不接受任何雌激素妇女；但是，由于服用这些其他雌激素有限的受试者数量，对与VIEKIRA PAK共同给药必须谨慎[见不良反应(6.1)]。
治疗开始的头4周期间应进行肝实验室测试和当其后临床上指示时。如发现ALT是升高在基线水平上，应重复和密切监视：
●应指导患者如他们发生疲乏，虚弱，无食欲，恶心和呕吐，黄疸或面变色无延迟咨询其卫生保健专业人员。
●如ALT水平持久保持大于ULN 10倍考虑终止VIEKIRA PAK。
●如ALT升高是伴有肝炎体征或症状或增加结合胆红素，碱性磷酸酶，或INR终止VIEKIRA PAK。
5.2 与利巴韦林联合治疗伴随风险
如VIEKIRA PAK与利巴韦林给予，对利巴韦林警告和注意事项，特别是避免妊娠警告，应用至这个组合方案。参考利巴韦林处方资料对利巴韦林警告和注意事项完整清单。
5.3 由于药物相互作用不良反应或减低治疗作用的风险
VIEKIRA PAK和某些其他药物的同时使用可能导致已知或潜在地显著药物相互作用，其中有些可能导致：
●丧失VIEKIRA PAK治疗效应和可能发生耐药性
●临床上显著不良反应来自同时药物或VIEKIRA PAK组分更大暴露可能性。
见表5预防或处理这些可能性步骤和已知显著药物相互作用，包括给药推荐[见药物相互作用(7)]。考虑VIEKIRA PAK治疗前和期间药物相互作用潜能；审查VIEKIRA PAK治疗期间同时药物；和监视伴随同时药物不良反应[见禁忌证(4)和药物相互作用(7)]。
5.4 在HCV/HIV-1共感染患者中HIV-1蛋白酶抑制剂药物耐药性的风险
VIEKIRA PAK的利托那韦组分也是一种HIV-1蛋白酶抑制剂和可选择为HIV-1蛋白酶抑制剂耐药关联取代。任何HCV/HIV-1共感染用VIEKIRA PAK治疗患者也应被有抑制性抗病毒药方案减低HIV-1蛋白酶抑制剂药物耐药性的风险。
6 不良反应
如VIEKIRA PAK与利巴韦林给予(RBV)，参考对利巴韦林处方资料为利巴韦林-关联不良反应清单。
在说明书下面和其他处描述以下不良反应：
● ALT升高的风险增加[见警告和注意事项(5.1)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
安全性评估是根据来自6项3期临床试验数据在超过2,000例受试者接受VIEKIRA PAK有或无利巴韦林共12或24周。
在安慰剂-对照试验VIEKIRA PAK与利巴韦林
在两项安慰剂-对照试验(SAPPHIRE-I和-II)在770例有慢性HCV感染受试者中评估VIEKIRA PAK与利巴韦林联用的安全性[见临床研究(14.1，14.2)]。用VIEKIRA PAK与利巴韦林联用与安慰剂比较被治疗受试者较常发生不良反应是疲乏，恶心，瘙痒，其他皮肤反应，失眠，和乏力(见表3)。不良反应的多数严重程度是轻度。2%受试者经受严重不良事件(SAE)。由于不良反应永久终止治疗受试者比例是低于1%。
VIEKIRA PAK有和无利巴韦林在方案-对照试验
VIEKIRA PAK有和无利巴韦林分别被评估在401和509 受试者有慢性HCV感染，在三项临床试验(PEARL-II，PEARL-III和PEARL-IV)[见临床研究(14.1，14.2)]。瘙痒，恶心，失眠，和乏力被鉴定为不良事件发生更常见在VIEKIRA PAK与利巴韦林联用治疗受试者(见表4). 多数不良事件严重程度是轻至中度。由于不良事件永久终止治疗受试者比例对两VIEKIRA PAK与利巴韦林联用和单独VIEKIRA PAK低于1%。
VIEKIRA PAK与利巴韦林在有代偿肝硬变受试者
VIEKIRA PAK与利巴韦林被评估在380例有代偿肝硬变受试者被治疗共12(n=208)或24(n=172)周时间(TURQUOISE-II)[见临床研究(14.1，14.3)]。有代偿肝硬变受试者不良事件的类型和严重程度与其他3期试验非-肝硬变受试者有可比性。疲乏，皮肤反应和呼吸困难发生至少5%在被治疗受试者共24周中更常见。多数不良事件发生在两个治疗臂给药的头12周期间。大多数不良事件严重程度是轻至中度。用VIEKIRA PAK治疗共12和24周有SAEs受试者比例分别为6%和5%，和在各个治疗臂由于不良事件受试者永久终止治疗为2%。
皮肤反应
在PEARL-II，-III和-IV中，单独接受 VIEKIRA PAK受试者7% 和接受VIEKIRA PAK与利巴韦林受试者10%报道皮疹-相关事件。在SAPPHIRE-I和-II中f接受VIEKIRA PAK与利巴韦林受试者16%和接受安慰剂受试者9%报道皮肤反应。在TURQUOISE-II中， 接受VIEKIRA PAK与利巴韦林共12或24周受试者18%和24%报道皮肤反应。事件多数严重程度被分级为轻。没有严重事件或严重皮肤反应，例如Stevens Johnson综合征(SJS)，中毒性表皮坏死松解症(TEN)，多形性红斑(EM)或有嗜酸性和全身症状(DRESS)药疹。
实验室异常
血清ALT升高
用VIEKIRA PAK治疗受试者约1%经受-基线后开始治疗后血清ALT水平大于正常上限(ULN)5倍。服用同时炔雌醇含药物妇女中发生率增加至25%(4/16)[见禁忌证(4)和警告和注意事项(5.1)]。用雌激素处理炔雌醇妇女中临床上相关ALT升高发生率，例如雌二醇和在激素替代治疗中结合雌激素为3%(2/59)。
ALT升高为典型地无症状，一般地发生在治疗的头4周期间(平均时间20天，范围8-57天)和大多数随正在治疗解决。这些ALT升高多数被评估为药物-相关肝损伤。在ALT升高一般地是不伴随胆红素升高。对升高的ALT不是肝硬变的一种风险因子[见警告和注意事项(5.1)]。
血清胆红素升高
接受VIEKIRA PAK与利巴韦林受试者观察到基线后升高胆红素至少2 × ULN为15%，与之比较单独接受VIEKIRA PAK受试者2%。这些胆红素增加主要是间接和胆红素转运蛋白OATP1B1/1B3被paritaprevir抑制作用相关和利巴韦林-诱导溶血。治疗开始后发生胆红素升高，研究第1周达峰值，和一般地随正在治疗解决。胆红素升高不伴随血清ALT升高。
