Boceprevir（I）,暂译名波西普韦,由美国先灵公司控股的默克公司研制，美国食品药品管理局（FDA）于2011年4月13日批准上市，制剂为200mg胶囊，商品名Victrelis。
丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）属黄病毒科，为有包膜的正链RNA病毒，有6种基因型，数十种基因亚型。全世界约有1.7～2.0亿病毒携带者，未经治疗者，可发展为慢性肝炎,与乙肝病毒（HBV）感染者类似，在10～20年后，将导致肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌；全世界每年约有100万患者死于HBV和HCV感染引起的疾病。
目前，慢性HCV感染的标准疗法为皮下注射长效聚乙二醇干扰素α(Peg-IFN, )，每周1次和/或与利巴韦林( po, qd)联用,通过清除病毒而预防HCV感染的并发症,治疗成功的衡量指标是经6个月抗病毒治疗后，产生持久的病毒学应答(SVR)，血液中检测不到HCV-RNA。联合疗法可使70%感染HCV主要基因型的患者产生SVR,但对HCV基因1型患者的应答率仅为40%,且治疗后复发率高,因耐受性差和不良反应而中断治疗的患者比例较高。HCV基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染者的70％以上。主要流行于北美、欧洲、日本和中国。
1. 适应征
Boceprevir 是一种口服有效的HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂,
适用于治疗基因1型的慢性丙型肝炎（CHC）患者。与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林（以下简称PR）联用，治疗有肝代偿功能，≥18岁的成人患者，包括此前未经治疗或用PR治疗失败的肝硬化患者。
Boceprevir)不能作为单独治疗用药，只能与PR联用。对于此前服用包括Boceprevir或其它HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂治疗无效的患者，再次服用Boceprevir是否有效未进行过研究，暂不推荐使用。
对于前期PR联合治疗12周无病毒学应答的既往病史患者（HCV-RNA下降<2log10），用(I)与PR联用未进行过临床研究；而临床研究只包括那些对干扰素的应答率较低的患者，即先用PR联用治疗4周，其病毒载量HCV-RNA下降<0.5log10，可预测其对单用聚乙二醇干扰素α或PR联用治疗12周也无病毒学应答者。
对干扰素的应答率较低的患者，加服Boceprevir，与PR联合治疗，加服Boceprevir达到持久病毒学应答的可能性很低，而且，治疗失败的病例与PR联合治疗应答率较高的患者比较，可检测出与氨基酸替换相关的耐药性有较高的比例。
2. 剂量与用法
Boceprevir必需与PR联合用药，op 800mg，tid.在进餐和吃点心时服用。对于未经治疗，无肝硬化患者或经PR治疗有部分病毒学应答或复发者：初始治疗，用PR用药4周；随后加服Boceprevir800 mg， tid. 再用药4周，其后，根据患者的HCV-RNA水平，可考虑继续治疗8周、12周和24周。
临床试验采用罗氏公司的COBAS®生化免疫分析仪，用TaqMan®试剂检测HCV-RNA。定量检测的下限为25 U·mL-1，而检测容许极限值为 9.3U·mL-1。
①.对于未经治疗的患者，在初始治疗及加服Boceprevir 800mg，tid.4周后，继续用药8周和24周，均检测不到HCV-RNA，可将三种药物的治疗方案延续28周；
②.对于未经治疗的患者，在初始治疗及加服Boceprevir 800mg，tid.4周后，继续用药8周可检测出HCV-RNA，而用药至24周后检测不到HCV-RNA，可将三种药物的治疗方案延续至36周，然后，用PR用药治疗至第48周；
③.对于经PR治疗有部分病毒学应答或复发者，在初始治疗及加服Boceprevir800mg，tid.4周后，继续用药8周和24周，均检测不到HCV-RNA，可将三种药物的治疗方案延续至第36周；
④.对于经PR治疗有部分病毒学应答或复发者，在初始治疗及加服Boceprevir 800mg，tid.4周后，继续用药8周可检测出HCV-RNA，而用药至24周后已检测不到HCV-RNA，可将三种药物的治疗方案延续至36周，其后，用PR用药继续治疗至第48周。
