英文药名：Victrelis(Boceprevir Capsules) 中文药名：波普瑞韦胶囊（博赛匹韦） 生产厂家：默克制药（瑞士） 药品介绍 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂Victrelis (boceprevir)获瑞士批准上市,为用于治疗成人慢性丙型肝炎。Victrelis适用于仍具有部分肝功能，以往未接受过丙型肝炎治疗或者治疗失败的患者。 作用机制 VICTRELIS是一种针对丙型肝炎病毒的直接作用抗病毒药[见微生物学]。 适应证和用途 VICTRELIS是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A蛋白酶抑制剂适用于与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林[ribavirin]联用基因型1感染慢性丙型肝炎CHC)的治疗，在有代偿性肝病(≥18岁)成年患者，包括肝硬变，既往未治疗或既往干扰素和利巴韦林治疗已失败患者。 VICTRELIS必须作为单药治疗使用。 剂量和给药方法 800mg 每天口服三次给药(每7-9小时)与食物(一餐或小吃). （1）VICTRELIS必须与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用给药。 （2）为特殊给药指导参考聚乙二醇干扰素α和利巴韦林包装插件。 剂型和规格 胶囊：200mg Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Victrelis® MSD Merck Sharp & Dohme AG AMZV Zusammensetzung Wirkstoff: Boceprevir. Hilfsstoffe: Lactosemonohydrat, Excipiens pro capsula. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Eine Hartkapsel enthält 200 mg Boceprevir. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Victrelis (Boceprevir) ist in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin indiziert zur Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) vom Genotyp 1 bei erwachsenen Patienten (ab 18 Jahren) mit kompensierter Lebererkrankung, die bisher nicht oder erfolglos therapiert wurden. Victrelis darf nie als Monotherapie, sondern muss in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet werden. Demzufolge sind auch die Fachinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin zu beachten (insbesondere die Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Wirksamkeit von Victrelis in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurde bisher nicht bei Patienten untersucht, bei denen eine Behandlung mit der Dreifachkombination Peginterferon/Ribavirin plus Victrelis (bzw. einem anderen HCV NS3/4A Protease Inhibitor) vorangegangen war. Es gibt bisher nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten, die gar nicht auf eine frühere Peginterferon-/Ribavirinbehandlung angesprochen haben (sogenannte historische «Nullresponder», d.h. Patienten mit einer Reduktion der HCV-RNA Viruslast <2-log10 in Woche 12 der vorherigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin). Dosierung/Anwendung Victrelis muss in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet werden. Vor dem Einleiten der Therapie mit Victrelis sind die Fachinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin zu Rate zu ziehen. Dosierung Die empfohlene Dosis von Victrelis ist 800 mg per os dreimal täglich (TID) mit Nahrung (eine Mahlzeit oder ein leichter Imbiss). Bisher unbehandelte Patienten (ohne Zirrhose) •Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin über einen Zeitraum von 4 Wochen (Therapiewochen 1–4) beginnen. •Victrelis 800 mg per os dreimal täglich dem Regime mit Peginterferon alfa und Ribavirin in Therapiewoche (TW) 5 hinzufügen. Die Behandlungsdauer ist anhand der HCV-RNA-Titer in TW 8, TW 12 und TW 24 gemäss den unten stehenden Leitlinien zur Response-gesteuerten Therapie (RGT) festzulegen (siehe Tabelle 1). Tabelle 1 Dauer der Response-gesteuerten Therapie (RGT) bei bisher unbehandelten Patienten * In klinischen Studien wurde der HCV-RNA-Titer im Plasma mithilfe eines Roche COBAS® TaqMan® Assays mit einer Detektionsgrenze von 9,3 IU/ml gemessen. † Abbruchregeln: Falls der Patient Hepatitis-C-Virus Ribonukleinsäure (HCV-RNA)-Titer grösser oder gleich 1000 IU/ml in TW 8 hat, ist die Dreierkombinationstherapie abzusetzen. Falls der Patient HCV-RNA-Titer grösser oder gleich 100 IU/ml in TW 12 hat, ist die Dreierkombinationstherapie abzusetzen. Falls der Patient nachweisbare HCV-RNA in TW 24 hat, ist die Dreierkombinationstherapie abzusetzen. Patienten ohne Zirrhose, die auf eine vorangegangene Therapie mit Interferon/Ribavirin teilweise angesprochen oder einen Rückfall erlitten haben •Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin über einen Zeitraum von 4 Wochen (Therapiewochen 1–4) beginnen. •Victrelis 800 mg per os dreimal täglich dem Regime mit Peginterferon alfa und Ribavirin in Therapiewoche (TW) 5 hinzufügen. Die Behandlungsdauer ist anhand der HCV-RNA-Titer in TW 8, TW 12 und TW 24 gemäss den unten stehenden Leitlinien zur Response-gesteuerten Therapie (RGT) festzulegen (siehe Tabelle 2). Tabelle 2 Dauer der Response-gesteuerten Therapie (RGT) bei Patienten ohne Zirrhose, die auf eine vorangegangene Therapie mit Interferon/Ribavirin teilweise angesprochen oder einen Rückfall erlitten haben* * Patienten die zuvor teilweise angesprochen haben (Patienten mit einer Reduktion der HCV-RNA Viruslast ≥2-log10 in Woche 12 aber ohne SVR); Patienten mit einem Rückfall (Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA am Ende der vorherigen Therapie und erneut nachweisbarer HCV-RNA im Plasma). † In klinischen Studien wurde der HCV-RNA-Titer im Plasma mithilfe eines Roche COBAS® TaqMan® Assays mit einer Detektionsgrenze von 9,3 IU/ml gemessen. ‡ Abbruchregeln: Falls der Patient Hepatitis-C-Virus Ribonukleinsäure (HCV-RNA)-Titer grösser oder gleich 1000 IU/ml in TW 8 hat, ist die Dreierkombinationstherapie abzusetzen. Falls der Patient HCV-RNA-Titer grösser oder gleich 100 IU/ml in TW 12 hat, ist die Dreierkombinationstherapie abzusetzen. Falls der Patient nachweisbare HCV-RNA in TW 24 hat, ist die Dreierkombinationstherapie abzusetzen. Patienten mit vorheriger Null Response Patienten mit einer Reduktion der HCV-RNA Viruslast <2-log10 in Woche 12 der vorangegangenen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (Null Responders) sollten während 4 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin gefolgt von 44 Wochen Victrelis 800 mg per os dreimal täglich in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin erhalten. Bei diesen Patienten ist der Abbruch der Behandlung mit Victrelis in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin empfohlen, falls in Woche 8 die HCV-RNA-Titer grösser oder gleich 1000 IU/ml, in Woche 12 grösser oder gleich 100 IU/ml sind, oder falls in Woche 24 noch HCV-RNA nachweisbar ist. Patienten mit Zirrhose Patienten mit kompensierter Zirrhose sollten während 4 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin gefolgt von 44 Wochen Victrelis 800 mg per os dreimal täglich in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin erhalten. Der Abbruch der Therapie ist empfohlen bei Patienten mit HCV-RNA-Titern grösser oder gleich 1000 IU/ml in Woche 8, HCV-RNA-Titern grösser oder gleich 100 IU/ml in TW 12, oder falls in Woche 24 noch HCV-RNA nachweisbar ist. Für zusätzliche Informationen zur Anwendung von Victrelis bei Patienten mit kompensierter Zirrhose siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Eingeschränkte Leberfunktion». Verpasste Dosis Wenn ein Patient eine Einnahme versäumt und die nächste Einnahme in weniger als 2 Stunden ansteht, ist die versäumte Dosis auszulassen. Wenn ein Patient eine Einnahme versäumt und die nächste Einnahme in mehr als 2 Stunden ansteht, sollte die versäumte Einnahme mit einer Mahlzeit nachgeholt und anschliessend das normale Einnahmeschema wieder aufgenommen werden. Dosismodifikation Eine Reduktion der Dosis von Victrelis wird nicht empfohlen. Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung eintritt, die möglicherweise von Peginterferon alfa und/oder Ribavirin ausgeht, sollte die Dosis von Peginterferon alfa und/oder Ribavirin reduziert werden. Für weitere Informationen zur Dosisreduktion und/oder zum Absetzen von Peginterferon alfa und/oder Ribavirin sind die Fachinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin zu beachten. Victrelis darf nicht ohne Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet werden. Spezielle Dosierungsanweisungen Eingeschränkte Nierenfunktion Eine Dosisanpassung von Victrelis bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion jeglichen Grades ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Eingeschränkte Leberfunktion Eine Dosisanpassung von Victrelis bei Patienten mit leichter, mässiger oder starker Einschränkung der Leberfunktion ist nicht erforderlich. Victrelis in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder dekompensierter Leberzirrhose (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»). Für zusätzliche Informationen zur Anwendung von Victrelis bei Patienten mit kompensierter Zirrhose siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Eingeschränkte Leberfunktion». Spezielle Patientenpopulationen Kinder und Jugendliche Die Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie das pharmakokinetische Profil von Victrelis bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren sind bisher noch nicht untersucht worden. Ältere Patienten An den klinischen Studien mit Victrelis hat keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter teilgenommen, um