贫血/血红蛋白减低
跨越所有3期研究，VIEKIRA PAK与利巴韦林联用治疗受试者血红蛋白水平从基线均数变化为-2.4 g/dL和单独用VIEKIRA PAK治疗受试者均数变化为-0.5 g/dL。血红蛋白水平减低发生在治疗早期(第1-2周)进一步减低至第3周。治疗的剩余期间血红蛋白值维持低和治疗后第4周恢复趋向基线水平。治疗期间用VIEKIRA PAK与利巴韦林治疗受试者低于1%有血红蛋白水平减低至低于8.0 g/dL。VIEKIRA PAK与利巴韦林联用治疗受试者的7%由于血红蛋白水平减低进行利巴韦林减低剂量；三例受试者接受输血和5例需要红细胞生成素。一例患者由于贫血终止治疗。单独用VIEKIRA PAK治疗没有受试者有血红蛋白水平低于10 g/dL。
VIEKIRA PAK在HCV/HIV-1共-被感染受试者
VIEKIRA PAK与利巴韦林评估在63例有HCV/HIV-1共感染受试者是用稳定抗病毒治疗。最常见不良事件发生至少10%受试者是疲乏(48%)，失眠(19%)，恶心(17%)，头痛(16%)，瘙痒(13%)，咳嗽(11%)，易怒(10%)，和眼黄疸(10%)。
在总胆红素升高大于2 × ULN(大多数间接)发生在34(54%)受试者。这些受试者的15例在胆红素升高时也接受阿扎那韦[atazanavir]和9例还有眼黄疸，黄疸或高胆红素血症不良事件。有高胆红素血症受试者没有一例有同时转氨酶升高[见警告和注意事项(5.4)，不良反应(6.1)和临床研究(14.6)]。没有受试者经受3级ALT升高。
7例受试者(11%)有至少异常-基线后血红蛋白值低于10 g/dL，和这些受试者的6例有一个利巴韦林剂量调整；在这个小队列中没有受试者要求输血或红细胞生成素。
在治疗的12和24周结束时观察到CD4+ T-细胞计数中位分别降低至47 细胞/mm3和62 cells/mm3 ，和治疗后大多数返回至基线水平。两例受试者治疗期间有CD4+ T-细胞计数减低至低于200 细胞/mm3没有CD4%减低。没有受试者经受一种AIDS-相关机遇性感染。
VIEKIRA PAK在选择的肝移植接受者中
在34例有复发HCV感染肝移植后受试者中评估VIEKIRA PAK与利巴韦林。发生超过20%受试者不良事件包括疲乏50%，头痛44%，咳嗽32%，腹泻26%，失眠26%，乏力24%，恶心24%，肌肉痉挛21%和皮疹21%。10例受试者(29%)有至少一次基线后血红蛋白值低于10 g/dL。10例受试者由于血红蛋白减低进行利巴韦林剂量调整和3%(1/34)有利巴韦林的中断。5例受试者接受红细胞生成素，他们所有开始利巴韦林在起始剂量每天1000至1200 mg。没有受试者接受输血[见临床研究(14.5)]。
7 药物相互作用
见还禁忌证(4)，警告和注意事项(5.3)，和临床药理学(12.3)。
7.1 对VIEKIRA PAK影响其他药物潜能
Ombitasvir，paritaprevir，和dasabuvir是UGT1A1的抑制剂，而利托那韦是CYP3A4的一种抑制剂。Paritaprevir是OATP1B1和OATP1B3的抑制剂和paritaprevir，利托那韦和dasabuvir是BCRP抑制剂。共同给药 of VIEKIRA PAK与药物是CYP3A，UGT1A1，BCRP，OATP1B1或OATP1B3底物药物可能导致增加这类药物的血浆浓度。
7.2 对其他药物影响VIEKIRA PAK的一种或更多组分的潜能
Paritaprevir和利托那韦是主要地被CYP3A酶代谢。VIEKIRA PAK与CYP3A强抑制剂的共同给药可能增加paritaprevir和利托那韦浓度。Dasabuvir是主要地被CYP2C8酶代谢。VIEKIRA PAK与药物抑制CYP2C8的共同给药可能增加dasabuvir血浆浓度。Ombitasvir是主要地通过酰胺水解代谢而CYP酶在其代谢中起次要作用。Ombitasvir，paritaprevir，dasabuvir和利托那韦是P-gp的底物。Ombitasvir，paritaprevir和dasabuvir是BCRP的底物。Paritaprevir是OATP1B1和OATP1B3的一种底物。P-gp，BCRP，OATP1B1或OATP1B3的抑制作用可能增加VIEKIRA PAK的各种组分的血浆浓度。
7.3 已确定和其他潜在的药物相互作用
如由于治疗用VIEKIRA PAK使同时药物的剂量调整，在VIEKIRA PAK给药完成后剂量应被再调整。对VIEKIRA PAK不需要剂量调整。
表5 提供 the effect of of VIEKIRA PAK对共同给药的同时药物的浓度的影响和同时药物对对VIEKIRA PAK的各个不同组分的影响。对用VIEKIRA PAK禁忌药物见禁忌证(4)。对用利托那韦其他潜在显著药物相互作用参考利托那韦处方资料。
7.4 与VIEKIRA PAK无临床上显著相互作用药物
当VIEKIRA PAK是与以下药物共同给药时建议无需剂量调整：地高辛[digoxin]，度洛西汀[duloxetine]，恩曲他滨[emtricitabine]/ 富马酸替诺福韦酯[tenofovir disoproxil fumarate]，艾司西酞普兰[escitalopram]，美沙酮[methadone]，仅黄体激素避孕药，拉替拉韦[raltegravir]，华法林[warfarin]和唑吡坦[zolpidem]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别B
妊娠暴露注册
有一个抗病毒妊娠注册监视是HCV/HIV-1共感染和服用同时抗病毒药妇女中妊娠结局。鼓励医生患者注册通过电话1-800-258-4263.