⑤.若患者在治疗12周后，HCV-RNA≥100U·mL-1或24周后确诊可检测到HCV-RNA，视为治疗失败，应停止三种药物的治疗方案。
⑥.对于初始治疗，用PR用药12周后，HCV-RNA下降<2log10的患者，若考虑继续治疗，应先接受PR用药4周后，再加服Boceprevir 800mg，tid.44周；对干扰素应答率较弱的未经治疗的患者，为了达到最大的病毒学应答率，可先接受PR用药4周后，再加服Boceprevir800 mg，tid.44周。
有肝代偿功能的肝硬化患者，先接受PR用药4周后，再加服Boceprevir 800mg，tid.44周。
调整剂量：
不推荐减少Boceprevir剂量，若患者对聚乙二醇干扰素α和/或利巴韦林有潜在的严重不良反应，应减少PR剂量或停止用药，但Boceprevir不应在停用PR时服用。
因治疗失败而停药：所有患者在用药12周后，HCV-RNA≥100U·mL-1或用药24周后仍可检测到HCV-RNA值时，应停止治疗。
3.用药注意事项
3.1怀孕：
孕妇使用PR时应注意利巴韦林会引起新生婴儿缺陷和/或胎儿死亡，女性患者和男性患者的伴侣在治疗期间应特别注意避免怀孕，除非孕检试验为阴性，否则不能开始利巴韦林的初始治疗，处于生育期的妇女和男性伴侣在治疗期间至少需用2种有效的避孕方法，并持续至治疗结束后6个月，在此期间，每月都必须进行孕检，服用激素类避孕药不影响妇女服用Boceprevir，但最有效的2种避孕方法是宫内节育器和避孕套，在服用Boceprevir和利巴韦林期间都应该使用。
3.2哺乳期妇女：
尚不清楚Boceprevir是否会排泄到乳汁里，但在动物实验，泌乳期大鼠的乳汁中，Boceprevir和/或其代谢物的浓度略高于孕鼠的血药浓度峰值；饲养小犬血中Boceprevir和/或其代谢物的浓度峰值比孕犬小1%。由于Boceprevir对哺乳期的婴儿有潜在的不良反应，决定是否停止授乳或终止治疗应取决于对哺乳期妇女是否继续治疗的重要性。
3.3 贫血：
用PR治疗会出现贫血，加服Boceprevir 能增加血红细胞计数减少，在治疗前和治疗4周、8周和12周应检测全血，以及用药期间适当的时间点都必须密切监察血像，若血红细胞低于8.5g·dL-1，应停止服用利巴韦林。临床试验观察到Boceprevir与PR合用，血红细胞值低于10g·dL-1和8.5g·dL-1的病例数高于PR用药组；某些不良反应与贫血有关，如气促、气促加重、眩晕和晕厥等的病例数都比PR用药组增加。在Boceprevir的临床试验中，因出现贫血需要调整剂量一般都是PR，加服Boceprevir出现贫血的不良反应是PR组的2倍，分别为26%和12%；因贫血而终止治疗，加不加服Boceprevir各有1%的病例。使用促红细胞生成素可改善贫血，在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，无论利巴韦林减不减量，加服Boceprevir组有43%病例需注射促红细胞生成素，而PR组只有24%，输血也可改善贫血，加服Boceprevir组有3%需输血，而PR组不到1%。其它疾病注射促红细胞生成素曾报告过出现血栓栓塞性的不良反应，PR用药组及加服Boceprevir组，无论是否注射促红细胞生成素，也出现过血栓栓塞性的不良反应，对此没有进行过明确的因果关系评估和效益风险评估，可能存在混杂的因素和缺乏规范化使用促红细胞生成素有关。
3.4、嗜中性白细胞减少症：
在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中，加服Boceprevir组，嗜中性白细胞计数为0.5x109 ·L-1的病例数有7～8%，而PR组只有4%；加服Boceprevir组有2例患者出现与嗜中性白细胞减少症有关的威胁生命的感染性疾病。所有患者在开始加服Boceprevir治疗之前，应进行全血与白细胞分类计数检测，治疗第4周、第8周和第12周及在用药期间适当的时间点都必须密切监察血像，若嗜中性白细胞计数下降，应减少PR剂量或停药。
3.5、肝、肾功能不全者：
对轻度、中度或严重肝功能不全者不必调整Boceprevir的剂量，未对失代偿功能的肝硬化患者进行安全性和有效性的研究，故不推荐使用；对于任何程度的肾功能不全患者，都不必调整剂量。
4. 不良反应
临床试验出现的不良反应：由于临床试验是在广泛范围内和不同条件下进行的，Boceprevir在临床试验所观察到的不良反应发生率不能直接与其它药物进行比较，也不能反映在实际中观察到的发生率。成人患者，用PR治疗，加服Boceprevir后，>35%最常见的不良反应是疲劳、贫血、恶心、头痛和味觉异常。
