2014年8月27日，百时美施贵宝（BMS）丙肝新药Daklinza（daclatasvir）获欧盟批准，联合其他药物，用于所有1、2、3、4基因型慢性丙型肝炎（HCV）成人感染者的治疗。Daklinza是一种强效的泛基因型NS5A复制复合体抑制剂，在临床试验中，当与吉利德明星药Sovaldi组成一种全口服、无干扰素鸡尾酒疗法（Daklinza+Sovaldi）时，取得了100%的治愈率，包括伴有晚期肝脏疾病、基因型3 HCV及既往经蛋白酶抑制剂治疗失败的患者群体。
目前，吉利德也在开发一种基于Sovaldi的丙肝鸡尾酒疗法ledipasvir/Sovaldi（LDV/SOF），百时美Daklinza/Sovaldi鸡尾酒疗法的获批，对吉利德LDV/SOF鸡尾酒疗法形成了直接威胁。
Daklinza/Sovaldi是一种每日一次、全口服、治愈率达100%的丙肝鸡尾酒疗法，为广泛基因型HCV丙肝患者提供了一种潜在治愈的治疗选择，包括一些难治性群体，如既往治疗失败的群体。
与Sovaldi一样，Daklinza与其他口服药物联合用药时，可排除常规注射制剂干扰素为基础的鸡尾酒方案。目前，在美国，吉利德Sovaldi是唯一的统治者，而艾伯维（AbbVie）和默沙东（Merck & Co）各自的全口服鸡尾酒疗法正在等待FDA的批准。
Daklinza是欧盟批准的首个NS5A复合体抑制剂，将与其他产品联用，提供一种较短治疗时间（12或24周）的治疗方案。而目前基于干扰素和利巴韦林（ribavilin）的治疗方案，治疗周期长达48周。Daklinza的获批，适用于欧盟所有28个成员国。此前，欧洲药品管理局人用医药产品委员会（CHMP）已授予Daklinza加速审批资格。
Dakllinza的获批，是基于数个研究的积极数据，包括一项开放标签、随机研究，调查了Daklinza+Sovaldi组合疗法治疗基因型1、2、3 HCV感染的疗效，包括对特拉匹韦（telaprevir）或boceprevir无反应及伴有肝纤维化的患者群体。数据表明，Daklinza+Sovaldi组合疗法在基因型1 HCV初治患者中的治愈率达到了99%，在既往对特拉匹韦或boceprevir治疗失败的基因型1 HCV群体中的治愈率达100%，在基因型2和基因型3 HCV中的治愈率分别为96%和89%。
此外，Daklinza治疗丙型肝炎的安全性，已在横跨各种不同群体中得到了证明，包括老年患者、伴有晚期肝病群体、肝移植后受者群体及HIV/HCV共感染群体
批准日期：2014年8月27日；公司：Bristol-Myers Squibb Company
Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments®
Daklinza®
Bristol-Myers Squibb SA
OEMéd
Composition
Principe actif: Daclatasvirum ut daclatasviri hydrochloridum.
Excipients
Noyau du comprimé: Lactosum anhydricum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Silicii dioxidum (E551), Magnesii stearas.
Pellicule: Hypromellosum, Macrogolum 400, Color.: Titanii dioxidum (E171), Indigocarminum (E132), Ferrum oxydatum flavum (E172).
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés de 60 mg et 30 mg de daclatasvir.
Indications/Possibilités d’emploi
Daklinza est indiqué en association avec d'autres médicaments dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) des génotypes 1, 3 ou 4 chez l'adulte (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Pour l'activité spécifique contre les différents génotypes de VHC, voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets».
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement par Daklinza doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.
Posologie
La dose recommandée de Daklinza est de 60 mg une fois par jour, par voie orale, à prendre avec ou sans nourriture. Ne pas casser le comprimé pelliculé.
Daklinza doit être administré en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C chronique. Avant le début du traitement par Daklinza, consulter également l'information professionnelle du médicament ou des médicaments qui y seront associés.