风险总结
在妊娠妇女尚未用VIEKIRA PAK进行适当和对照良好研究。在动物生殖研究，ombitasvir(小鼠和兔)，paritaprevir，利托那韦(小鼠和大鼠)，或dasabuvir(大鼠和兔)的给药在暴露较高于推荐临床剂量[见数据]未观察到致畸胎性证据。因为动物生殖研究并非总预测人反应，妊娠期间只有明确需求才应使用VIEKIRA PAK。
如妊娠妇女和在男性其女性伴侣妊娠中禁忌给予VIEKIRA PAK与利巴韦林联用方案。对妊娠更多信息参阅利巴韦林处方资料。
数据
动物数据
在动物生殖研究中，妊娠自始至终被用ombitasvir及其主要无活性人代谢物(M29，M36)，paritaprevir，利托那韦，或dasabuvir治疗动物出生的子代中没有致畸胎性的证据。对ombitasvir，最高测试剂量产生暴露在人推荐临床剂量暴露约28-倍(小鼠)或4-倍(兔)。主要，无活性人代谢物的最高剂量相似地处理产生暴露为人推荐临床剂量暴露约26-倍。对paritaprevir，利托那韦，最高被测试剂量暴露产生人推荐临床剂量暴露约98-倍(小鼠)或8-倍(大鼠)。对dasabuvir，最高被测试剂量暴露产生人推荐临床剂量暴露约48-倍(大鼠)或12-倍(兔)。
8.3 哺乳母亲
不知道VIEKIRA PAK的任何组分或其代谢物是否存在人乳汁。未变化ombitasvir，paritaprevir和其水解产物M13，和dasabuvir是在哺乳大鼠乳汁观察到主要组分，对哺乳幼畜无影响。
哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对VIEKIRA PAK临床需要和对哺乳儿童来自VIEKIRA PAK或来自潜在母体情况的任何潜在不良影响一起考虑。
如VIEKIRA PAK与利巴韦林给予哺乳母亲时，对利巴韦林信息也应用至这个组合方案(见对利巴韦林处方资料)。
8.4 儿童使用
尚未确定在小于18岁儿童患者中VIEKIRA PAK的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在老年患者没有必须的VIEKIRA PAK剂量调整。VIEKIRA PAK的临床研究受试者总数，8.5%(174/2053)是65和以上。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性和有效性总体差别，而其他报道的临床经验没有减低老年和较年轻受试者间反应中差别，但不能除外有些老年个体更高灵敏度。
8.6 肝受损
在有轻度肝受损(Child-Pugh A)患者中无需VIEKIRA PAK的剂量调整。建议在HCV-感染患者有中度肝受损(Child-Pugh B)不用VIEKIRA PAK。在有严重(Child-Pugh C)肝受损患者禁忌VIEKIRA PAK [见禁忌证(4)和临床药理学(12.3)]。
8.7 肾受损
在有轻度，中度或严重肾受损患者中无需VIEKIRA PAK的剂量调整。在用透析患者中未曾研究VIEKIRA PAK。对需要利巴韦林患者，对在有肾受损患者中使用有关信息参考利巴韦林处方资料[见临床药理学(12.3)]。
8.8 其他HCV基因型
尚未确定有HCV除基因1型基因型外VIEKIRA PAK的安全性和疗效。
10 药物过量
药物过量情况中，建议患者被监视不良反应任何体征或症状和立即开始适当对症治疗。
11 一般描述
VIEKIRA PAK是ombitasvir，paritaprevir，利托那韦固定剂量组合片与dasabuvir片共包装。
Ombitasvir，paritaprevir，利托那韦固定剂量组合片包括一个丙型肝炎病毒NS5A抑制剂(ombitasvir)，一个丙型肝炎病介导的代谢，因此提供增加的paritaprevir血浆浓度。Dasabuvir是一个丙型肝炎病毒非-核苷NS5B棕榈[palm]聚合酶抑制剂，在共包装作为独立片供应。两片都是口服给药。
Ombitasvir
Ombitasvir的化学名为Dimethyl([(2S,5S)-1-(4-tert-butylphenyl) pyrrolidine-2,5-diyl]bis{benzene-4,1-diylcarbamoyl(2S)pyrrolidine-2,1-diyl[(2S)-3-methyl-1-oxobutane-1,2-diyl]})biscarbamate hydrate。分子式C50H67N7O8•4.5H2O(水合物)和分子量为975.20(水化物)。药物质为白至微黄色至浅粉色粉，和实际上不溶于水缓冲液但溶于乙醇。结构如下：
Paritaprevir
Paritaprevir化学名为(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(cyclopropylsulfonyl)-6-{[(5-methylpyrazin-2-yl)carbonyl]amino}-5,16-dioxo-2-(phenanthridin-6-yloxy)-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-tetradecahydrocyclopropa[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazacyclopentadecine-14a(5H)-carboxamide dihydrate。分子式为 C40H43N7O7S•2H2O(水化物)和分子量为801.91(水化物)。是白至灰白色粉有非常低水溶解度。其结构如下：
利托那韦
利托那韦化学名为 [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]10-Hydroxy-2-methyl-5-(1-methyethyl)-1-[2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis(phenylmethyl)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oic acid,5-thiazolylmethyl ester。分子式C37H48N6O5S2和分子量720.95。白至米白色至浅棕色粉实际上不溶于水和自由溶于甲醇和乙醇。利托那韦结构如下：
Ombitasvir，Paritaprevir，利托那韦固定-剂量复方片
Ombitasvir，paritaprevir，和利托那韦膜包衣片是共-制剂立即释放片。片含聚维酮，K值28，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，丙二醇单月桂酸酯I型，失水山梨醇月桂酸酯，胶体二氧化硅/胶态无水二氧化硅，硬脂酰富马酸钠，聚乙烯醇，聚乙二醇3350/聚乙二醇3350，滑石，二氧化钛，和氧化铁红。片的规格是12.5 mg ombitasvir，75 mg paritaprevir，50 mg 利托那韦.