评价Boceprevir po， 800mg，tid.，与PR联合用药的安全性，共纳入2095例CHC患者，包括一项Ⅱ期开标临床试验和2项Ⅲ期随机、双盲安慰剂对照临床试验。患者的平均年龄为49岁，其中，超过65岁占3%，39%为女性，82%为白种人，15%为黑人。
试验的结果如下：
①.PR前期治疗4周后，再加服Boceprevir，有2%患者（28/1263）因不能耐受不良反应而终止治疗，其中，加服Boceprevir组占13%，PR组占12%，两组各有1%因贫血和疲劳终止治疗。
②. 因不良反应需调整剂量，加服Boceprevir组占39%，PR组占24%；要求减少剂量最常见的原因是贫血，加服Boceprevir组发生的频率高于PR组。
③.加服Boceprevir组出现严重不良反应为11%，而PR组为8%。
④. 此前未经治疗的患者，接受PR联合治疗，再加服(I)的SPRINT-1及SPRINT-2临床试验（n=1225），与对照组(n=467)比较，出现不良反应的平均时间分别为197天Boceprevir216天；不良反应的比例大于10%者分别为：贫血50%和30%；嗜中性白细胞减少症25%和19%；恶心46%和42%；味觉异常36%和16%；腹泻25%和22%；呕吐20%和13%；口干11%和10%；疲劳58%和59%；畏寒34%和29%；虚弱15%和18%；食欲下降25%和24%；关节疼痛19%和19%；眩晕19%和16%；失眠34%和34%；烦躁22%和23%；气促加重8%和8%；脱发27%和27%；皮肤干操18%和18%和皮疹17%和19%等。
⑤. 此前经过治疗的患者，预先接受PR联合治疗4周，再加服Boceprevir的RESPOND-2临床试验（n=323)，与PR组(n=90)比较，出现不良反应的平均时间分别为253天和104天；不良反应发生率比对照组≥5%有：贫血45%%和%20%；嗜中性白细胞减少症14%和10%；恶心43%和38%；味觉异常44%和11%；腹泻24%和16%；呕吐15%和8%；口干15%和9%；疲劳55%和50%；畏寒33%和30%；虚弱21%和16%；食欲下降26%和16%；关节疼痛23%和16%；眩晕16%和10%；失眠30%和24%；烦躁21%和13%；气促加重11%和5%；脱发22%和16%；皮肤干操22%和9%和皮疹16%和6%等。
5.非临床药理毒理学
5.1作用机理：
Boceprevir是HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂，NS3/4A蛋白酶能使HCV编码的多聚蛋白水解断裂成NS4A、NS4B、NS5A 和NS5B蛋白的成熟形态；Boceprevir通过α-酮酰胺功能基团与NS3蛋白酶的活性位点丝氨酸（S139）进行共价及可逆性的结合，从而抑制HCV在感染宿主细胞内的复制。Boceprevir对重组HCV基因亚型1a和1b的NS3/4A蛋白酶抑制常数Ki=14nmol·L-1。
5.2 在细胞培养内的抗病毒活性：
携带有HCV单一基因亚型1b分离株构建的DNA遗传单元复制子（replicon）与Boceprevir共同培育72h,其抑制50%和90%有效浓度（EC50和EC90）分别为200 nmol·L-1和400nmol·L-1，Boceprevir对1a复制子的抑制活性比2b低2倍。生化试验，Boceprevir对于从HCV基因亚型2和3a分离的NS3/4A蛋白酶的抑制活性，相对于1b亚型的蛋白酶分别降低3倍和2倍；在细胞培养液中添加50%人血清，使Boceprevir抗HCV的活性下降近3倍。评价Boceprevir与干扰素α-2b的不同结合，对细胞培养液抑制90%RNA复制子的作用均有叠加效应，而无拮抗作用。、
5.3细胞培养试验的耐药株：
HCV基因亚型1bNS3蛋白酶区域内的氨基酸被替换，如：V36A/I/M、 Q41R, F43C/S、T54A/S、V55A/I、R155K/M/Q、V158I、V170A/T和M175L等，使Boceprevir的抗HCV活性下降2～10倍；若氨基酸被替换为T54C、R155G/I/T 和A156S/T/V，活性可下降15倍；与耐药性有关的氨基酸被双替换，其抗HCV的活性下降的倍数接近单替换的耐药株；NS3氨基酸替换株Q80K不会降低Boceprevir对HCV敏感性；R155K与 Q80K或Q80R结合为双替换耐药株，Boceprevir对HCV的敏感性不会进一步下降。
6. 临床药理毒理学
6.1.临床试验分离的耐药株：