Les schémas thérapeutiques recommandés pour le traitement en association avec Daklinza et la durée du traitement figurent au Tableau 1 (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Tableau 1: schémas thérapeutiques et durées de traitement recommandés pour le traitement combiné avec Daklinza

Génotype VHC et population de patients	Médicament	Durée du traitement
Patients avec VHC de génotype 1 sans cirrhose, naïfs de traitement	Daklinza + sofosbuvir	12 semaines
Patients avec VHC de génotype 1 sans cirrhose, traités au préalable	Daklinza + sofosbuvir	24 semaines
Génotype 3	Daklinza + sofosbuvir	12 semaines
Génotype 4	Daklinza + peg‑interféron alfa + ribavirine	24 semaines de Daklinza en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine pendant 24 -48 semaines. Si le patient présente un taux indétectable d'ARN du VHC à la fois aux semaines 4 et 12 du traitement, l'administration des 3 médicaments doit être poursuivie pour une durée totale de traitement de 24 semaines. Si le patient présente un taux indétectable d'ARN du VHC, mais pas aux semaines 4 et 12 du traitement, Daklinza doit être arrêté à la semaine 24, cependant le peg-interféron alfa et la ribavirine doivent être poursuivis pour une durée totale de 48 semaines.

La dose de ribavirine en cas d'association avec Daklinza est calculée en fonction du poids corporel (1000 mg pour <75 kg, 1200 mg pour ≥75 kg) et celle-ci doit etre administrée en deux doses fractionnées (matin et soir), avec un repas.
Recommandations posologiques pour les médicaments concomitants
Pour les recommandations posologiques des médicaments concomitants: voir rubrique «Interactions».
Adaptation posologique, interruption et arrêt de traitement
Il n'est pas recommandé de modifier la posologie de Daklinza pour la prise en charge des effets indésirables.
Si l'un des composants du schéma thérapeutique doit être arrêté pour cause d'effets indésirables, Daklinza ne doit pas être utilisé en monothérapie, ni comme seul médicament associé à la ribavirine.
Si Daklinza est utilisé en association au peg-interféron alfa et que survient un effet indésirable grave possiblement lié à ce médicament, il faut réduire la dose de peg-interféron alfa ou arrêter ce médicament. De plus amples informations sur la réduction de la dose et/ou l'arrêt du peg-interféron alfa se trouvent dans l'information professionnelle.
Si un patient présente un effet indésirable grave possiblement lié à la ribavirine, il faut ajuster la dose de ribavirine ou, si nécessaire, arrêter complètement le médicament jusqu'à disparition ou amoindrissement de l'effet indésirable. Le Tableau 2 contient des lignes directrices pour les modifications de dose et l'arrêt du traitement en fonction des valeurs d'hémoglobine et du statut cardiaque du patient.
Tableau 2: lignes directrices pour les modifications de la dose de ribavirine en utilisation simultanée avec Daklinza

Valeurs de laboratoire	Réduire la dose de ribavirine à 600 mg/jour si:	Arrêter la ribavirine si:
Hémoglobine chez les patients sans maladie cardiaque	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Hémoglobine chez les patients avec une maladie cardiaque stable à l'anamnèse	Réduction de l'hémoglobine de ≥2 g/dl au cours d'une période de traitement de 4 semaines	<12 g/dl, malgré administration de la dose réduite pendant 4 semaines

Si l'utilisation de ribavirine a été interrompue en raison des valeurs de laboratoire ou des manifestations cliniques, on peut essayer de reprendre le traitement avec 600 mg de ribavirine par jour et puis d'augmenter la dose à 800 mg par jour. Il n'est toutefois pas recommandé de faire repasser la dose de ribavirine à son niveau initial (1000 mg à 1200 mg par jour).
Il n'existe aucune règle concernant l'arrêt du traitement antiviral (règles d'arrêt) par Daklinza en association au sofosbuvir.
Arrêt du traitement chez des patients avec une réponse virologique insuffisante sous traitement par Daklinza, peg-interféron alfa et ribavirine: Si les patients ne présentent pas une réponse virologique suffisante, il est recommandé d'arrêter le traitement. Les seuils d'ARN du VHC pour l'arrêt du traitement figurent au Tableau 3.