Dasabuvir
Dasabuvir的化学名是Sodium 3-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-{6-[(methylsulfonyl)amino]naphthalene-2-yl}phenyl)-2,6-dioxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-ide hydrate(1:1:1)。分子式C26H26N3O5S•Na•H2O(盐，水化物)和分子量为533.57(盐，水化物)。白至浅黄至粉红粉，微溶于水和非常微溶于甲醇和异丙醇。结构如下：
Dasabuvir被制剂为一个250 mg薄膜包衣，立即释放片含微晶纤维素(D50-100 um)，微晶纤维素(D50-50 um)，一水乳糖，聚维酮，羧甲基纤维素钠，胶体二氧化硅/无水胶体二氧化硅，硬脂酸镁，聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇3350/聚乙二醇3350，滑石，和氧化铁黄，氧化铁红和氧化铁黑。每片含270.3 mg dasabuvir一水钠等同于250 mg dasabuvir。
12 临床药理学
12.1 作用机制
VIEKIRA PAK组合三种直接作用丙型肝炎病毒抗病毒药有明显不同作用机制[见微生物学(12.4)]。
利托那韦对HCV无活性。利托那韦是一种强CYP3A抑制剂增加paritaprevir血浆峰和谷药物浓度和总体药物暴露即，曲线下面积)。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在60例健康受试者中一项随机化，双盲，安慰剂和阳性-对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg) 4-因素交叉彻底QT研究评价ombitasvir，paritaprevir，利托那韦，和dasabuvir对QTc间隔联合影响。在paritaprevir，ombitasvir，和dasabuvir组合治疗浓度约6，1.8和2倍不延长QTc至任何临床相关程度。
12.3 药代动力学
吸收
口服给药后Ombitasvir，paritaprevir，利托那韦和dasabuvir被吸收有均数Tmax约4至5小时。同时ombitasvir和dasabuvir暴露以剂量正比例方式增加，paritaprevir和利托那韦暴露增加以大于剂量正比例方式。对ombitasvir和dasabuvir积蓄小和对利托那韦和paritaprevir约1.5-至 2-倍。约给药后12天后实现稳态暴露。
Dasabuvir的绝对生物利用度估算是约70%。没有评价ombitasvir，paritaprevir，和利托那韦的绝对生物利用度。
当VIEKIRA PAK被给予HCV-被感染受试者，根据群体药代动力学分析，对ombitasvir，paritaprevir和利托那韦的中位稳态AUC0-24分别是1000，2220和6180 ng•hr/mL，而对dasabuvir中位稳态AUC0-12为3240 ng•hr/mL。当VIEKIRA PAK被给予至HCV-被感染受试者对ombitasvir，paritaprevir，利托那韦和dasabuvir中位稳态Cmax分别是68，262，682和667 ng/mL。
食物对口服吸收的影响
相对于空腹条件，与中度脂肪餐(约600 Kcal，从脂肪热量20-30%)给予ombitasvir，paritaprevir，利托那韦，和dasabuvir增加均数AUC分别为82%，211%，49%，和30%。
相对于空腹条件，与高脂肪餐(约900 Kcal，60%热量来自脂肪)，给予ombitasvir，paritaprevir，利托那韦，和dasabuvir增加均数AUC分别为76%，180%，44%，和22%。
Ombitasvir，paritaprevir，利托那韦，and dasabuvir应总是与进餐给予。
Ombitasvir：在跨越浓度范围0.09至9 μg每mL，Ombitasvir是约99.9%结合至人血浆蛋白。均数血-与-血浆浓度比值为0.49。表观分布容积(V/F)为50.1 L。
Paritaprevir：跨越浓度范围0.08至8 μg每mLParitaprevir是约97 to 98.6%结合至人血浆蛋白。均数血-与-血浆浓度比值为0.7. 表观分布容积(V/F)为16.7 L，
利托那韦：跨越浓度范围0.007至22 μg每mL利托那韦是大于99%结合至人血浆蛋白。均数血-与-血浆浓度比值是0.6。表观分布容积(V/F)为21.5 L。
Dasabuvir：跨越浓度范围0.05至5 μg每mLDasabuvir结合至人血浆蛋白是大于99.5%。均数血-与-血浆浓度比值为0.7。表观分布容积(V/F)为396 L。
代谢
Ombitasvir：Ombitasvir主要地通过酰胺水解接着通过氧化代谢被代谢。
Paritaprevir：Paritaprevir是主要地通过CYP3A4和较低程度通过CYP3A5被代谢。
利托那韦：利托那韦是主要地通过CYP3A，和较低程度通过CYP2D6。
Dasabuvir：Dasabuvir是主要地通过CYP2C8，和较低程度通过CYP3A代谢。
消除
Ombitasvir：一个单剂量给予14C-ombitasvir后，在粪中回收约90.2%放射性与在尿中有限放射性(1.91%)；未变化ombitasvir占在粪中放射性87.8%和在尿中0.03%。Ombitasvir的均数消除半衰期是约21至25小时。
Paritaprevir：单剂量给予14C-paritaprevir与100 mg利托那韦共-给予后，在粪中回收约88%放射性与尿中有限放射性(8.8%)；未变化paritaprevir占粪中放射性1.1%和占尿中0.05%。Paritaprevir的均数血浆衰期为约5.5小时。
利托那韦：利托那韦与ombitasvir和paritaprevir给药后，利托那韦的均数半衰期是约4小时。单次600 mg剂量14C-利托那韦口溶液后，在粪中回收放射性的86.4%和在尿中排泄剂量的11.3%。
Dasabuvir：一个单剂量14C-dasabuvir给予后，在粪中回收放射性的约94.4%与在尿中有限的放射性(约2%)；在粪中未变化dasabuvir占26%的放射性和尿中0.03%。Dasabuvir均数血浆半衰期是约5.5至6小时。
Ombitasvir，paritaprevir，利托那韦，和dasabuvir在体内不抑制有机阴离子转运蛋白(OAT1)和根据体外数据，不期望在临床相关浓度抑制有机阳离子转运蛋白(OCT2)，有机阴离子转运蛋白(OAT3)，或多药耐药和毒素挤压蛋白[extrusion proteins](MATE1和MATE2K)。
特殊人群
肝受损
在有轻度肝受损(Child-Pugh类别A；评分5-6)，中度肝受损(Child-Pugh类别 B，评分7-9)和严重肝受损(Child-Pugh类别C，评分10-15) 非-HCV被感染受试者中评价ombitasvir，paritaprevir，利托那韦和dasabuvir的单剂量药代动力学。
在有轻度肝受损受试者中相对于有正常肝功能受试者，ombitasvir，paritaprevir和利托那韦的AUC值分别减低8%，29%和34%，和dasabuvir AUC值增加17%。
在有中度肝受损受试者中相对于有正常肝功能受试者，ombitasvir，利托那韦和dasabuvir AUC值分别减低30%，30%和16%，而paritaprevir AUC值增加62%。