在2项Ⅲ期临床试验研究，对于接受PR联合治疗4周后，随后给予Boceprevir800mg，tid,并与PR联用组的患者，进行综合基因型耐药性的分析，在SPRINT-2和RESPOND-2的临床试验中，加服Boceprevir的治疗组，未达到持久病毒学应答的患者，其血样采用人群测序分析，有53%患者具有一个或多个特定的基线值后的测定值（post-baseline），是治疗中出现的NS3蛋白酶区氨基酸替换的变异株，几乎所有这些氨基酸替换变异株在细胞试验或生化试验，均使Boceprevir的抗HCV活性下降；在加服Boceprevir的治疗组中，未达到病毒学应答的患者，对其血样进行基线值后的测定分析，均出现氨基酸替换的变异株；而对先前经PR联合治疗4周结束后，再继续治疗4周的患者，有病毒学应答者，其病毒载荷下降1log10，有31%患者仍可检测到治疗中出现的NS3蛋白酶区氨基酸替换的变异株；而病毒载荷下降＜1log10，检测到氨基酸替换的变异株的患者有68%。未观察到经Boceprevir治疗后，在HCV基因组的NS3解旋酶区和NS4A编码区有氨基酸替换的变异株。
经Boceprevir治疗未达到病毒学应答者出现>10%变异株，在感染HCV基因1a型的患者，为V36M、T54S和R155K变异株；感染HCV基因1b型的患者为T54A、T54S、V55A、A156S和I/V170A变异株。经(I)治疗未达到病毒学应答者，感染HCV基因1a型的患者出现<1%至10%的氨基酸替换变异株，为V36A、T54A、V55A、V55I、V107I、R155T、A156S、A156T、V158I、D168N、I/V170T和I/V170F；感染HCV基因1b型的患者为V36A、V36M、T54C、T54G、V107I、R155K、A156T、A156V、V158I、 I/V170T和M175L等。
6.2临床药代动力学：
Boceprevir的胶囊含有1:1的2种对映体SCH534128和SCH534129混合物，在血浆中，对映体的比例变成2:1，活性较强的SCH534128占多数，除非另有说明，下述Boceprevir的血药浓度都是包含2种対映体。71位健康受试者po Boceprevir800mg,tid.其AUC(T)=5408ng·h·mL-1、Cmax=1723ng·mL-1、Cmin=88 ng·mL-1,健康受试者与HCV感染者的药代动力学参数相似。
6.3 吸收：
口服给药，吸收迅速，平均达峰时间（Tmax）为2h，稳态AUC、Cmax 和Cmin升高低于剂量增加的比例，多次 po800mg和1200mg，个体对高剂量的吸收减少，药物的蓄积量微小，为0.8至1.5倍；potid，1d后已达到药代动力学的稳态，未对Boceprevir的绝对生物利用度进行研究。
食物对口服吸收有较大的影响，于进餐时po 800mg,tid,比空腹时服药，吸收增加65%，无论是高脂或低脂膳食，或是进餐前后的任何时间服药，Boceprevir的生物利用度均相似。
6.4消除：
在血中消除的半衰期（t½）约3.4h，平均体内总清除率（CL）约161L·h-1,单次po14C标记的Boceprevir 800mg,分别有79%和9%的剂量从粪便和尿液排泄，有8%和3%的放射性剂量从粪便和尿液消除，说明Boceprevir主要通过肝脏消除
7.临床研究
对于Boceprevir治疗慢性丙型肝炎基因1型有效性的评价，主要在2项Ⅲ期临床试验约1500例成人中进行。所有患者此前均未接受干扰素α治疗。
7.1 SPRINT-2试验：
纳入研究的1097例均为未经治疗的HCV基因1型患者，采用随机、双盲、安慰剂对照试验，按1:1:1随机分组，再根据基因亚型是1a或1b型和HCV-RNA的载荷≤400000IU·mL-1及>400000 U·mL-1分成2个小组（Cohort-1和Cohort-2）。用3种给药方案； PR48组：用聚乙二醇干扰素α，sc 1.5μg·kg-1，一周1次，联用利巴韦林，按体重op 300～700mg,bid，治疗48周；Boceprevir -RGT 组：先用PR治疗4周，接着 opBoceprevir 800 mg, tid,联用PR治疗24周，再根据病毒学的应答率决定进一步治疗方案：
①.在治疗第8周后，已检测不出HCV-RNA，至第24周停止治疗，其后，随访28周。②. 在治疗的第8周，及随后的任何治疗时间，HCV-RNA检测均为阴性，在第24周后，停止对安慰剂的盲性试验，其后28周的随访期，改用PR治疗20周，总疗程48周；此治疗组的所有病例服用Boceprevir均不得超过24周。Boceprevir-PR48组：先用PR治疗4周，接着 op Boceprevir 800 mg,