Tableau 3: règles concernant l'arrêt du traitement (règles d'arrêt) par Daklinza en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine chez les patients ayant une réponse virologique insuffisante

ARN du VHC	Action
Semaine 4 du traitement: >1000 UI/ml	Arrêter le traitement par Daklinza, peg-interféron alfa et ribavirine
Semaine 12 du traitement: ≥25 UI/ml	Arrêter le traitement par Daklinza, peg-interféron alfa et ribavirine
Semaine 24 du traitement: ≥25 UI/ml	Arrêter le traitement par peg-interféron alfa et ribavirine (la semaine 24 correspond à la fin du traitement par Daklinza)

Oubli de doses
Une dose oubliée de Daklinza doit être prise dès que possible, en l'espace de 20 heures. Cependant, si l'oubli est constaté plus de 20 heures après l'heure de prise habituelle, la dose devrait être omise et la dose suivante sera prise à l'heure prévue.
Instructions spéciales de dosage
Patients âgés: Aucune adaptation posologique de Daklinza n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents: Daklinza n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été prouvées pour ce groupe de patients. Aucune donnée n'est disponible.
Trouble de la fonction rénale: Aucune adaptation posologique de Daklinza n'est nécessaire chez les patients avec des troubles de la fonction rénale (voir aussi «Pharmacocinétique»). Toutefois, en raison des niveaux élevés de daclatasvir, dont l'importance clinique est inconnue, il est recommandé de faire preuve de prudence lors de l'utilisation chez des patients avec des troubles de la fonction rénale.
Consultez aussi les informations professionnelles du sofosbuvir, du peg-interféron alfa et de la ribavirine pour l'utilisation chez des patients avec des troubles de la fonction rénale.
Insuffisance hépatique: Il n'existe pas suffisamment de données cliniques pour étayer l'utilisation de Daklinza chez des patients avec VHC de génotype 1 et cirrhose (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets: Efficacité clinique et sécurité»). Chez les patients avec VHC de génotype 3 et cirrhose compensée (Child-Pugh A), il n'est pas nécessaire d'ajuster le dosage.
Pour les patients avec un trouble modéré (Child-Pugh B, score 7-9) ou grave (Child-Pugh C, score ≥10) de la fonction hépatique, il n'y a pas de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité provenant d'études cliniques contrôlées (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Consultez les informations professionnelles du peg-interféron alfa et de la ribavirine. Les deux médicaments sont contre-indiqués pour les patients avec une cirrhose non compensée (classe Child-Pugh B ou C).
Contre-indications
Hypersensibilité au daclatasvir ou à l'un des excipients.
Co-administration avec des inducteurs puissants de CYP 3A4 et de P-gp (transporteur de la glycoprotéine P), car cela peut entraîner une diminution de l'exposition et une perte d'efficacité de Daklinza. Ces principes actifs incluent entre autres: la phénytoïne, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la rifampicine, la rifabutine, le rifapentine, la dexaméthasone à usage systémique et le millepertuis (Hypericum perforatum), un remède à base de plante.
Mises en garde et précautions
Daklinza ne doit pas être administré en monothérapie. Il doit toujours être administré en association à d'autres médicaments pour le traitement de l'infection à VHC chronique (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
Traitement des patients avec VHC de génotypes 2, 5, 6
L'efficacité et l'innocuité de Daklinza en association au sofosbuvir chez les patients avec des VHC de génotype autre que 1 ou 3 ne sont pas prouvées. Aucune recommandation de traitement ne peut être formulée.
L'utilisation de Daklinza en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine chez les patients avec des VHC de génotype autre que 4 n'est pas recommandée.
Facteurs affectant la réponse
Dans une étude clinique sur Daklinza et sofosbuvir chez des patients infectés par VHC de génotype 3 traités pendant 12 semaines sans ribavirine, des taux de RVS inférieurs ont été observés chez les patients avec une cirrhose compensée ou un polymorphisme NS5A-Y93H au début du traitement (initial) que chez les patients sans cirrhose ou polymorphisme NS5A-Y93H (initial); voir «Propriétés/Effets».