在有严重肝受损受试者中相对于受试者有正常肝功能，paritaprevir，利托那韦和dasabuvir AUC值分别增加945%，13%，和325%，而ombitasvir AUC值减低54%。
在有轻度肝受损(Child-Pugh A)患者无需调整VIEKIRA PAK的剂量。建议有中度肝受损(Child-Pugh B)HCV-感染的患者不使用VIEKIRA PAK。有严重肝受损(Child-Pugh C)患者禁忌VIEKIRA PAK[见剂量和给药方法(2.3)，禁忌证(4)和特殊人群中使用(8.6)]。
肾受损
在有轻度(CLcr：60至89 mL/min)，中度(CLcr：30至59 mL/min)，和严重(CLcr：15至29 mL/min)肾受损非-HCV感染受试者中评价ombitasvir，paritaprevir，利托那韦和dasabuvir的单剂量药代动力学。
总体而言，在有轻-，中度-和严重肾受损非-HCV感染受试者中ombitasvir，paritaprevir，利托那韦和dasabuvir暴露的变化预计是不临床相关。非-HCV感染受试者有肾病终末期(ESRD)不能得到使用VIEKIRA PAK的药代动力学数据。
有轻度肾受损受试者相对于有正常肾功能受试者，paritaprevir，利托那韦和dasabuvir AUC值分别增加19%，42%和21%，而ombitasvir AUC值无变化。
有中度肾受损受试者相对于有正常肾功能受试者，paritaprevir，利托那韦和dasabuvir AUC值分别增加33%，80%和37%，而ombitasvir AUC值无变化。
有严重肾受损受试者相对于有正常肾功能受试者，paritaprevir，利托那韦和dasabuvir AUC值分别增加45%，114%和50%，而ombitasvir AUC值无变化[见特殊人群中使用(8.7)]。
儿童人群
尚未确定在小于18岁儿童患者中VIEKIRA PAK的药代动力学[见特殊人群中使用(8.4)]。
性别
建议无需根据性别或体重调整剂量。
种族/民族
建议无需根据种族或民族调整剂量。
年龄
建议在老年患者无剂量调整[见特殊人群中使用(8.5)]。
药物相互作用研究
也见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.3)，药物相互作用(7)
在表5中讨论药物的影响对表6显示VIEKIRA PAK各个组分对暴露影响。对有关临床推荐信息见药物相互作用(7)。
表7总结VIEKIRA PAK对共同给药药物药代动力学显示临床上相关变化影响。有关临床推荐信息见药物相互作用(7)。
12.4 微生物学
作用机制
VIEKIRA PAK由三种在病毒生命周期靶向在多个HCV步骤有明显不同作用机制和非重叠耐药图形直接作用抗病毒药组合。
Ombitasvir
Ombitasvir是一种对病毒RNA复制和病毒粒子组装必要的HCV NS5A抑制剂。已根据细胞培养抗病毒活性和耐药谱研究确定ombitasvir作用机制特征。
Paritaprevir
Paritaprevir是一种HCV编码聚蛋白蛋白水解裂解(至NS3，NS4A，NS4B，NS5A，和NS5B蛋白成熟形式)需要的和对病毒复制必要的HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。在一项深化分析中，paritaprevir抑制重组HCV基因1型a和1b NS3/4A蛋白酶的蛋白水解活性有IC50值分别0.18 nM和0.43 nM。Paritaprevir抑制NS3/4A酶活性，来自基因型2a，2b，3a，和4a单一分离株有IC50值分别为2.4 nM，6.3 nM，14.5 nM，和0.16 nM。
Dasabuvir
Dasabuvir是一种对病毒基因组复制必要的被NS5B基因编码HCV RNA-依赖RNA聚合酶的非-核苷抑制剂。在一项生化分析中，dasabuvir抑制一小组基因1型a和1b NS5B聚合酶有中位IC50 值分别为2.8 nM(范围2.4 nM至4.2 nM；n = 3)和3.7 nM(范围 2.2 nM to 10.7 nM；n = 4)。根据HCV基因型1a和1b药物耐受性图谱研究，dasabuvir靶向NS5B聚合酶的棕榈[palm]结构区，和因此被称为一种非-核苷NS5B-棕榈聚合酶抑制剂。在对生化分析Dasabuvir对来自HCV基因型2a，2b，3a和4a NS5B聚合酶已减低活性(IC50值范围从900 nM至>20 μM).
抗病毒活性
Ombitasvir
Ombitasvir对基因1型a-H77和1b-Con1株在HCV复制子细胞培养分析的EC50值分别是14.1 pM和5 pM。Ombitasvir对HCV复制子含NS5A基因来自未治疗过受试者来自一组基因1型a和1b分离株的中位EC50值分别为0.68 pM(范围0.35至0.88 pM；n = 11)和0.94 pM(范围0.74至1.5 pM；n = 11)。Ombitasvir对用NS5A来自单分离株代表基因型2a，2b，3a，4a，5a，和6a构建嵌合复制分别有EC50值of 12 pM，4.3 pM，19 pM，1.7 pM，3.2 pM，和366 pM。
Paritaprevir
Paritaprevir对基因1型a-H77和1b-Con1株在HCV复制子培养分析EC50值分别是1.0 nM和0.21 nM。Paritaprevir来自来未治疗过受试者一组基因1型a和1b 分离株含NS3基因对HCV复制子的中位EC50值分别是0.68 nM(范围0.43 nM至1.87 nM；n = 11)和0.06 nM(范围0.03 nM至0.09 nM；n = 9)。Paritaprevir有EC50 value of 5.3 nM对HCV基因型2a-JFH-1复制子细胞株，和对来自单一分离株基因型3a，4a，和6a各个含NS3复制子细胞株EC50值19 nM，0.09 nM，和0.68 nM。
在HCV复制子细胞培养分析，利托那韦不表现出直接抗病毒作用和存在利托那韦不影响paritaprevir的抗病毒活性。
Dasabuvir
在HCV复制子细胞培养分析Dasabuvir对基因1型a-H77和1b-Con1株EC50值分别是7.7 nM和1.8 nM。对来自未治疗过受试者一组基因1型a和1b分离株含NS5B基因HCV复制子的dasabuvir中位EC50值分别是0.6 nM(范围0.4 nM至2.1 nM；n = 11)和0.3 nM(范围0.2 nM至2 nM；n = 10)。
联合抗病毒活性
在HCV基因1型复制子细胞培养分析中ombitasvir，paritaprevir，dasabuvir和ribavirin的配对组合的评价显示在抗病毒活性中无拮抗作用的证据。
耐药性
在细胞培养
HCV基因1型a和1b复制子对ombitasvir，paritaprevir或dasabuvir的暴露导致在NS5A，NS3，或NS5B中分别药物耐药的复制子的出现携带氨基酸取代。被选择的细胞培养中或在2b和3期临床试验中被鉴定的在NS5A，NS3，或NS5B中氨基酸取代是在基因1型a或1b复制子中表型上特征。
对ombitasvir，在HCV基因1型a复制子单个NS5A取代M28T/V，Q30E/R，L31V，H58D，和Y93C/H/L/N减低ombitasvir抗病毒活性58-至67,000-倍。在基因1型b复制子，单个NS5A取代 L28T，L31F/V，和Y93H减低ombitasvir抗病毒活性8-至661-倍。一般说来，在HCV基因1型a或1b复制子ombitasvir耐药关联取代的组合进一步减低ombitasvir抗病毒活性。