tid,，联用PR治疗至44周。所有病例在治疗的第24周，血中仍可检测到HCV-RNA就终止治疗。持续病毒学应答(SVR)的定义为随访24周，血中检测不到HCV-RNA，若随访24周，HCV-RNA消失了，在随访的第12周的检测数据仍可判断是否达到SVR。采用全分析数据集进行统计，(I)-RGT组（n=368）、Boceprevir-PR48组（n=366）和PR48组（n=363）的SVR分别为63%、66%和38%：复发率分别为9%（24/257）、9%（24/265）和22%（33/176）。
在Boceprevir-PR48组中，基线值有肝硬化患者的SVR为42%(10/24)，高于Boceprevir -RGT组的31% (5/16)。而按HCV基因亚型1a或1b及HCV-RNA载荷分组，其中，Cohort-1的Boceprevir -RGT 组（n=316）、Boceprevir-PR48组（N=311）和PR48组(n-311)的SVR分别为67%、68%和40%：复发率为9%（21/232）、8%（18/230）和23%（37/162）；Cohort-2的Boceprevir -RGT组（n=52）、Boceprevir-PR48组（N=55）和PR48组(n=52)的SVR分别为42%、53%和23%：复发率为12%（3/25）、17%（6/35）和14%（2/14）。
7.2、RESPOND-2试验，纳入研究的403例均为先前经PR治疗失败的患者，采用随机、平衡组双盲试验，入选的病例包括对干扰素有部分应答者（经12周治疗，HCV-RNA载量下降≥2log10，但未达到SVR）或复发者；剔除前期治疗HCV-RNA载量<2 log10的患者。
按1:2:2随机分组，类似于SPRINT-2试验，用3种给药方案；Boceprevir-RGT 组、Boceprevir -PR48组和PR48组；Boceprevir-RGT治疗组用先用PR治疗4周，接着 op Boceprevir 800 mg, tid,联用PR治疗32周，再根据病毒学的应答率决定进一步治疗方案：
⑴.在治疗第8周后，已检测不出HCV-RNA，至第12周停止治疗，随访观察36周。
⑵.在治疗的第8周可检测到HCV-RNA，而在第12周HCV-RNA检测为阴性，停止对安慰剂的盲性试验，随访36周，在此期间用PR治疗20周，总疗程48周；此治疗组的所有病例服用(I)均不得超过36周。所有病例在治疗的第12周，血中仍可检测到HCV-RNA，就终止治疗。
持续病毒学应答(SVR)的定义为随访24周，血中检测不到HCV-RNA，若随访24周，HCV-RNA消失了，在随访的第12周的检测数据可判断是否达到SVR。采用全分析数据集进行统计，(I)-RGT 组（n=162）、Boceprevir-PR48组（n=161）和PR48组（n=80）的SVR分别为59%、66%和23%：复发率为14%（16/111）、12%（73/105）和26%（18/70）；无肝硬化者SVR分别为62%（90/145）、65%(90/139)和26%(18/70)；对前期PR治疗有应答的患者，复发率为70%（70/105）、75%（71/103）和31%（16/51）；仍有部分应答率率分别为40（23/57）、52%（30/58）和7%（2/29）。
8.知识产权状态与国内外研究进展：
目前，Boceprevir仅在美国批准上市，美国先灵公司已向欧盟提出新药上市申请。在中国申请品种、中间体及制备工艺专利ZL200480016640.6，于2024年6月15日期满；制剂与表面活性剂的组合物专利.
The FDA has approved Merck’s hepatitis C drug Victrelis, the first oral treatment for the disease.
Victrelis (boceprevir) has been licensed to treat hepatitis C genotype 1 infection, in combination with current treatments peginterferon alfa (Roche’s Pegasys) and ribavirin.
Current treatments have seen limited success and have not proved powerful enough to help a majority of those infected.