Chez les patients avec une infection à VHC de génotype 1b et un polymorphisme NS5A-Y93H (initial) traités par une association de Daklinza avec l'asunaprévir (un inhibiteur de la protéase du VHC non autorisé en Suisse), on a constaté une diminution du potentiel d'atteindre la RVS12. Chez les patients infectés par VHC de génotype 1 sans cirrhose traités par Daklinza et sofosbuvir, la présence d'un polymorphisme NS5A (initial) associé à une sensibilité réduite au daclatasvir n'a cependant eu aucun effet sur les taux de RVS (voir «Propriétés/Effets: Résistance dans les études cliniques»).
Interactions avec d'autres médicaments
La co-administration de Daklinza avec d'autres médicaments peut modifier la concentration de ces derniers et d'autres médicaments peuvent altérer la concentration du daclatasvir (voir aussi «Contre-indications» et «Interactions»).
Bradycardie grave et bloc cardiaque
Des cas de bradycardie grave et de bloc cardiaque ont été observés lors du traitement par Daklinza associé au sofosbuvir sous utilisation simultanée d'amiodarone (avec ou sans autres médicaments abaissant la fréquence cardiaque). Le mécanisme est inconnu.
Lors du développement clinique de sofosbuvir en association avec d'autres antiviraux à action directe (AAD), l'utilisation concomitante de l'amiodarone a été limitée. Les cas survenus ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital. L'amiodarone ne devrait donc être utilisée chez les patients sous Daklinza plus sofosbuvir que si d'autres traitements antiarythmiques ne sont pas tolérés ou sont contre-indiqués.
Si l'utilisation de l'amiodarone est indispensable, il faut d'abord envisager un autre régime thérapeutique anti-VHC. Si d'autres alternatives ne semblent pas être possibles, les patients traités par amiodarone et Daklinza en association au sofosbuvir doivent faire l'objet d'une surveillance continue, en milieu hospitalier, d'au moins 48 heures en début de traitement. La surveillance ultérieure doit être déterminée au cas par cas avec un cardiologue.
En raison de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit aussi être réalisée pour les patients qui ont arrêté l'amiodarone quelques mois auparavant et qui vont commencer un traitement par Daklinza en association au sofosbuvir.
Tous les patients recevant Daklinza plus sofosbuvir en association avec l'amiodarone (avec ou sans autres médicaments réduisant la fréquence cardiaque) doivent également être sensibilisés aux symptômes d'une bradycardie et d'un bloc cardiaque et informés qu'en cas de survenue de tels symptômes, ils doivent consulter immédiatement un médecin (voir aussi «Interactions» et «Effets indésirables»).
Maladie hépatique
Il n'existe pas suffisamment de données sur l'innocuité et l'efficacité pour appuyer l'utilisation de Daklinza chez des patients infectés par le VHC de génotype 1 et ayant une cirrhose (voir «Efficacité clinique et sécurité»).
Retraitement avec Daklinza
L'efficacité de Daklinza en tant que composant d'un schéma de retraitement chez les patients ayant déjà été traités par un inhibiteur de NS5A n'est pas prouvée.
Utilisation concomitante avec d'autres antiviraux à action directe contre le VHC
L'innocuité et l'efficacité de Daklinza en association au sofosbuvir chez les patients avec VHC de génotype 1 ou 3, et en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine chez les patients avec VHC de génotype 4, sont prouvées. L'innocuité et l'efficacité de l'utilisation de Daklinza avec d'autres antiviraux n'ont pas été prouvées; une utilisation de ce type ne peut donc pas être recommandée.
Grossesse et contraception
Daklinza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. L'utilisation d'une méthode de contraception hautement efficace doit être maintenue pendant 5 semaines après la fin du traitement par Daklinza (voir aussi «Grossesse/Allaitement»).
Lorsque Daklinza est utilisé en association avec la ribavirine, les contre-indications et mises en garde de ce médicament sont applicables. Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés dans toutes les espèces animales exposées à la ribavirine; par conséquent, toutes les précautions doivent être prises pour éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines de patients.