对paritaprevir，在HCV基因1型a复制子单个NS3取代F43L，R155G/K/S，A156T，和D168A/E/F/H/N/V/Y减低paritaprevir抗病毒活性7-至219-倍。在一个基因1型a复制子中一个NS3 Q80K取代减低paritaprevir抗病毒活性3-倍。V36M，Y56H，或E357K与R155K或D168取代的组合减低paritaprevir的活性通过一个相加2-至7-倍相对于在基因1型a复制子单个R155K或D168取代。在基因1型b复制子单个NS3取代A156T和D168A/H/V减低paritaprevir抗病毒活性7-至159-倍。Y56H与D168取代的组合通过一个相加16-至26-倍减低paritaprevir活性相对于在基因1型b复制子单个D168 取代。
对dasabuvir，在HCV基因1型a复制子单个NS5B 取代 C316Y，M414I/T，E446K/Q，Y448C/H，A553T，G554S，S556G/R，和Y561H减低dasabuvir抗病毒活性8-至1,472-倍。在基因1型b复制子，单个NS5B取代C316H/N/Y，S368T，N411S，M414I/T，Y448C/H，A553V，S556G和D559G减低dasabuvir抗病毒活性5-至1,569-倍。
在临床研究中
在2b期和3期临床试验中，用方案含ombitasvir，paritaprevir，和dasabuvir有或无利巴韦林(共12或24周)治疗受试者的一项合并分析，对64例经历病毒学失败受试者(20例有用-治疗病毒学失败，44例有治疗后复发)进行耐药性分析。在表8中显示在这些受试者中这个病毒人群中观察到的治疗-出现取代。在所有三个HCV药物靶点检测到治疗-出现取代，在HCV基因1型a被感染受试者30/57(53%)，和HCV基因1型b被感染受试者1/6(17%)。
耐药关联取代的持久性
在HCV基因1型a-被感染受试者在2期试验中分别评估ombitasvir，paritaprevir，和dasabuvir在NS5A，NS3，和 NS5B中治疗-出现氨基酸取代的持久性，其病毒在药物靶点中有至少1个治疗-出现耐药性-关联取代，和有可得到数据至治疗后至少24周。进行人群和克隆核苷酸序列分析(分析灵敏度约5-10%)检测有治疗-出现取代病毒人群的持久性。
对ombitasvir，在NS5A有1种或更多耐药性-关联治疗-出现取代病毒人群持续在可检测到水平直至至少治疗后24周在24/24(100%)受试者，和至治疗后48周在18/18(100%)受试者有可得到数据。
对paritaprevir，在NS3中有1种或更多治疗-出现取代病毒人群持续在可检测到水平至至少治疗后24周在17/29(59%)受试者，和至治疗后48周在5/22(23%)受试者有可得到的数据。耐药性-关联变异体R155K保持可检测到在5/8(63%)受试者至治疗后24周，和在1/5(20%)受试者至治疗后48周。耐药性-关联D168取代保持可检测到在6/22(27%)受试者至治疗后24周，而至治疗后48周再也检测不到。
对dasabuvir，有在NS5B中有1种或更多治疗-出现取代病毒人群持续在可检测到水平至至少治疗后24周在11/16(69%)受试者，和至治疗后48周在8/15(53%)受试者有可得到的数据。治疗-出现S556G持续至治疗后48周在6/9(67%)受试者。
在临床试验中对有HCV基因1型b感染受试者由于病毒学失败率低于1%，在这个基因型中不可能确定治疗-出现取代持久性趋势。
病毒含一种耐药性-关联取代检测的缺乏不表明耐药病毒是不再存在临床上显著水平。不知道含VIEKIRA PAK-耐药性-关联取代病毒出现或持久长期临床影响。
基线HCV多态性对治疗反应的影响
进行ombitasvir，paritaprevir，和dasabuvir有或无利巴韦林受试者在3期临床试验的合并分析探索基线HCV NS5A，NS3，或NS5B耐药性-关联多态性和治疗结局间关联。基线样品来自经受病毒学失败的HCV 基因1型a被感染受试者(n=47)，以及样品来自人口统计指标匹配的实现SVR受试者亚组(n=94)，被分析比较在这些两个人群耐药性-关联多态性频数。在这个分析中约38%受试者检测到NS3 Q80K多态性和病毒学失败受试者与SVR-实现受试者比较富集约2-倍。在这个分析中约22%受试者检测到在NS5A中Ombitasvir耐药性-关联多态性(来自所有耐药性-关联氨基酸位置合并数据)和相似地在病毒学失败受试者中富集约2-倍。在这项分析中约5%受试者检测到Dasabuvir在NS5B耐药性-关联多态性和在病毒学失败受试者没有富集。
与3期子组分析相反，在一项2b期试验接受ombitasvir，paritaprevir，和dasabuvir有或无利巴韦林(共12或24周)的一项分析中在非肝硬化HCV基因1型a-被感染受试者未见NS3或NS5A多态性和治疗结局的关联(n=174对NS3和n=183对NS5A)。
根据在临床试验中观察到低病毒学失败率当VIEKIRA PAK被使用作为推荐对HCV基因1型a和1b感染患者，基线HCV多态性预计对实现SVR的可能性没有实质上影响。
交叉耐药性
NS5A抑制剂，NS3/4A蛋白酶抑制剂，和非-核苷NS5B-棕榈抑制剂按类别之中预计交叉耐药性。Dasabuvir保留对HCV复制子含一个单一NS5B S282T取代，它是关联与对核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂的完全活性。在VIEKIRA PAK的临床试验，没有受试者经受病毒学失败有治疗-出现取代潜在地伴随核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂耐药。
尚未研究以前ombitasvir，paritaprevir，或dasabuvir治疗过对其他NS5A抑制剂，NS3/4A蛋白酶抑制剂，或NS5B抑制剂疗效的影响。相似地，尚未研究以前治疗用另一种NS5A抑制剂，NS3/4A蛋白酶抑制剂，或NS5B抑制剂曾失败受试者中VIEKIRA PAK的疗效。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生和突变发生
Ombitasvir
在一项6个月转基因小鼠研究直至最高测试剂量(150 mg每kg每day)Ombitasvir不致癌。
正在大鼠中进行ombitasvir的致癌性研究。
在一组体外或体内试验，包括细菌致突变性，用外周血淋巴细胞染色体畸变和体内小鼠微核试验Ombitasvir及其主要人代谢物(M29，M36)没有遗传毒性。
Paritaprevir，利托那韦
在6个月转基因小鼠研究直至最高测试剂量(300/30 mg每kg每天)Paritaprevir，利托那韦没有致癌性。相似地，在一项2年大鼠研究直至最高测试剂量(300/30 mg每kg每天)，导致paritaprevir暴露约9-倍高于人在150 mg时暴露paritaprevir，利托那韦没有致癌性。
Paritaprevir在一项用人淋巴细胞体外染色体畸变试验是阳性。Paritaprevir在一项细菌突变试验是阴性，和在两项体内(大鼠骨髓微核和大鼠肝Comet试验)。
Dasabuvir
Dasabuvir在一项6个月转基因小鼠研究直至最高测试剂量(2000 mg每kg每天)没有致癌性。.