feststellen zu können, ob sich das Ansprechen in dieser Altersgruppe von dem jüngerer Patienten unterscheidet. Andere klinische Daten haben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten gezeigt (siehe «Pharmakokinetik»). HIV-Koinfektion Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Victrelis allein oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin in der Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus Genotyp 1 bei Patienten, die mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) und HCV koinfiziert sind, wurden nicht untersucht. Für Daten zu Interaktionen mit antiretroviralen Wirkstoffen siehe «Interaktionen», Tabelle 3. HBV-Koinfektion Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Victrelis allein oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin in der Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus Genotyp 1 bei Patienten, die mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und HCV koinfiziert sind, wurden nicht untersucht. Organtransplantatempfänger Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Victrelis allein oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin in der Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus Genotyp 1 bei Patienten, die ein Leber- oder anderes Organtransplantat erhalten haben, wurden nicht untersucht. Für Daten zu Interaktionen mit Immunsuppressiva siehe «Interaktionen», Tabelle 3. Abbruchregeln Der Abbruch der Therapie ist empfohlen bei Patienten mit 1) HCV-RNA-Titern grösser oder gleich 1000 IU/ml in Woche 8; 2) HCV-RNA-Titern grösser oder gleich 100 IU/ml in TW 12; oder 3) falls in Woche 24 noch HCV-RNA nachweisbar ist. Art der Anwendung Zur Einnahme mit Nahrung. Kontraindikationen Victrelis in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin ist kontraindiziert bei: •Patienten mit anamnestisch bekannter, klinisch signifikanter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile •Patienten mit Autoimmunhepatitis •Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder dekompensierter Leberzirrhose (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik») •gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, deren Clearance in hohem Mass von CYP3A4/5 abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohenden Ereignissen einhergehen können, wie etwa oral verabreichtes Midazolam, Triazolam, Alfuzosin Amiodaron, Astemizol*, Bepridil*, Cisaprid*, Drospirenon, Halofantrin*, Lovastatin*, Quetiapin, Lumefantrin, Pimozid*, Propafenon, Chinidin*, Simvastatin, Doxazosin, Silodosin*, Tamsulosin, Sildenafil und Tadalafil falls zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie verwendet, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren und Ergot-Derivate (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin) (siehe «Interaktionen») (* Mit diesen Wirkstoffen ist in der Schweiz kein Präparat zugelassen.) •zeitgleiche Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut-Extrakte (Hypericum perforatum), da signifikant reduzierte Boceprevir Konzentrationen mit verminderter Wirksamkeit einhergehen können •Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit») Für weitere Informationen wird auf die Fachinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin verwiesen. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Aufgrund der hier nachfolgend aufgeführten hämatologischen Reaktionen sollte vor Behandlungsbeginn und in den Therapiewochen 2, 4, 8 und 12 ein grosses Blutbild (mit Leukozyten Differentialblutbild) erstellt werden. Das Blutbild sollte zu anderen Zeitpunkten nach klinischer Notwendigkeit sorgfältig überwacht werden. Anämie Es liegen Berichte über Anämie unter Behandlung mit Peginterferon alfa/Ribavirin vor. Der Zusatz von Victrelis zu Peginterferon alfa und Ribavirin geht mit einer weiteren Abnahme der Hämoglobinkonzentration im Serum von ungefähr 1 g/dl bis Behandlungswoche 8, verglichen mit der Standardtherapie, einher. In klinischen Studien war der Median der Zeit von Therapiebeginn bis zu einer Hämoglobinkonzentration von <10 g/dl bei Patienten mit einer Kombination von Victrelis und Peginterferon alfa-2b/Ribavirin (71 Tage mit einem Bereich von 15-337 Tagen) ähnlich wie bei denjenigen, die Peginterferon alfa-2b/Ribavirin erhielten (71 Tage mit einem Bereich von 8-337 Tagen). Wenn die Hämoglobinkonzentration im Serum <10 g/dl beträgt, kann eine Reduktion der Ribavirindosis und/oder Verabreichung von Erythropietin (Epoetin alfa) geboten sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Falls die Ribavirintherapie dauerhaft abgebrochen werden muss, muss auch die Therapie mit Peginterferon und Victrelis beendet werden. Eine Reduktion der Ribavirindosis ist die empfohlene Strategie zur anfänglichen Kontrolle der therapiebedingten Anämie. In einer prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie war das dauerhafte virologische Ansprechen (SVR) bei Reduktion der Ribavirindosis oder Gabe von Erythropoietin vergleichbar (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). In dieser Studie war die Gabe von Erythropoietin verglichen mit Ribavirin-Dosisreduktion alleine mit einem erhöhten Risiko thromboembolischer Ereignisse verbunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Für Informationen zu Dosisreduktion und/oder Behandlungsabbruch wird auf die Fachinformation von Ribavirin verwiesen. Neutropenie In Phase 2 und 3 klinischen Studien hatten 7% der Patienten, die Victrelis in Kombination mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin erhielten, eine Neutrophilenzahl <0,5× 109/l verglichen mit 4% der Patienten, die nur Peginterferon alfa-2b und Ribavirin erhielten. Drei Patienten erlitten während der Kombinationsbehandlung mit Victrelis und Peginterferon alfa-2b und Ribavirin schwere oder lebensbedrohliche Infektionen assoziiert mit Neutropenie und zwei Patienten erlitten eine lebensbedrohliche Neutropenie. Die Abnahme der Neutrophilenzahl kann eine Dosisreduktion oder den Abbruch der Peginterferon alfa Behandlung erfordern. Falls die Therapie mit Peginterferon alfa dauerhaft abgebrochen werden muss, muss auch die Therapie mit Ribairin und Victrelis beendet werden. Für Informationen zu Dosisreduktion und/oder Behandlungsabbruch wird auf die Fachinformation von Peginterferon alfa verwiesen. Panzytopenie Nach Markteinführung sind bei Patienten, die Victrelis in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten, Fälle von Panzytopenie berichtet worden. Hypersensitivität Schwerwiegende akute Hypersensitivitätsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem) sind während der Kombinationstherapie mit Victrelis, Peginterferon alfa und Ribavirin beobachtet worden. Falls eine derartige Reaktion auftritt, soll die Kombinationstherapie beendet und sofort eine geeignete medizinische Therapie eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Eingeschränkte Leberfunktion Die Sicherheit und Wirksamkeit von Victrelis in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden bisher bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose nicht untersucht (siehe «Kontraindikationen»). In publizierten Beobachtungsstudien bei Patienten mit kompensierter Zirrhose, welche entweder mit Victrelis oder Telaprevir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin behandelt wurden, waren eine Thrombozytenzahl <100‘000/mm3 sowie Serumalbumin <35 g/l bei Therapiebeginn prädiktiv für Tod oder für schwere Komplikationen (schwere Infektion oder Leberdekompensation) während der Therapie. Die potentiellen Risiken und Nutzen von Victrelis in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin sollten vorsichtig abgewogen werden bevor eine Therapie bei Patienten mit kompensierter Zirrhose und einer Thrombozytenzahl <100‘000/mm3 sowie Serumalbumin <35 g/l bei Therapiebeginn, begonnen wird. Falls eine Therapie begonnen wird, muss eine sorgfältige Überwachung bezüglich Anzeichen von Infektionen und einer sich verschlechternden Leberfunktion gewährleistet sein. Monotherapie mit HCV-Proteasehemmern Basierend auf den Ergebnissen klinischer Studien darf Victrelis wegen der grossen Wahrscheinlichkeit erhöhter Resistenz ohne Anti-HCV-Kombinationstherapien nicht alleine angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es ist nicht bekannt, welchen Effekt die Therapie mit Victrelis auf die Aktivität nachfolgend verabreichter HCV-Proteasehemmer, einschliesslich erneuter Behandlung mit Victrelis, ausübt. Proarrhythmische Wirkungen Die verfügbaren Daten (siehe «Präklinische Daten») raten zur Vorsicht bei Patienten mit dem Risiko für eine QT-Verlängerung (erblich bedingtes langes QT Syndrom, Hypokaliämie). In eine randomisierte, Mehrfachdosis-, Placebo- und aktiv-kontrollierte, 4-fach Crossover Studie mit verblindeter Auswertung wurden 36 gesunde Probanden, von denen 31 die Studie