Pour des indications sur la grossesse et la contraception dans les schémas thérapeutiques à ribavirine et peg-interféron alfa, voir aussi les informations professionnelles de ces médicaments.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives à l'effet du daclatasvir sur la fertilité chez l'humain. Chez le rat, aucun effet sur le comportement reproducteur ou la fertilité n'a été observé; cependant, des effets minimaux sur certains organes reproducteurs mâles et la qualité du sperme ont été observés (voir aussi «Données précliniques»).
Patients greffés
L'innocuité et l'efficacité de Daklinza dans le traitement de l'infection à VHC chez les patients avant, pendant ou après une transplantation hépatique ou une autre greffe d'organe n'ont pas été établies, aucune donnée n'est disponible.
Co-infection à VHC/VIH et à VHC/VHB
L'innocuité et l'efficacité de Daklinza dans le traitement de l'infection à VHC chez des patients co-infectés par le VIH ou par le VHB n'ont pas été prouvées, aucune donnée n'est disponible.
Patients âgés
Les données cliniques chez des patients ≥65 ans sont limitées. Dans les études cliniques associant Daklinza au sofosbuvir ou au peg-interféron et à la ribavirine, aucune différence n'a été observée en ce qui concerne le taux de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Daklinza n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales de dosage»).
Remarque pour les patients intolérants au lactose
Les comprimés pelliculés Daklinza contiennent du lactose (comprimé à 60 mg: 116 mg de lactose; comprimé à 30 mg: 58 mg de lactose). Les patients souffrant d'une intolérance héréditaire rare au galactose, d'un déficit en lactase ou d'une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Interactions
Interactions potentielles avec d'autres médicaments
Le daclatasvir est un substrat du CYP 3A4 et de la P-gp.
Les inducteurs puissants ou modérés du CYP 3A4 et de la P-gp peuvent diminuer les taux plasmatiques et l'effet thérapeutique du daclatasvir. La co-administration avec des inducteurs puissants du CYP 3A4 et de la P-gp est contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»). La co-administration de Daklinza avec des inducteurs modérés du CYP 3A4 et de la P-gp doit être évitée. Pour les inducteurs modérés pour lesquels l'effet sur Daklinza a été examiné dans une étude, il est recommandé d'ajuster le dosage de Daklinza (voir le «Tableau des interactions entre Daklinza et d'autres médicaments» ci-dessous).
Les inhibiteurs puissants du CYP 3A4 peuvent augmenter les taux plasmatiques du daclatasvir. La co-administration de Daklinza et d'inhibiteurs modérés et puissants du CYP 3A4 ne doit être effectuée que si c'est indispensable. Dans ce cas, lors de la co-administration de Daklinza avec certains inhibiteurs puissants du CYP 3A4, une adaptation posologique de Daklinza est recommandée (voir aussi «Tableau des interactions entre Daklinza et d'autres médicaments» ci-dessous).
En cas de co-administration avec des médicaments qui inhibent principalement l'activité de la P-gp (sans être en même temps des inhibiteurs puissants du CYP 3A4), une légère augmentation de l'exposition au daclatasvir est attendue.
Le daclatasvir est un inhibiteur de la P-gp, des polypeptides transporteurs d'anions organiques («Organic Anion Transporting Polypeptide», OATP) 1B1 et 1B3 et de la protéine de résistance au cancer du sein («Breast Cancer Resistance Protein», BCRP). L'administration de Daklinza peut augmenter l'exposition systémique à d'autres médicaments qui sont des substrats des P-gp, OATP 1B1/1B3 ou BCRP. Cela peut augmenter ou prolonger l'efficacité thérapeutique et les effets indésirables de ces médicaments. Des précautions sont nécessaires si le médicament a un index thérapeutique étroit (voir aussi ci-après «Tableau des interactions entre Daklinza et d'autres médicaments»).
Par ailleurs, dans les études in vitro, le daclatasvir a inhibé OCT1, OCT2 et BSEP. La pertinence clinique n'a pas été étudiée dans le cadre d'études d'interaction cliniques. L'utilisation de Daklinza pourrait augmenter l'exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.