正在大鼠中进行dasabuvir致癌性研究。
Dasabuvir在一组体外或体内试验，包括细菌致突变性，用人外周血淋巴细胞染色体畸变和体内大鼠微核试验没有遗传毒性。
如VIEKIRA PAK与利巴韦林给予，对癌发生，和突变发生信息参考对利巴韦林处方资料。
生育力受损
Ombitasvir
在小鼠至最高剂量200 mg每kg每天评价Ombitasvir对胚胎-胎儿生存能力或对生育力没有影响。在这个剂量Ombitasvir暴露是人在推荐临床剂量暴露约25-倍。
Paritaprevir，利托那韦
当在大鼠至最高剂量300/30 mg每kg每天评价时，Paritaprevir，利托那韦胚胎-胎儿生存能力或对生育力没有影响。在这个剂量Paritaprevir暴露是人在推荐临床剂量暴露约2-至5-倍。
Dasabuvir
Dasabuvir对胚胎-胎儿生存能力或对生育力没有影响当评价在大鼠至最高剂量800 mg每kg每天。在这个剂量Dasabuvir暴露是人在推荐临床剂量暴露约33-倍。
如VIEKIRA PAK与利巴韦林给予，参考处方资料对利巴韦林对生育力受损信息。
14 临床研究
14.1 临床试验的描述
在6项随机化，多中心临床试验，在2,308例有基因1型(GT1)慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染受试者中评价VIEKIRA PAK的疗效和安全性，包括一项专有肝硬变与轻度肝受损(Child-Pugh A)受试者试验，如表9总结。
●在SAPPHIRE-I和-II中，受试者无肝硬变被随机化至VIEKIRA PAK与利巴韦林联用共12周或至安慰剂。在安慰剂臂受试者接受安慰剂共12周，在其后他们接受开放VIEKIRA PAK与RBV联用共12周[见临床研究(14.2)]。
●在PEARL-II，-III和-IV中，受试者无肝硬变被随机化接受VIEKIRA PAK有或无RBV共12周治疗。[见临床研究(14.2)].
●在开放TURQUOISE-II试验中，有代偿肝硬变(Child-Pugh A)或未治疗过或聚乙二醇化干扰素/RBV(pegIFN/RBV)治疗-过受试者被随机化接受VIEKIRA PAK与RBV联用共治疗或12或24周。以前用一个包括VIEKIRA PAK或其他直接抗病毒药治疗方案治疗失败受试者被排除[见临床研究(14.3)]。
在这些6项床试验中，ombitasvir，paritaprevir，利托那韦剂量为25/150/100 mg每天1次和dasabuvir剂量为250 mg每天2次。Doses of drugs in VIEKIRA PAK中药物的剂量不调整。对接受RBV受试者，对体重低于75 kg受试者RBV剂量为1000 mg每天或对体重大于或等于75 kg受试者每天1200 mg。按照说明书进行RBV剂量调整。
在以下两项研究也评价VIEKIRA PAK与RBV：
●HCV GT1-被感染肝移植接受者(CORAL-I)[见临床研究(14.4)]。
●有HCV GT1与HIV-1共-被感染受试者(TURQUOISE-I)[见临床研究(14.5)]。
在所有8项临床研究中，持续病毒学反应被定义为治疗结束后12周HCV RNA低于定量下限(
14.2 在有慢性HCV基因1型a和1b感染无肝硬变成年中临床试验结果
受试者有慢性HCV GT1a感染无肝硬变
在SAPPHIRE-I和-II和在PEARL-IV中有HCV GT1a感染无肝硬变受试者用VIEKIRA PAK与RBV治疗共12周[见临床研究(14.1)]有一个中位年龄53岁(范围：18至70)；63%受试者为男性；90%为白种人；7%为黑种人/非洲美国人；8%为西班牙/拉丁美洲裔；19%有身体质量指数至少30 kg每m2；55%患者在美国地点被纳入；72%有IL28B非-CC基因型；85%有基线HCV RNA水平至少800,000 IU每mL。
表10展示在 SAPPHIRE-I，PEARL-IV和SAPPHIRE-II中对HCV GT1a未治疗过和治疗-过受试者用VIEKIRA PAK与RBV治疗共12周治疗结局。
在PEARL-IV中未治疗过，HCV GT1a-被感染无肝硬变受试者用VIEKIRA PAK治疗与RBV联用共12周比单独用VIEKIRA PAK治疗受试者有显著较高SVR12率(分别97%和90%；差别+7% 有95%可信区间，+1%至+12%)。在有GT1a感染治疗-过受试者未曾研究VIEKIRA PAK。
在SAPPHIRE-I和SAPPHIRE-II，治疗期间无安慰剂受试者实现一个HCV RNA <25 IU/mL。
有慢性HCV GT1b感染无肝硬变受试者
在PEARL-II和-III中有HCV GT1b感染无肝硬变受试者被用VIEKIRA PAK有或无RBV治疗共 12周[见临床研究(14.1)]。受试者有中位年龄52岁(范围：22至70)；47%受试者为男性；93%为白种人；5%为黑种人/非洲美国人；2%是西班牙或拉丁美洲裔；21%有身体质量指数至少30 kg 每m2；21%患者是在美国地点收治；83%有IL28B非-CC基因型；77%有基线HCV RNA水平至少800,000 IU每mL。
在PEARL-II对HCV GT1b-被感染受试者无肝硬变用VIEKIRA PAK无RBV治疗共12周的SVR 率：(治疗-过无反应者，n=32；部分反应者，n=26；复发者，n=33)和PEARL-III(未治疗过，n=209)为100%.