abschlossen, aufgenommen. Jede Behandlung bestand aus der oralen Verabreichung während 5 Tagen von: A) Boceprevir 800 mg dreimal täglich; B) Boceprevir 1200 mg dreimal täglich; C) Moxifloxacin 400 mg einmal täglich und D) Placebo. Zwischen den Behandlungsabschnitten erfolgte eine Auswaschphase von 7 Tagen. Das Studiendesign wurde durch die Moxifloxacin Behandlungsgruppe validiert, da während dieser Behandlung eine Verlängerung der durchschnittlichen QT/QTc-Zeit gemessen wurde. Relativ zu Placebo verlängerte Boceprevir bei einer Dosierung von 800 mg (therapeutische Dosierung) oder 1200 mg die QTcF-Zeit nicht. Weder die 800 mg noch die 1200 mg Dosierung von Boceprevir war mit klinisch relevanten Auswirkungen auf das kardiale Reizleitungssystem verbunden. Bei einer mittleren maximalen Boceprevir Exposition von 1690 ng/ml bzw. 1940 ng/ml, welche 2 Stunden nach Verabreichung von 800 mg bzw. 1200 mg erreicht wurde, betrug die mittlere (95% CI) Verlängerung der Placebo-korrigierten QTcF-Zeit 4,5 ms (1,7; 7,3) bzw. 0,3 ms (-2,5; 3,1). Die maximale mittlere (95% CI) Erhöhung der Placebo-korrigierten QTcF-Zeit trat 4 Stunden nach der Gabe auf und betrug 5,8 ms (2,9; 8,7) bzw. 2,9 ms (0,1; 5,7). In dieser Studie lag der obere Grenzwert des einseitigen 95% Konfidenzintervalls für die grösste Placebo- und Basislinien-korrigierte QTc-Zeit basierend auf der individuellen Korrekturmethode bei unter 10 ms, dem Grenzwert für regulatorische Bedenken. Die Dosis von 1200 mg ergibt eine maximale Erhöhung der Boceprevir Exposition um 15%, dies deckt möglicherweise die Exposition bei zeitgleicher Administration mit starken CYP3A4 Inhibitoren oder bei schwerer Leberfunktionsstörung nicht ab. Bei den in der QT Studie untersuchten Dosierungen wurde keine klare Beziehung zwischen Konzentration und QT-Zeit gezeigt. Labortests Siehe Fachinformation von Peginterferon alfa und Ribavirin für Labortestempfehlungen bei Behandlungsbeginn, während der Behandlung und nach der Behandlung, einschliesslich Hämatologie, Biochemie (einschliesslich Leberfunktionstests) sowie Schwangerschaftstests. HCV-RNA-Titer sollten in den Therapiewochen 8, 12, 24 und zu anderen Zeitpunkten nach klinischer Notwendigkeit überwacht werden. Ein komplettes Blutbild (mit Leukozyten-Differentialblutbild) sollte vor der Behandlung, sowie in den Therapiewochen 2, 4, 8 und 12 erstellt werden. Das Blutbild sollte zu anderen Zeitpunkten nach klinischer Notwendigkeit sorgfältig überwacht werden. Für zusätzliche Informationen zur Anwendung von Victrelis bei Patienten mit kompensierter Zirrhose, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Eingeschränkte Leberfunktion». Anwendung bei Patienten mit seltenen hereditären Störungen Victrelis enthält Lactosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Fertilität Zum Einfluss von Victrelis auf die Fertilität liegen keine Daten aus Studien am Menschen vor. Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten aus tierexperimentellen Studien bei Ratten haben Auswirkungen von Boceprevir/Metaboliten auf die Fertilität gezeigt, die bei weiblichen Ratten reversibel waren (siehe «Präklinische Daten»). Interaktionen Victrelis ist ein starker CYP3A4/5-Inhibitor. Die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die primär über CYP3A4/5 metabolisiert werden, könnte bei gleichzeitiger Anwendung mit Victrelis erhöht sein, wodurch ihre therapeutischen und unerwünschten Wirkungen verstärkt oder verlängert werden könnten (siehe Tabelle 3). Victrelis übt in vitro keine Hemmwirkung auf CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP2E1 aus. Darüber hinaus führt Victrelis in vitro keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4/5 herbei. In einer Interaktionsstudie mit Digoxin, hatte Victrelis bei klinisch relevanten Konzentrationen ein limitiertes P-Glykoprotein (P-gp) hemmendes Potential (siehe Tabelle 3). Boceprevir wird hauptsächlich durch die Aldoketo-Reduktase (AKR) metabolisiert. In Interaktionsstudien mit Arzneimitteln, die mit den AKR-Inhibitoren Diflunisal und Ibuprofen durchgeführt wurden, stieg die Boceprevir-Exposition nicht auf ein klinisch relevantes Ausmass an. Victrelis kann mit AKR-Inhibitoren zusammen angewendet werden. Victrelis wird teilweise über CYP3A4/5 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von Victrelis mit Arzneimitteln, die CYP3A4/5 induzieren oder inhibieren, kann die Exposition gegenüber Victrelis erhöhen bzw. vermindern. In vitro ist Boceprevir auch ein Substrat für P-gp und Brustkrebs resistentes Protein (BCRP). Inhibitoren dieser Transportsysteme könnten möglicherweise die Boceprevir-Konzentration erhöhen; die klinische Bedeutung dieser Interaktionen ist nicht bekannt. Es gibt bisher nur begrenzte Erkenntnisse aus in vivo Interaktionsstudien. Eine Probanden-Studie mit der gleichzeitigen Einnahme von Ritonavir-geboosterten HIV-Protease-Inhibitoren (siehe Tabelle 3) hat Resultate ergeben, die mit den in vitro Erkenntnissen nicht vollständig erklärbar sind. Die dort beobachteten Interaktionen können durch ein komplexes Zusammenspiel von Enzym- und/oder Transportsystemen, aber auch durch noch unbekannte Interaktionsmechanismen bewirkt worden sein. Bis zum Vorliegen weiterer in vivo Studien wird bei der Verwendung von Victrelis in Kombination mit anderen Arzneimitteln, für die keine Interaktionsstudien durchgeführt wurden, erhöhte Aufmerksamkeit gegenüber möglichen Interaktionen empfohlen. Victrelis in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, deren Clearance in hohem Mass von CYP3A4/5 abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohenden Ereignissen einhergehen können, wie etwa oral verabreichtes Midazolam, Triazolam, Alfuzosin, Amiodaron, Astemizol*, Bepridil*, Cisaprid*, Drospirenon, Halofantrin*, Lovastatin*, Quetiapin, Lumefantrin, Pimozid*, Propafenon, Chinidin*, Simvastatin, Doxazosin, Silodosin*, Tamsulosin, Sildenafil und Tadalafil (falls zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie verwendet), Tyrosin-Kinase-Inhibitoren und Ergot-Derivate (Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin) (siehe «Kontraindikationen»). Victrelis ist in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin auch kontraindiziert bei zeitgleicher Anwendung mit starken CYP3A4/5-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut-Extrakte (Hypericum perforatum), da signifikant reduzierte Boceprevir Konzentrationen mit verminderter Wirksamkeit einhergehen können. (*Mit diesen Wirkstoffen ist in der Schweiz kein Präparat zugelassen.) Mit Vorsicht sind Arzneimittel wie Methadon, Pentamidin und einige Neuroleptika anzuwenden, für die eine Verlängerung der QT-Zeit bekannt ist. Tabelle 3 Daten zu pharmakokinetischen Interaktionen * Interaktion von Victrelis mit anderen Arzneimitteln (Veränderung des Mean-Ratio-Schätzwerts von Victrelis in Kombination mit dem gleichzeitig verabreichten Arzneimittel/Victrelis allein): ↓ zeigt eine Abnahme des Mean-Ratio-Schätzwerts; ↑ zeigt eine Zunahme des Mean-Ratio-Schätzwerts; ↔ zeigt kein Effekt. ** 0-8 Stunden. *** 0-12 Stunden. **** verglichen mit historischen Kontrollen. † 0-168 Stunden. ‡ Der AUC-Wert bezieht sich auf die Kombination der 200-mg- und 400-mg-Kohorte. Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft Es liegt eine begrenzte Menge an Daten zur Anwendung von Victrelis bei Schwangeren vor. Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Wirkungen auf die fetale Entwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Victrelis in Kombination mit Ribavirin und Peginterferon alfa ist bei Schwangeren kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Für Ribavirin wurde im Tierversuch teratogenes und/oder embryotoxisches Potential nachgewiesen (z.B. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmassen, Skelett und Gastrointestinaltrakt). Aus diesem Grund muss mit grösster Sorgfalt darauf geachtet werden, eine Schwangerschaft bei weiblichen Patientinnen und bei Partnerinnen von männlichen Patienten zu verhindern. Da jede Methode der Empfängnisverhütung versagen kann, müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre Partner während der Behandlung mit Victrelis in Kombination mit Ribavirin und Peginterferon alfa und während weiteren 6 Monaten nach der letzten Behandlung mindestens 2 verlässliche Formen einer wirksamen Empfängnisverhütung anwenden. Eine Kombinationstherapie mit Victrelis sollte nicht begonnen werden, falls nicht direkt vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt. Während der Kombinationstherapie und während weiteren 6 Monaten nach Ende jeglicher Behandlung sollten routinemässig Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Weitere Informationen sind den Fachinformationen für Ribavirin und Peginterferon alfa zu entnehmen. Stillzeit Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten aus tierexperimentellen Studien haben gezeigt, dass Boceprevir/Metaboliten in die Muttermilch übertreten (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Victrelis verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Victrelis zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Patientin berücksichtigt werden. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Die Kombinationstherapie mit Victrelis, Peginterferon alfa-2b und Ribavirin kann bei manchen Patienten die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass Erschöpfung, Schwindel, Synkope, Blutdruckschwankungen und Verschwommensehen berichtet wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Unerwünschte Wirkungen Das Nebenwirkungsprofil wurde auf der Grundlage einer Population von etwa 1500 mit Victrelis in Kombination mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin behandelten Patienten anhand von gepoolten Sicherheitsdaten aus zwei klinischen Studien an zuvor unbehandelten sowie einer klinischen Studie an Patienten, bei denen eine vorangegangene Therapie versagt hatte, beschrieben. Patienten mit chronischer Hepatitis C erhielten Victrelis 800 mg dreimal täglich in Kombination mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin. SPRINT-1 (P03523) diente der Beurteilung der Anwendung von Victrelis in Kombination mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin mit oder ohne eine 4-wöchige Lead-in-Phase mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin im Vergleich zu Peginterferon alfa-2b und Ribavirin allein bei bisher unbehandelten Patienten. SPRINT-2 (P05216 − zuvor unbehandelte Patienten) und RESPOND-2 (P05101 – Patienten, bei denen eine vorangegangene Therapie versagt hatte) dienten der Beurteilung der Anwendung von Victrelis 800 mg dreimal täglich in Kombination mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin mit einer 4-wöchigen Lead-in-Phase mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin im Vergleich zu Peginterferon alfa-2b und Ribavirin allein (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die untersuchte Population wies ein mittleres Alter von 49 Jahren auf (2% der Patienten waren >65 Jahre alt) sowie Anteile von 39% weiblichen, 82% weissen und 15% schwarzen Patienten. Die Patienten erhielten in jeder Studie Victrelis 800 mg dreimal täglich. Patienten mit chronischer Hepatitis C wurden in den drei Studien über eine mediane Expositionsdauer von 201 Tagen einer Behandlung mit Victrelis zurandomisiert. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren über alle Studienarme hinweg vergleichbar. Die bei erwachsenen Patienten in klinischen Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die von den Prüfern als durch die Kombination von Victrelis mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin verursacht eingestuft wurden, waren: Erschöpfung, Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Übelkeit, Kopfschmerzen und Dysgeusie. Während der 4-wöchigen Lead-in-Phase mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin traten bei 28/1263 Patienten in den Victrelis-Armen unerwünschte Wirkungen auf, die zum Absetzen der Behandlung führten. Über den gesamten Behandlungsverlauf hinweg betrug der Anteil der Patienten, welche die Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen abbrachen, 13% für die Kombination von Victrelis mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin beziehungsweise 12% für Peginterferon alfa-2b und Ribavirin alleine. Die zu einem Behandlungsabbruch führenden Ereignisse entsprachen den in früheren Studien mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin beobachteten. Lediglich Anämie und Erschöpfung wurden als Ereignisse berichtet, die bei >1% der Patienten in einem beliebigen Arm einen Behandlungsabbruch nach sich zogen. Unerwünschte Wirkungen, die zu Dosisänderungen bei einem beliebigen Arzneimittel führten, traten bei 39% der Patienten unter der Kombination von Victrelis mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin gegenüber 24% der Patienten auf, die Peginterferon alfa-2b und Ribavirin alleine erhielten. Der häufigste Grund für eine Dosisreduktion war Anämie, die unter der Kombination von Victrelis mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin häufiger auftrat als bei den mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin alleine behandelten Patienten. Unerwünschte Wirkungen, die von den Prüfern als durch die Kombination von Victrelis mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin verursacht eingestuft wurden, sind im Folgenden nach Systemorganklasse aufgeführt (siehe Tabelle 4). Innerhalb der Systemorganklassen sind die unerwünschten Wirkungen nach folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000). Tabelle 4 In klinischen Studien berichtete unerwünschte Wirkungen von Victrelis in Kombination mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin† und ‡ * Umfasst unerwünschte Wirkungen, die nach Einschätzung der Prüfer bei Patienten in klinischen Studien teilweise schwerwiegend waren. † Da Victrelis zusammen mit Peginterferon alfa und Ribavirin verordnet wird, bitte auch die entsprechenden Fachinformationen beachten. ‡ Reaktionen an der Injektionsstelle wurden nicht berücksichtigt, da Victrelis oral verabreicht wird. Anämie Anämie wurde bei 49% der mit der Kombination von Victrelis mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin behandelten Patienten beobachtet, gegenüber 29% der Patienten, die Peginterferon alfa-2b und Ribavirin alleine erhielten. Victrelis war mit einer zusätzlichen Abnahme der Hämoglobinkonzentration um etwa 1 g/dl assoziiert. Die mittlere Reduktion des Hämoglobinwerts gegenüber Studienbeginn war bei vorbehandelten Patienten grösser als bei Patienten, die keine vorangegangene Therapie erhalten hatten. Dosisänderungen aufgrund von Anämie/hämolytischer Anämie kamen unter der Kombination von Victrelis mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin (26% der Patienten) doppelt so häufig vor wie unter Peginterferon alfa-2b und Ribavirin allein (13%). Der Anteil der Patienten, die im Rahmen des Anämie-Managements eine Transfusion erhielten, betrug 3% in den Victrelis-Armen gegenüber <1% bei den Patienten, die Peginterferon alfa-2b und Ribavirin alleine erhielten. Neutrophile und Thrombozyten Der Anteil der Patienten mit verminderter Neutrophilen- und Thrombozytenzahl war in den Victrelis-Armen höher als bei den Patienten, die lediglich Peginterferon alfa-2b und Ribavirin erhielten. 7% der Patienten, die die Kombination von Victrelis mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin erhielten, hatten Neutrophilenzahlen von <0,5× 109/l, gegenüber 4% der Patienten unter Peginterferon alfa-2b und Ribavirin alleine. 3% der Patienten, die die Kombination von Victrelis mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin erhielten, hatten Thrombozytenzahlen von <50× 109/l, gegenüber 1% der Patienten unter Peginterferon alfa-2b und Ribavirin alleine. Erfahrung nach Markteinführung Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen sind unabhängig von der Kausalität nach Markteinführung berichtet worden. Störungen des Blut- und Lymphsystems: Agranulozytose, Panzytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Angioödem, arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), exfoliativer Hautausschlag, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, toxischer Hautausschlag, Toxikodermie. Überdosierung Tagesdosen von bis zu 3600 mg wurden über 5 Tage von gesunden Freiwilligen eingenommen, ohne unerwünschte symptomatische Wirkungen hervorzurufen. Für eine Überdosierung von Victrelis steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung von Victrelis sollte allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich einer Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten umfassen. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: J05AE12 Systemische antivirale Mittel, Proteasehemmer Wirkungsmechanismus Victrelis ist ein Inhibitor der HCV-NS3-Protease. Victrelis bindet kovalent, aber reversibel an das aktive Zentrum der NS3-Protease Serin (Ser139) durch eine funktionelle (alfa-) Ketoamid-Gruppe und hemmt so die Virusreplikation in HCV-infizierten Wirtszellen. Antivirale Aktivität in Zellkulturen Die antivirale Aktivität von Boceprevir wurde in einem biochemischen Assay für langsam bindende NS3-Protease-Inhibitoren sowie im HCV-Replikon-System evaluiert. Die IC50- und IC90-Werte für Boceprevir lagen in einem 72-Stunden-Zellkultur-Assay bei etwa 200 nmol/l bzw. 400 nmol/l. Ein Verlust an Replikon-RNA scheint im Hinblick auf den Behandlungszeitpunkt an erster Stelle zu stehen. Eine Behandlung mit 1,2× IC90 über 72 Stunden führte zu einem Abfall der Replikon-RNA um 1 log-Stufe. Prolongierte Exposition führte zu einem Rückgang der RNA-Titer um 2 log-Stufen bis Tag 15. Eine Evaluation verschiedener Kombinationen von Boceprevir und Interferon alfa-2b, die eine 90-prozentige Suppression der Replikon-RNA herbeiführten, zeigte Effekt-Additivität; Hinweise auf Synergie oder Antagonismus wurden nicht verzeichnet. Resistenz Die Resistenz gegen Victrelis wurde in biochemischen und Replikon-Assays beschrieben. Die Potenz von Victrelis wurde durch folgende wichtige Resistenz-assoziierte Aminosäurevarianten (RAV) reduziert (Faktor 2–10): V36M, T54A, R155K und V170A. Ein Potenzverlust (>50-fach) wurde mit folgenden Resistenz-assoziierten Aminosäurevarianten beobachtet: A156T und A156V. Dabei ist von Interesse, dass Replikons, die die Variante A156T tragen, weniger replikationsfähig sind als andere RAV tragende Replikons. Der Faktor der Resistenzzunahme für doppelte RAV entsprach in etwa dem Produkt der Zunahmefaktoren für die einzelnen RAV. In einer gepoolten Analyse von zuvor unbehandelten Patienten und solchen, bei denen eine vorangegangene Therapie versagt hatte, wurden in zwei Phase-III-Studien mit vierwöchiger Behandlung mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin gefolgt von Victrelis 800 mg dreimal täglich in Kombination mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin bei 15% aller Patienten nach Studienbeginn RAV nachgewiesen. Bei 53% der mit Victrelis behandelten Patienten, die kein dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR) erreichten und von denen Probenmaterial zur Analyse zur Verfügung stand, wurden nach Studienbeginn RAV nachgewiesen. Die häufigsten (>25%) bei diesen Patienten nach Studienbeginn festgestellten RAV waren die Aminosäurensubstitutionen V36M (61%) und R155K (68%) bei Patienten, die mit dem Virusgenotyp 1a infiziert waren, und T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) und V170A (32%) bei Patienten, die mit dem Virusgenotyp 1b infiziert waren. Bei den mit Victrelis behandelten Patienten ging das Ansprechen auf die Interferon-Therapie (definiert als Abnahme der Viruslast um ≥1-log10 in Therapiewoche 4) mit dem Nachweis einer geringeren Anzahl von RAV einher, wobei 6% dieser Patienten RAV aufwiesen gegenüber 41% der Patienten mit einer Abnahme der Viruslast um <1-log10 in Therapiewoche 4 (geringes Ansprechen auf die Interferon-Therapie). Bei mit Victrelis behandelten Patienten, die keine SVR erreichten, und von denen nach Studienbeginn Probenmaterial auf RAV untersucht wurde, ging das Ansprechen auf die Interferon-Therapie mit dem Nachweis einer geringen Zahl von RAV einher, wobei 31% dieser Patienten nach Studienbeginn RAV aufwiesen, im Vergleich zu 68% der Patienten mit Abnahme der Viruslast <1-log10 in Therapiewoche 4. Das Vorhandensein von RAV zu Studienbeginn (bei 7% der mit Victrelis behandelten Patienten) schien gemäss einer gepoolten Analyse bei Patienten, die eine Kombination von Victrelis mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin erhielten, keinen bedeutsamen Zusammenhang mit dem Ansprechen auf die Behandlung aufzuweisen. Daten aus noch laufenden Langzeitbeobachtungsstudien an Patienten, die kein SVR erreichten, mit einer medianen Beobachtungsdauer von etwa 2 Jahren lassen vermuten, dass nach Studienbeginn eingetretene Victrelis-RAV mit der Zeit nicht mehr nachweisbar sein können. Klinische Wirksamkeit Die Wirksamkeit von Victrelis in der Behandlung der chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (Genotyp 1) wurde in klinischen Phase-III-Studien an rund 1500 erwachsenen Patienten untersucht, die zuvor noch nicht behandelt worden waren (SPRINT-2) oder bei denen eine vorangegangene Therapie versagt hatte (RESPOND-2). In beiden Studien führte der Zusatz von Victrelis zur gegenwärtigen Standardtherapie (Peginterferon alfa und Ribavirin) zu einer signifikanten Zunahme der Raten des dauerhaften virologischen Ansprechens (SVR) im Vergleich zur gegenwärtigen Standardtherapie alleine. Bisher unbehandelte Patienten Bei SPRINT-2 (P05216) handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zum Vergleich zweier therapeutischer Regime – Victrelis 800 mg oral dreimal täglich in Kombination mit PR (Peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg/Woche subkutan und Ribavirin in gewichtsabhängiger Dosierung [600–1400 mg/Tag oral, aufgeteilt auf zwei Gaben]) und PR allein – bei erwachsenen Patienten mit chronischer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV), Genotyp 1, und nachweisbaren HCV-RNA-Titern, die zuvor keine Therapie mit Interferon alfa erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 in zwei Kohorten (Kohorte 1/nicht-schwarz und Kohorte 2/schwarz) und stratifiziert nach HCV-Genotyp (1a oder 1b) sowie Viruslast (HCV-RNA ≤400'000 IU/ml vs. >400'000 IU/ml) einem der drei folgenden Behandlungsarme zurandomisiert: •Peginterferon alfa-2b + Ribavirin über einen Zeitraum von 48 Wochen (PR48). •Peginterferon alfa-2b + Ribavirin für 4 Wochen, gefolgt von Victrelis 800 mg dreimal täglich + Peginterferon alfa-2b + Ribavirin für 24 Wochen. Anschliessend wurde die Behandlung mit verschiedenen Regimen entsprechend einer Response-gesteuerten Therapie (Victrelis-RGT) in Therapiewoche (TW) 8 fortgesetzt. Die Behandlung aller Patienten in diesem Arm war auf eine 24-wöchige Therapie mit Victrelis beschränkt. ◦Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA in TW 8 (Patienten mit frühem Ansprechen, Early Responder), die bis TW 24 durchgehend negativ blieben, beendeten die Therapie und traten mit der Visite in TW 28 in die Nachbeobachtungsphase ein. ◦Patienten mit nachweisbarer HCV-RNA in TW 8 oder einer der folgenden Behandlungswochen, die in TW 24 negativ waren (Patienten mit spätem Ansprechen, Late Responder), wechselten in TW 28 blind zu Placebo und setzten die Therapie mit Peginterferon alfa-2b + Ribavirin für weitere 20 Wochen fort, also über einen Behandlungszeitraum von insgesamt 48 Wochen. •Peginterferon alfa-2b + Ribavirin für 4 Wochen, gefolgt von Victrelis 800 mg dreimal täglich + Peginterferon alfa-2b + Ribavirin für 44 Wochen (Victrelis-PR48). Bei allen Patienten mit nachweisbarer HCV-RNA im Plasma in TW 24 wurde die Behandlung abgesetzt. Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR) war definiert als nicht nachweisbare HCV-RNA im Plasma in Woche 24 des Nachbeobachtungszeitraums (in klinischen Studien wurde die HCV-RNA im Plasma mithilfe eines Roche COBAS® TaqMan® Assays mit einer Detektionsgrenze von 9,3 IU/ml gemessen). Der Zusatz von Victrelis zu Peginterferon alfa-2b und Ribavirin führte in der kombinierten Kohorte bei randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis einer beliebigen Studienmedikation erhalten hatten (Full-Analysis-Set), zu einer signifikanten Zunahme der SVR-Raten gegenüber Peginterferon alfa-2b und Ribavirin alleine (63% bis 66% Victrelis-Arme versus 38% PR48-Kontrolle) sowie zu einer Verkürzung der Therapiedauer auf 28 Wochen bei Early Respondern (siehe Tabelle 5). Die SVR-Raten für schwarze Patienten, die die Kombination von Victrelis mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin erhielten, lagen bei 42% bis 53% und damit etwa um den Faktor 2 höher als bei der PR48-Kontrolle (23%) (siehe Tabelle 5). Tabelle 5 Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR)*, Ansprechen bei Behandlungsende (EOT) und Rückfall-Rate† bei nicht vorbehandelten Patienten * Das Full-Analysis-Set (FAS) bestand aus allen randomisierten Patienten (N=1097), die mindestens eine Dosis einer beliebigen Studienmedikation (Peginterferon alfa-2b, Ribavirin oder Victrelis) erhalten hatten. Das mittlere Alter der randomisierten Patienten betrug 49,1 Jahre. Die Rassenverteilung der Patienten war wie folgt: 82% weiss, 14% schwarz, 2% asiatisch, 1% gemischtrassig, 1% nordamerikanische Indianer oder Ureinwohner Alaskas. Das Patientenkollektiv wies eine Geschlechterverteilung von 60% Männern und 40% Frauen auf. † Die Rückfall-Rate war der Anteil der Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA bei Behandlungsende (EOT) und nachweisbarer HCV-RNA am Ende des Nachbeobachtungszeitraums (EOF) innerhalb der Gruppe von Patienten, die bei EOT HCV-negativ waren und deren Daten für das Ende des Nachbeobachtungszeitraums (EOF) nicht fehlten. ‡ SVR: definiert als nicht nachweisbare Plasma HCV-RNA in Woche 24 des Nachbeobachtungszeitraums (FW 24). Falls andere HCV-RNA Werte nach FW 24 verfügbar waren, wurde der letzte verfügbare Wert im Zeitraum nach FW 24 verwendet. Falls keine solchen Werte in oder nach FW 24 vorlagen, wurde der Wert aus FW 12 verwendet. Die SVR-Raten nach dem Ansatz «fehlend=Versagen» waren nahezu identisch zu denjenigen in der Tabelle. Kohorte 1: 39% für PR48; 66% für Victrelis-RGT, 68% für Victrelis-PR48. Kohorte 2: 21% für PR48; 42% für Victrelis-RGT, 51% für Victrelis-PR48. Kohorte 1 + Kohorte 2: 37% für Kontrolle; 62% für Victrelis-RGT, 65% für Victrelis-PR48. Das Ansprechen auf die Interferon-Therapie (definiert als Rückgang der Viruslast in TW 4 um ≥1-log10) war prädiktiv für das SVR. Mit Victrelis behandelte Patienten, die bis TW 4 auf die Interferon-Therapie ansprachen, erreichten SVR-Raten von 79–81%. Bei Patienten mit einem Rückgang der Viruslast in TW 4 um <1-log10 (geringes Ansprechen auf die Interferon-Therapie) führte die Behandlung mit der Kombination von Victrelis mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin zu SVR-Raten von 28−38%, gegenüber 4% bei den Patienten, die die Standardbehandlung erhielten. Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR) bei Patienten, die bis einschliesslich Woche 28 eine ähnliche Therapie erhielten In Tabelle 6 ist das dauerhafte virologische Ansprechen pro Behandlungsarm bei nicht vorbehandelten Patienten, die Early Responder und Late Responder waren und die bis Woche 28 eine ähnliche Therapie erhalten hatten, dargestellt. Bei 57% (208/368) der Patienten des Victrelis-RGT-Studienarms und bei 56% (204/366) der Patienten des Victrelis-PR48-Studienarms war in TW 8 keine HCV-RNA mehr nachweisbar im Vergleich zu 17% (60/363) der Patienten im PR-Studienarm. Tabelle 6 Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR), Behandlungsende (End of Treatment, EOT) und Relapse-Raten bei nicht vorbehandelten Patienten (Early und Late Responder) Die SVR-Raten bei Patienten im Victrelis-RGT- und Victrelis-PR48-Arm im Vergleich zu Patienten, die PR alleine erhielten, betrugen nach verschiedenen Basislinien-Faktoren: HCV-RNA zu Studienbeginn >400'000 IU/ml (62% und 65% vs. 34%), fortgeschrittene Lebererkrankung (F3/4) (41% und 52% vs. 38%), Genotyp 1a (59% und 62% vs. 34%), Genotyp 1b (71% und 73% vs. 40%). Patienten, bei denen eine vorangegangene Therapie versagt hat: vorherige partielle Responder und Rückfallpatienten unter Interferon- und Ribavirin-Therapie Bei RESPOND-2 (P05101) handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie zum Vergleich zweier therapeutischer Regime – Victrelis 800 mg oral dreimal täglich in Kombination mit PR (Peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/Woche subkutan und Ribavirin in gewichtsabhängiger Dosierung [600−1400 mg BID oral, aufgeteilt in zwei Gaben]) und PR alleine – bei erwachsenen Patienten mit chronischer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) Genotyp 1 und nachgewiesenem Ansprechen auf die Interferon-Therapie (definiert durch einen in der Vergangenheit nachgewiesenen Rückgang der Viruslast [HCV-RNA] um ≥2 log10 bis Woche 12 oder nicht nachweisbare HCV-RNA am Ende der vorangegangenen Behandlung und darauffolgendem HCV-RNA-Nachweis im Plasma), bei denen eine vorangegangene Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin versagt hatte. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:2:2 randomisiert und stratifiziert nach ihrem Ansprechen auf das vorangegangene, qualifizierende Regime (Rückfallpatienten vs. partielle Responder) sowie nach HCV-Subtyp (1a vs. 1b) einem der folgenden Behandlungsarme zugeordnet: •Peginterferon alfa-2b + Ribavirin über einen Zeitraum von 48 Wochen (PR48). •Peginterferon alfa-2b + Ribavirin für 4 Wochen, gefolgt von Victrelis 800 mg dreimal täglich + Peginterferon alfa-2b + Ribavirin für 32 Wochen. Anschliessend wurde die Behandlung mit verschiedenen Regimen entsprechend einer Response-gesteuerten Therapie auf Grundlage des Ansprechens in TW 8 fortgesetzt (Victrelis-RGT). Die Behandlung aller Patienten in diesem Arm war auf eine 32-wöchige Therapie mit Victrelis beschränkt. ◦Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA in TW 8 (Patienten mit frühem Ansprechen, Early Responder) und TW 12 schlossen die Therapie mit der Visite in TW 36 ab. ◦Patienten mit nachweisbarer HCV-RNA in TW 8, aber nicht nachweisbarer HCV-RNA in TW 12 (Patienten mit spätem Ansprechen, Late Responder) wechselten zum Zeitpunkt der Visite in TW 36 blind zu Placebo und setzten die Therapie mit Peginterferon alfa-2b + Ribavirin für weitere 12 Wochen fort; die Behandlungsdauer betrug insgesamt 48 Wochen. •Peginterferon alfa-2b + Ribavirin für 4 Wochen, gefolgt von Victrelis 800 mg dreimal täglich + Peginterferon alfa-2b + Ribavirin für 44 Wochen (Victrelis-PR48). Bei allen Patienten mit nachweisbarer HCV-RNA im Plasma in TW 12 wurde die Behandlung abgesetzt. Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR) war definiert als nicht nachweisbare HCV-RNA im Plasma in FW 24 (in klinischen Studien wurde die HCV-RNA im Plasma mithilfe eines Roche COBAS TaqMan Assays mit einer Detektionsgrenze von 9,3 IU/ml gemessen). Der Zusatz von Victrelis zu Peginterferon alfa-2b und Ribavirin führte bei randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis einer beliebigen Studienmedikation erhalten hatten (Full-Analysis-Set), zu einer signifikanten Erhöhung der SVR-Raten gegenüber Peginterferon alfa-2b und Ribavirin alleine (59% bis 66% Victrelis-Arme versus 21% PR48-Kontrolle) sowie zu einer Verkürzung der Therapiedauer auf 36 Wochen bei zahlreichen Patienten, bei denen eine vorangegangene Therapie versagt hatte (siehe Tabelle 7). Das Erreichen eines SVR stand in Zusammenhang mit dem Ansprechen des Patienten auf Peginterferon alfa-2b und Ribavirin, ob definiert durch die Klassifikation des Ansprechens auf die vorangegangene Behandlung oder durch einen Rückgang der HCV-RNA in TW 4 (siehe Tabelle 7). Das Ansprechen in TW 4 erwies sich als ein stärkerer Prädiktor für das SVR als das Ansprechen auf die vorangegangene Behandlung und gestattete eine Bestimmung des Ansprechens auf Interferon während der Behandlung. Tabelle 7 Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR)*, Ansprechen bei Behandlungsende (EOT) und Rückfall-Rate** bei Patienten mit vorangegangenem Therapieversagen * Das vollständige Analysekollektiv (Full Analysis Set, FAS) umfasste alle randomisierten Patienten (N = 403), die mindestens eine Dosis eines Prüfpräparats erhalten hatten (Peginterferon alfa-2b, Ribavirin oder Victrelis). Das mittlere Alter der randomisierten Patienten betrug 52,7 Jahre. Ethnische Zugehörigkeit der Patienten: 85% weisse Hautfarbe, 12% schwarze Hautfarbe, 1% asiatischer Abstammung, <1% Mischethnie, <1% hawaiianische oder andere pazifische Insulaner. Geschlechterverteilung: 67% männliches und 33% weibliches Geschlecht. ** Die Relapse-Rate bezeichnet den Anteil der Patienten mit Nichtnachweisbarkeit von HCV-RNA bei Behandlungsende (EOT) und Nachweis von HCV-RNA bei Nachbeobachtungsende (End of Follow-up, EOF), und zwar bei Patienten mit Nichtnachweisbarkeit bei Behandlungsende und Vorliegen von EOF-Daten. *** Vorherige partielle Responder = Patienten, die nach mindestens 12 Behandlungswochen unter der vorangegangenen Therapie mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin keine SVR erzielten, jedoch bis Woche 12 eine Abnahme der HCV-RNA um ≥2 log10 erreichten und bei Behandlungsende (EOT) nachweisbare HCV-RNA hatten. † Patient mit vorherigem Relapse = Patienten, die nach mindestens 12 Behandlungswochen unter der vorangegangenen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin keine SVR erzielten, aber am Ende der Behandlung nicht nachweisbare HCV-RNA hatten. ‡ Bei 11 Patienten lagen keine Bestimmungen der HCV-RNA aus TW 4 vor, weshalb sie in der Auswertung des Ansprechens während der Lead-in-Phase nicht berücksichtigt wurden. ‡‡ Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR): definiert als nicht nachweisbare Plasma HCV-RNA in FW 24. Falls andere HCV-RNA Werte nach FW 24 verfügbar waren, wurde der letzte verfügbare Wert im Zeitraum nach FW 24 verwendet. Falls keine solchen Werte in oder nach FW 24 vorlagen, wurde der Wert aus FW 12 verwendet. Die SVR-Raten nach dem Ansatz «fehlend = Versagen») waren: 17/80 (21,3%) für PR48, 94/162 (58,0%) für Victrelis-RGT, 106/161 (65,8%) für Victrelis-PR48. § Die Zahl der Patienten mit Leberzirrhose war begrenzt (n = 39). Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR) bei Patienten, die bis zu Woche 36 eine ähnliche Therapie erhielten Tabelle 8 zeigt pro Studienarm das dauerhafte virologische Ansprechen bei Patienten, die einen Rückfall erlitten haben, die Early Responders und Late Responders waren und die bis Woche 36 eine ähnliche Therapie erhielten. Tabelle 8 Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR), Behandlungsende (End of Treatment, EOT) und Relapse bei Patienten, die nicht auf eine vorangegangene Therapie angesprochen bzw. einen Rückfall erlitten hatten (Early und Late Responder) Der Unterschied in der Anzahl der Patienten, die SVR erreichten, zwischen dem Victrelis-RGT- und dem Victrelis-PR48-Arm lässt sich durch Ungleichgewichte im Ansprechen während der Zeit erklären, in der die Patienten vor TW 36 eine identische Therapie erhielten. Die SVR-Raten bei Patienten im Victrelis-RGT- und Victrelis-PR48-Arm im Vergleich zu Patienten, die Peginterferon alfa-2b und Ribavirin alleine erhielten, betrugen nach verschiedenen Basislinien-Faktoren: HCV-RNA zu Studienbeginn >400'000 IU/ml (57% und 66% vs. 19%), fortgeschrittene Leberzirrhose (F3/4) (44% und 68% vs. 13%), Genotyp 1a (53% und 64% vs. 24%), Genotyp 1b (67% und 70% vs. 18%). Patienten, bei denen eine vorangegangene Therapie versagt hat: vorherige Null-Responder, partielle Responder und Rückfallpatienten unter Interferon- und Ribavirin-Therapie PROVIDE ist eine offene, einarmige Studie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis C (HCV) Genotyp 1 Infektion, die mit Victrelis 800 mg oral dreimal täglich in Kombination mit PR (Peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg/Woche subkutan und Ribavirin in gewichtsabhängiger Dosierung [600–1400 mg/Tag oral, aufgeteilt auf zwei Gaben]) behandelt wurden, und die kein SVR in den PR Kontrollarmen von vorangegangenen Phase 2 und 3 Studien zur Kombinationstherapie mit Victrelis erreichten. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen nach der letzten PR Dosis in der Vorgängerstudie in die PROVIDE Studie aufgenommen wurden, erhielten 800 mg Victrelis dreimal täglich und Peginterferon alfa-2b und Ribavirin während 44 Wochen. Patienten, die nicht innerhalb von 2 Wochen in diese Studie aufgenommen werden konnten, erhielten PR während 4 Wochen gefolgt von 800 mg Victrelis dreimal täglich und Peginterferon alfa-2b und Ribavirin während 44 Wochen. Von den Patienten hatten 62% (104/168) Genotyp 1a, 38% (63/168) Genotyp 1b und 10% (17/168) Zirrhose zu Studienbeginn. Die SVR-Raten von Patienten, die mindestens eine Dosis einer Studienmedikation erhielten (Intent-to-treat Population), sind in Tabelle 9 gezeigt. Die SVR-Raten für diejenigen, die mindestens eine Dosis Victrelis erhielten (d.h. ohne die Patienten, die während der PR Lead-in Phase abbrachen) waren 41% für Null-Responder, 67% für partielle Responder und 96% für Rückfallpatienten. Table 9 Dauerhaftes virologische Ansprechen (SVR)*, Behandlungsende (EOT) und Relapse**-Rate bei Patienten, bei denen die vorangegangene Therapie fehlgeschlagen ist * Das Intent to Treat (ITT) Kollektiv bestand aus allen Patienten (N = 168), die mindestens eine Dosis einer Studienmedikation erhielten (Peginterferon alfa-2b, Ribavirin oder Victrelis). Die ethnische Verteilung der Patienten war wie folgt: 84% Weisse, 13% Schwarze, 2% Asiaten, and 1% Andere. Die Geschlechterverteilung war 67% Männer und 33% Frauen. ** Die Relapse-Rate bezeichnet den Anteil der Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA bei Behandlungsende (EOT) und Nachweis von HCV-RNA bei Nachbeobachtungsende (End of Follow-up, EOF) und zwar bei Patienten mit Nichtnachweisbarkeit bei Behandlungsende (EOT) und Vorliegen von EOF-Daten. *** Null-Responder = Patienten mit <2-log10 HCV-RNA Abnahme in Behandlungswoche 12 mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin. **** Partielle Responder = Patienten, die nach mindestens 12 Behandlungswochen unter der vorangegangenen Therapie mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin keine SVR erzielten, jedoch bis Woche 12 eine Abnahme der HCV-RNA um ≥2 log10 erreichten und bei Behandlungsende (EOT) nachweisbare HCV-RNA hatten. † Relapser = Patienten, die nach mindestens 12 Behandlungswochen unter der Therapie mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin keine SVR erzielten, aber am Ende der Behandlung nicht nachweisbare HCV-RNA hatten. ‡ SVR: definiert als nicht nachweisbare Plasma HCV-RNA in FW 24. Falls andere HCV-RNA Werte nach FW 24 verfügbar waren, wurde der letzte verfügbare Wert verwendet. Falls keine solchen Werte in oder nach FW 24 vorlagen, wurde der Wert aus FW 12 verwendet. Anwendung von Erythropoietin in Phase 3 Studien Die Anwendung von Erythropoetin war mit oder ohne Reduktion der Ribavirin-Dosis in den klinischen Studien bei zuvor unbehandelten Patienten und Patienten mit vorangegangenem Therapieversagen als unterstützende Behandlung für das Management von Anämie gestattet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Eine randomisierte, offene Studie mit parallelen Armen wurde durchgeführt, um zwei Strategien zum Anämie-Management (Anwendung von Erythropoietin vs. Ribavirindosisreduktion) zu vergleichen. Die Studie umfasste 687 Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer HCV Genotyp 1 Infektion, die während der Behandlung mit Victrelis 800 mg oral dreimal täglich plus Peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg/Woche subkutan und Ribavirin in gewichtsabhängiger Dosierung (600–1400 mg/Tag) oral, aufgeteilt auf zwei Gaben, anämisch wurden. Patienten mit einer Serumhämoglobinkonzentration von unter 15 g/dl wurden in die Studie aufgenommen. Die Patienten wurden während 4 Wochen mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin gefolgt von Victrelis plus Peginterferon alfa-2b und Ribavirin während 44 Wochen behandelt. Patienten, die anämisch wurden (Serumhämoglobinkonzentration von ungefähr ≤10 g/dl während der Behandlungsperiode), wurden zum Zeitpunkt des Beginns der Anämie im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Ribavirindosisreduktion (N=249) oder Erythropoietin (40'000 Einheiten s.c. einmal wöchentlich, N=251) zwecks Kontrolle der Anämie. Falls die Serumhämoglobinkonzentration weiter auf ≤8,5 g/dl fiel, konnten weitere Massnahmen zur Kontrolle der Anämie, einschliesslich Gabe von Erythropoietin (18% der Patienten im Ribavirindosisreduktions-Arm) oder Ribavirindosisreduktion (37% der Patienten im Erythropoietin-Arm) ergriffen werden. Das durchschnittliche Alter der randomisierten Patienten lag bei 49 Jahren. Die Verteilung nach Rasse war wie folgt: 77% Weisse, 19% Schwarze und 4% Andere. Die Geschlechterverteilung war 37% Männer und 63% Frauen. Die SVR Rate bei den Patienten, die randomisiert dem Ribavirindosisreduktions-Arm zugeteilt worden waren, lag bei 71,5% (178/249) und bei Patienten, die randomisiert dem Erythropoietin-Arm zugeteilt worden waren, bei 70,9% (178/251). Die Rückfallrate im Ribavirindosisreduktions-Arm betrug 9,7% (19/196) und im Erythropoietin-Arm 9,6% (19/197). Die SVR Raten waren im Ribavirindosisreduktions-Arm und Erythropoietin-Arm ähnlich bei Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn (57% vs. 64%), Schwarzen (53% vs. 49%), Patienten, die auf Interferon ansprachen (80% vs. 78%), und Patienten mit geringem Ansprechen auf Interferon (42% vs. 48%). Insgesamt war die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei randomisierten Patienten, die eine reduzierte Ribavirindosis erhielten, verglichen mit Patienten, die Erythropoietin erhielten, ähnlich. Die Behandlungsabbruchrate wegen Anämie war 2% (5/249) im Ribavirindosisreduktions-Arm und 2% (6/251) im Erythropoietin-Arm. Die Transfusionsrate betrug 4% (10/249) im Ribavirindosisreduktions-Arm und 2% (5/251) im Erythropoietin-Arm. In dieser Studie war die Gabe von Erythropoietin verglichen mit Ribavirin-Dosisreduktion alleine mit einem erhöhten Risiko thromboembolischer Ereignisse verbunden, einschliesslich Lungenembolie, akutem Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Störung und tiefer Venenthrombose. Pharmakokinetik Absorption Boceprevir wurde nach oraler Verabreichung mit einer medianen Tmax von 2 Stunden resorbiert. Steady-state-AUC, Cmax und Cmin stiegen weniger als dosisproportional an und die individuellen Expositionen überlappten sich bei 800 mg und 1200 mg deutlich, was auf eine verminderte Resorption höher Dosen hindeutet. Die Akkumulation ist minimal und der pharmakokinetische Steady-State wird nach ungefähr 1 Tag bei dreimal täglicher Verabreichung erreicht. Bei gesunden Probanden, die 800 mg dreimal täglich allein erhielten, war die Exposition gegenüber Boceprevir durch eine AUC(т) von 6147 ng·h/ml, eine Cmax von 1913 ng/ml sowie eine Cmin von 90 ng/ml gekennzeichnet. Die pharmakokinetischen Ergebnisse waren bei gesunden Probanden und HCV-infizierten Patienten vergleichbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Victrelis wurde nicht untersucht. Effekte der Nahrungsaufnahme auf die Absorption nach oraler Verabreichung Victrelis sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Nahrung verstärkte die Exposition gegenüber Boceprevir um bis zu 60% bei Einnahme von 800 mg dreimal täglich im Vergleich zur Verabreichung im Nüchternzustand. Die Bioverfügbarkeit von Boceprevir wird von der Art der Nahrung (z. B. fettreich oder fettarm) oder davon, ob das Arzneimittel 5 Minuten vor dem Essen, zum Essen oder unmittelbar nach dem Essen eingenommen wird, nicht beeinflusst. Daher kann Victrelis ohne Berücksichtigung der Art der Mahlzeit oder des genauen Zeitpunkts eingenommen werden. Distribution Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Boceprevir im Steady-State beträgt etwa 772 l. Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt nach Einmalgabe von Victrelis 800 mg rund 75%. Boceprevir wird als Mischung zweier Diastereomere zu etwa gleichen Teilen verabreicht, die im Plasma rasch interkonvertieren. Das überwiegende Diastereomer ist pharmakologisch aktiv, das andere ist inaktiv. Metabolismus In-vitro-Studien zeigen, dass Boceprevir vorrangig über den Aldo-Keto-Reduktase (AKR)-vermittelten Weg zu Keton-reduzierten Metaboliten verstoffwechselt wird, die gegenüber HCV inaktiv sind. Nach oraler Einmalgabe von 800 mg 14C-Boceprevir waren die in der höchsten Konzentration zirkulierenden Metaboliten eine Diastereomeren-Mischung Keton-reduzierter Metaboliten mit einer mittleren Exposition, die um etwa den Faktor 4 grösser ist als die von Boceprevir. Boceprevir durchläuft ausserdem in geringerem Umfang einen durch CYP3A4/5 vermittelten oxidativen Metabolismus. Elimination Boceprevir wird mit einer mittleren Halbwertszeit (t½) im Plasma von ungefähr 3,4 Stunden eliminiert. Die mittlere Gesamtkörperclearance (CL/F) von Boceprevir beläuft sich auf etwa 161 l/h. Nach oraler Einmalgabe von 800 mg 14C-Boceprevir wurden über Faeces und Harn rund 79% bzw. 9% ausgeschieden, wobei etwa 8% bzw. 3% des verabreichten Radiocarbons in Faeces und Harn als Boceprevir eliminiert wurden. Die Daten deuten darauf hin, dass Boceprevir vorrangig über die Leber eliminiert wird. Kinetik spezieller Patientengruppen Eingeschränkte Leberfunktion In einer Studie an Patienten mit stabiler chronischer Leberfunktionsstörung unterschiedlichen Grades (leicht, mässig und stark) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern festgestellt, und eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Victrelis in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder dekompensierter Leberzirrhose (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»). Für zusätzliche Informationen zur Anwendung von Victrelis bei Patienten mit kompensierter Zirrhose, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Eingeschränkte Leberfunktion». Eingeschränkte Nierenfunktion Zwischen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) und gesunden Probanden wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern beobachtet. Eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten und bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion jeglichen anderen Grades nicht erforderlich. Geschlecht Bei erwachsenen Patienten wurden keine geschlechtsbedingten pharmakokinetischen Unterschiede verzeichnet. Rasse Eine populationspharmakokinetische Analyse von Victrelis hat gezeigt, dass die Rasse keinen ersichtlichen Einfluss auf die Exposition nimmt. Alter Eine populationspharmakokinetische Analyse von Victrelis hat gezeigt, dass das Alter keinen ersichtlichen Einfluss auf die Exposition hat. Präklinische Daten Mit Boceprevir wurden zweijährige Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten durchgeführt. Mäuse erhielten Dosen von bis zu 650 mg/kg (weibliche Tiere) bzw. 500 mg/kg (männliche Tiere). Ratten erhielten Dosen von bis zu 125 mg/kg (männliche Tiere) bzw. 100 mg/kg (weibliche Tiere). Unter der höchsten Dosis von 650 mg/kg war bei weiblichen Mäusen die Häufigkeit von Leberzelladenomen erhöht bei systemischen Expositionen, die diejenige beim Menschen mit der empfohlenen klinischen Dosis von 800 mg dreimal täglich um den Faktor 5,7 übertrafen. Mit der nächsthöchsten Dosis (250 mg/kg weibliche Mäuse, 500 mg/kg männliche Mäuse), die einer systemischen Exposition entsprach, die diejenige beim Menschen mit der empfohlenen klinischen Dosis von 800 mg dreimal täglich übertrifft (um Faktor 1,1 für weibliche Tiere und um Faktor 2,3 für männliche Tiere), war kein Häufigkeitsanstieg zu beobachten. Mit den Leberzelladenomen ging kein Anstieg der Mortalität und keine Malignität einher. Die Induktion von CYP450-Enzymen war zuvor an Mäusen, die Boceprevir erhielten, nachgewiesen worden, und Lebertumoren stellen eine bekannte Folgeerscheinung bei chronischer Exposition gegenüber einem Enzyminduktor dar. Bei männlichen Mäusen wurde in der Studie unter keiner Dosis ein Anstieg der Tumorhäufigkeit festgestellt. Bei Ratten traten in den Studien zur Karzinogenität bei der höchsten Dosierung, welche ungefähr dem 0,8-fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis von 800 mg dreimal täglich entspricht, keine Adenome oder Karzinome auf. Die klinische Bedeutung der bei weiblichen Mäusen beobachteten Leberzelladenome ist nicht bekannt. Victrelis erwies sich in einer Reihe von in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen, darunter ein bakterieller Mutagenitätstest, ein Chromosomenaberrationstest mit humanen Lymphozyten des peripheren Bluts und der Maus-Mikronukleus-Test, als nicht mutagen und nicht genotoxisch. Nach oraler Einmalgabe von 30 mg/kg 14C-Boceprevir ging aus dem Arzneimittel stammendes Radiocarbon in die Milch laktierender Ratten am 12. Tag post partum über. Die maximalen systemischen Konzentrationen an aus dem Arzneimittel stammendem Radiocarbon bei den gesäugten Jungtieren waren mehr als 100-fach niedriger als bei den Muttertieren. Die Exposition gegenüber aus dem Arzneimittel stammenden Materialien bei gestillten menschlichen Säuglingen wird auf weniger als 1% der Dosis geschätzt. In einer in vitro Purkinje-Faser-Studie am Hund verlängerte Boceprevir die Dauer des Aktionspotentials mit inverser Frequenzabhängigkeit; die klinische Relevanz bleibt unklar. Boceprevir rief bei weiblichen Ratten reversible Effekte auf die Fertilität und die frühembryonale Entwicklung hervor; der No-Effect-Level (NEL) lag bei 75 mg/kg. Bei dieser Dosis ist das Ratte-Mensch-Expositionsverhältnis 1,3-mal höher als die systemische Exposition beim Menschen unter der empfohlenen therapeutischen Dosis von 800 mg dreimal täglich. Verminderte Fertilität wurde auch bei männlichen Ratten beobachtet, höchstwahrscheinlich als Folge einer testikulären Degeneration (NEL 15 mg/kg entsprechend einem Ratte-Mensch-Expositionsverhältnis von weniger als dem 1-fachen der Exposition beim Menschen unter der therapeutischen Dosierung von 800 mg dreimal täglich). Testikuläre Degeneration wurde bei Mäusen und Affen nicht beobachtet und wird daher als speziesspezifisch für Ratten angesehen. Darüber hinaus erbrachten eine klinische Überwachung des Surrogatmarkers Inhibin-B sowie Samenanalysen keine Hinweise auf eine klinische Relevanz dieses Befunds beim Mensch. Bei Ratten und Kaninchen wurde keine Wirkung auf die fetale Entwicklung festgestellt. Sonstige Hinweise Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Lagerungshinweis Bis zur Ausgabe an den Patienten im Kühlschrank lagern (2-8 °C). Der Patient kann das Arzneimittel bis zum Ablauf des auf der Packung vermerkten Verfalldatums im Kühlschrank oder während einer einmaligen Zeitperiode von maximal 3 Monaten bei einer Temperatur von bis zu 30 °C lagern. Nach Ablauf dieser 3 Monate muss das Arzneimittel fachgerecht entsorgt werden. Das Datum, ab welchem die Lagerung nicht mehr im Kühlschrank erfolgt, soll auf der Packung notiert werden. Im Originalbehältnis aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Zulassungsnummer 62105 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern. Stand der Information November 2014. CCDS-MK3034-CP-092013 & S-CCDS-MK3034-C-012014/MK3034-CHE-2014-008693 Packungen Menge CHF Abgabekat. Rückerstattungskat. VICTRELIS Kaps 200 mg 336 Stk A SL (LIM) Publiziert am 01.12.2014 V2016-01-28 http://www.compendium.ch/mpro/mnr/22835/html/de 瑞士包装规格：200mg*336粒、 德国包装规格：200mg*84粒、200mg*336粒 FDA批准VICTRELIS(BOCEPREVIR)用于治疗丙肝 美国食品和药物管理局今天批准了Victrelis（波普瑞韦）用于治疗某些慢性丙肝成人患者。Victrelis被用于治疗那些仍有部分肝功能以及既往未进行抗丙肝药物治疗或治疗无效的患者。 Victrelis获得批准与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合用药。 在共纳入了1500例成人患者的2项3阶段临床试验中，对Victrelis的安全性和有效性进行了评估。在这2项试验中，2/3的患者接受了Victrelis联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗，与单用聚乙二醇干扰素和利巴韦林(现行治疗标准)相比，其持续病毒学应答均明显升高（例如：停止治疗后24周血中未检出丙肝病毒）。 患者治疗结束后如果持续具有病毒学应答，这表明丙肝病毒感染已治愈。 持续病毒学应答可促使肝硬化和肝脏疾病并发症减少，肝癌(肝细胞癌)发生率下降以及死亡率降低。 FDA药物评价和研究中心抗菌产品办公室负责人Edward Cox博士（拥有公共卫生硕士学位）表示，“对丙肝患者来说，Victrelis是一项重要的新成果”。 “这种新药能够有效治疗这种严重的疾病，而且与目前常用的疗法相比，对于某些丙肝患者的治愈率更高。 据美国疾病控制预防中心称，大约320万美国人患有慢性丙肝感染，这种病毒感染性疾病可引起肝脏炎症，从而导致肝功能下降或肝功能衰竭。 大多数肝炎患者在肝损害发生(可能需要数年)之前并无症状。 美国大多数肝移植是由于丙肝病毒感染引起的进行性肝疾病。首次感染丙肝病毒（HCV）后，大多数患者发展为慢性丙肝，有些人会经过多年发展为肝硬化。肝硬化可导致肝损害并伴有并发症，如出血、黄疸（皮肤或眼睛发黄）、腹水、感染或肝癌。 人们可以通过多种方式感染丙肝病毒，包括：接触感染该病毒的血液；母婴传播；共用针具;与感染者发生性行为，与感染者共用个人物品（如剃须刀，牙刷）或使用未经消毒的纹身或打孔工具。Victrelis是一种药丸，饭间服用，一日3次。这种疗法是被称之为蛋白酶抑制剂治疗的一部分，其作用机制是通过与病毒结合，阻止病毒增殖。 在接受Victrelis联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的患者中，最常报告的副作用包括疲劳、红细胞计数下降（贫血）、恶心、头痛和味觉失真（味觉障碍）。 Victrelis是由总部位于新泽西州默克公司Whitehouse Station白宫站的默克公司销售上市销售。