Le daclatasvir est un très faible inducteur du CYP 3A4 et induit une diminution de 13% de l'exposition au midazolam. En l'état des connaissances actuelles, une adaptation posologique des substrats du CYP 3A4 administrés de façon concomitante avec Daklinza ne semble pas être nécessaire.
Pour plus d'informations sur les interactions médicamenteuses des médicaments co-administrés, consulter l'information professionnelle du ou des produits respectifs.
Tableau des interactions entre Daklinza et d'autres médicaments
Le Tableau 4 présente des informations issues des études d'interactions relatives au daclatasvir, incluant des recommandations cliniques pour des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives (le tableau ne contient pas toutes les interactions). Une augmentation cliniquement significative de la concentration est indiquée par le symbole «↑» et une réduction cliniquement significative est indiquée par le symbole «↓». Un changement cliniquement non significatif est indiqué par «↔». Les rapports de moyennes géométriques, si ces données sont disponibles, sont présentés avec leurs intervalles de confiance (IC) à 90% entre parenthèses.
Sauf indication contraire, les études ont été menées chez des sujets adultes sains. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée dans la population pédiatrique.
Tableau 4: résumé des interactions entre Daklinza et d'autres médicaments

Médicaments par classes thérapeutiques	Interaction		Recommandations concernant la co‑administration
ANTIVIRAUX, VHC
Inhibiteurs analogues nucléotidiques de la polymérase
Sofosbuvir 400 mg, une fois par jour (daclatasvir 60 mg une fois par jour) L'étude a été menée chez des patients atteints d'une infection à VHC chronique.	↔ Daclatasvir * ASC: 0,95 (0,82; 1,10) Cmax: 0,88 (0,78; 0,99) Cmin: 0,91 (0,71; 1,16) ↔ GS-331007 ** ASC: 1,0 (0,95; 1,08) Cmax: 0,8 (0,77; 0,90) Cmin: 1,4 (1,35; 1,53) * Le daclatasvir a été comparé aux données de 3 études sur daclatasvir 60 mg une fois par jour en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine. ** GS-331007 est le métabolite principal, présent dans la circulation mais pharmacologiquement inactif, de la prodrogue sofosbuvir.		Aucune adaptation posologique de Daklinza ou du sofosbuvir n'est nécessaire.
Inhibiteurs de la protéase
Bocéprévir	Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une inhibition du CYP 3A4 par le bocéprévir: ↑ Daclatasvir		En raison de l'absence de données sur l'efficacité et l'innocuité, Daklinza ne doit pas être administré en association au bocéprévir.
Siméprévir 150 mg, une fois par jour (daclatasvir 60 mg une fois par jour)	↑ Daclatasvir ASC: 1,96 (1,84; 2,10) Cmax: 1,50 (1,39; 1,62) Cmin: 2,68 (2,42; 2,98) ↑ Siméprévir ASC: 1,44 (1,32; 1,56) Cmax: 1,39 (1,27; 1,52) Cmin: 1,49 (1,33; 1,67) Mécanisme probable: inhibition du CYP 3A4 et de la P-gp (faible) par le siméprévir et inhibition du BCRP par le daclatasvir; une inhibition de la P-gp et d'OATP 1B1 par le daclatasvir peut aussi contribuer à l'effet.		L'importance clinique de cette interaction n'est pas entièrement connue. Des études sont en cours pour déterminer une dose appropriée de daclatasvir. Chez les patients avec une infection chronique à VHC qui ont reçu Daklinza 30 mg une fois par jour avec le siméprévir, les concentrations plasmatiques de daclatasvir étaient inférieures à celles des patients recevant une dose de 60 mg une fois par jour sans co-administration de siméprévir.
Télaprévir 500 mg, toutes les 12 h (daclatasvir 20 mg une fois par jour)	↑ Daclatasvir ASC: 2,32 (2,06; 2,62) Cmax: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ Télaprévir ASC: 0,94 (0,84; 1,04) Cmax: 1,01 (0,89; 1,14)		En raison de l'absence de données sur l'efficacité et l'innocuité, Daklinza ne doit pas être utilisé en association avec le télaprévir.