14.3 在有慢性HCV基因1型a和1b感染和代偿肝硬变成年临床试验结果
TURQUOISE-II是一项开放试验纳入380例HCV GT1a和1b-被感染肝硬变和轻度肝受损(Child-Pugh A)是或未治疗过或用以前治疗用pegIFN/RBV没有实现SVR受试者。受试者被随机化接受VIEKIRA PAK与RBV联用共或12或24周治疗。
被治疗受试者有一个中位年龄58岁(范围：21至71)；70%受试者为男性；95%为白种人；3%为黑种人/非洲美国人；12%为西班牙/拉丁美洲裔；28%有身体质量指数至少30 kg每m2；43%患者在每个地点被纳入；82%有IL28B非-CC基因型；86%有基线HCV RNA水平至少800,000 IU每mL；69%有HCV GT1a感染，31%有HCV GT1b感染；42%是未治疗过，36%是以前pegIFN/RBV无反应者；8%是以前pegIFN/RBV部分反应者，14%是以前pegIFN/RBV复发者；15%有血小板计数低于90 × 109每L；50%有白蛋白低于4.0 mg每dL。
表11展示在TURQUOISE-II中对GT1未治疗过和治疗-过有肝硬变受试者用VIEKIRA PAK与RBV治疗共12或24周的治疗结局。在GT1a被感染受试者，用VIEKIRA PAK与RBV治疗24和12周总体SVR12率差别为+6%与95%可信区间，-0.1%至+13有按治疗前史差别变化。
14.4 利巴韦林剂量减低对 SVR12的影响
用VIEKIRA PAK与RBV治疗，7%受试者(101/1551)由于血红蛋白水平减低有RBV剂量调整；其中98%(98/100)实现SVR12。
14.5 选择的肝移植接受者临床试验(CORAL-I)
VIEKIRA PAK与RBV被给予共24周至34里例CV GT1-被感染肝移植接受者，在纳入时受试者是移植后至少12个月有正常肝功能和轻度纤维化(Metavir纤维化评分F2或以下)。在VIEKIRA PAK的开始时和治疗的结束时初始的RBV左移至研究者酌情决定用600至800 mg每天是最最频繁选择是剂量范围。
纳入的34例受试者(29例有HCV GT1a感染和5例有HCV GT1b感染)，(97%)实现SVR12(有GT1a感染受试者中97%和有GT1b感染受试者100%)。一例有HCV GT1a感染受试者治疗后复发。
14.6 在有HCV/HIV-1共感染受试者临床试验(TURQUOISE-I)
在一项开放临床试验63例有HCV GT1感染与HIV-1共-被感染受试者被VIEKIRA PAK与RBV联用治疗共12或24周。受试者是用稳定的HIV-1抗逆转录病毒治疗(ART)方案包括富马酸替诺福韦酯加恩曲他滨或拉米夫定[lamivudine]，给予利托那韦促进阿扎那韦或拉替拉韦。用VIEKIRA PAK与RBV联用开始治疗用阿扎那韦受试者停止其HIV-1抗逆转录病毒治疗方案的利托那韦组分。阿扎那韦与VIEKIRA PAK早晨剂量服用。of the HIV-1抗逆转录病毒治疗方案的利托那韦组分在用VIEKIRA PAK和RBV治疗完成后再开始。
被治疗受试者有中位年龄51岁(范围：31至69)；24%受试者是黑种人；81%受试者有IL28B 非-CC基因型；19%受试者有代偿肝硬变；67%受试者是HCV未治疗过；33%受试者以前治疗用pegIFN/RBV曾失败；89%受试者有HCV基因1型a感染。
对有HCV GT1a感染受试者中SVR12率为91%(51/56)和对有HCV GT1b感染受试者为100%(7/7)。5例无-反应者受试者，1例经受病毒学突破，1例终止治疗，1例经受复发和2例试者有治疗后HCV再次-感染的证据。
一例受试者治疗后阶段期间有被确证的HIV-1 RNA >400 拷贝/mL。这个受试者没有对抗逆转录病毒治疗方案耐药的证据。没有受试者由于丧失血浆HIV-1 RNA抑制转用其抗逆转录病毒治疗方案。
14.7 反应的持久性
在一项开放临床试验，92%受试者(526/571)接受包括在VIEKIRA PAK有或无RBV各种直接作用抗病毒药复方实现SVR12，和实现SVR12受试者的99%维持其反应至治疗后48周(SVR48)。
16 如何供应/贮存和处置
VIEKIRA PAK以每个月为总计治疗28天纸盒分发。各每月纸盒含四周纸盒。每周纸盒含7个每天剂量包装。
每个防儿童的每天剂量包装含四片：两片12.5/75/50 mg ombitasvir，paritaprevir，利托那韦片和两个250 mg dasabuvir片，和指明在早晨和傍晚需服用哪片。NDC号码NDC 0074-3093-28。
Ombitasvir，paritaprevir，利托那韦12.5/75/50 mg片是粉红色，薄膜包衣，椭圆双凸状，一侧凹陷有 “AV1” 。Dasabuvir 250 mg片是米色，薄膜包衣，卵圆形，一侧凹陷有 “AV2”。
贮存在或低于30°C(86°F)。
17 患者咨询资料
忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
告知患者复习对利巴韦林药物指导[见警告和注意事项(5.2)]。
的风险ALT升高
告知患者观察肝脏炎症早期警告体征，例如疲乏，虚弱，无食欲，恶心和呕吐，以及较晚征象例如黄疸和变色粪便，和如这类症状发生不延迟咨询其卫生保健专业人员[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6)]。
妊娠
忠告患者用VIEKIRA PAK与利巴韦林治疗期间避免妊娠。告知患者妊娠事件立即告知其卫生保健提供者。告知妊娠患者有一个抗病毒妊娠注册监视HCV/HIV-1共-感染和服用同时抗病毒药妇女妊娠结局[见特殊人群中使用(8.1)]。
药物相互作用
告知患者VIEKIRA PAK可能与有效药物相互作用；因此，患者应被忠告报告给其卫生保健提供者任何处方，非-处方药或草药产品的使用[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.3)和药物相互作用(7)]。
告知患者用VIEKIRA PAK禁忌含炔雌醇避孕药[见禁忌证(4)和警告和注意事项(5.1)]。
丙型肝炎病毒传播
告知患者不知道丙型肝炎病毒感染治疗对传播的影响，和治疗期间对预防传播丙型肝炎病毒应采取适当预防措施。
丢失剂量
告知患者ombitasvir，paritaprevir，利托那韦被丢失给药的情况中，12小时内可用处方剂量。
在dasabuvir被丢失剂量情况中，可在6小时内用处方量。如果一超过12小时因ombitasvir，paritaprevir，利托那韦通常服用或已超过6小时因为dasabuvir通常被被服用，不应服用和患者应如给药时间表服下一次剂量。指导患者对丢失剂量不应服用VIEKIRA PAK 超过处方剂量.
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