But Victrelis, a first-in-class hepatitis C virus (HCV) protease inhibitor, heralds a new era of more potent drugs and during recent late stage trials, Merck’s drug clinically cured about two-thirds of patients, compared with less than 40% on current therapies alone.
Because of its impressive trial results and oral formulation, analysts have predicted blockbuster sales of over $1 billion a year at its peak.
Bruce Bacon, a professor of internal medicine and a clinical investigator for the drug, said: “This is an exciting day for physicians and patients because Victrelis is the first major advancement for the treatment of chronic hepatitis C approved in a decade.
“Compared to current standard therapy, Victrelis can significantly increase a patient’s chance of achieving undetectable levels of the virus, thereby obtaining an SVR [sustained virological response].”
Bacon added that Victrelis may also allow for a shorter total duration of treatment because of its effectiveness.
Kenneth Frazier, president and chief executive officer of Merck, said he looked forward to building on his company’s legacy in the fight against infectious diseases, adding he was glad to a part of this ‘exciting new era in the treatment of chronic hepatitis C’.
The approval will be positive news in the US as there are currently over three million Americans with chronic hepatitis C, with around 10,000 deaths a year from the disease.
The FDA has made a speedy decision with Victrelis, fast-tracking the drug for approval in January. It has similar status in Europe, where the EMA is due to rule on the drug within the next month.
Victrelis is now available for use in adult patients with compensated liver disease, including cirrhosis, who are previously untreated or who have failed previous interferon and ribavirin therapy.
Meanwhile, Johnson & Johnson is awaiting an FDA decision on its hep C candidate telaprevir, another protease inhibitor made in conjunction with Vertex Pharmaceuticals.