Télaprévir 750 mg, toutes les 8 h (daclatasvir 20 mg une fois par jour)	↑ Daclatasvir ASC: 2,15 (1,87; 2,48) Cmax: 1,22 (1,04; 1,44) ↔ Télaprévir ASC: 0,99 (0,95; 1,03) Cmax: 1,02 (0,95; 1,09) Inhibition du CYP 3A4 par le télaprévir.
Autres antiviraux, VHC
Peg-interféron alfa 180 µg, une fois par semaine + ribavirine 1000 mg ou 1200 mg/jour, en deux doses fractionnées (daclatasvir 60 mg une fois par jour) L'étude a été menée chez des patients atteints d'une infection à VHC chronique.	↔ Daclatasvir ASC: ↔  * Cmax: ↔  * Cmin: ↔  * ↔ Peg-interféron alfa Cmin: ↔  * ↔ Ribavirine ASC: 0,94 (0,80; 1,11) Cmax: 0,94 (0,79; 1,11) Cmin: 0,98 (0,82; 1,17) * Les paramètres PK du daclatasvir administré en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine dans cette étude ont été similaires à ceux observés dans une étude dans laquelle des sujets infectés par le VHC ont reçu du daclatasvir en monothérapie pendant 14 jours. Les concentrations PK minimales du peg-interféron alfa chez les patients ayant reçu du peg-interféron alfa, de la ribavirine et du daclatasvir ont été comparables à celles observées chez les patients ayant reçu du peg-interféron alfa, de la ribavirine et un placebo.		Aucune adaptation posologique de Daklinza, du peg-interféron alfa ou de la ribavirine n'est nécessaire.
ANTIVIRAUX, VIH ou VHB
Inhibiteurs de la protéase
Atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg, une fois par jour (daclatasvir 20 mg une fois par jour)	↑ Daclatasvir ASC*: 2,10 (1,95; 2,26) Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47) Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11) Inhibition du CYP 3A4 par le ritonavir. Inhibition du CYP 3A4 par l'atazanavir. * Les résultats sont normalisés pour une dose de 60 mg.		Sur la base de ces données PK, une réduction de la dose de Daklinza à 30 mg une fois par jour est recommandée en cas de co-administration avec l'atazanavir/ritonavir. Toutefois, il n'y a pas actuellement de données sur l'efficacité et l'innocuité pour les personnes co-infectées par le VHC/VIH.
Darunavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir Autres inhibiteurs de la protéase renforcés ou non renforcés par le ritonavir	Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une inhibition du CYP 3A4 par le ritonavir et l'inhibiteur de la protéase: ↑ Daclatasvir		En raison de données insuffisantes, la co-administration de Daklinza avec le darunavir, le lopinavir ou d'autres inhibiteurs de la protéase (non étudiés) renforcés ou non renforcés par le ritonavir, n'est pas recommandée.
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg, une fois par jour (daclatasvir 60 mg une fois par jour)	↔ Daclatasvir ASC: 1,10 (1,01; 1,21) Cmax: 1,06 (0,98; 1,15) Cmin: 1,15 (1,02; 1,30) ↔ Ténofovir ASC: 1,10 (1,05; 1,15) Cmax: 0,95 (0,89; 1,02) Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)		Aucune adaptation posologique de Daklinza ou du ténofovir n'est nécessaire.
Lamivudine Zidovudine Emtricitabine Abacavir Didanosine Stavudine	Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Daclatasvir ↔ INTI		Il est probable qu'aucune adaptation posologique de Daklinza ou de l'INTI n'est nécessaire.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Éfavirenz 600 mg, une fois par jour (daclatasvir 120 mg une fois par jour)	↓ Daclatasvir ASC*: 0,68 (0,60; 0,78) Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92) Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50) Induction du CYP 3A4 par l'éfavirenz. * Les résultats sont normalisés pour une dose de 60 mg.		La dose de Daklinza doit être augmentée à 90 mg une fois par jour en cas de co-administration avec l'éfavirenz.
Étravirine Névirapine	Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une induction du CYP 3A4 par l'étravirine ou la névirapine: ↓ Daclatasvir		En raison de données insuffisantes, la co-administration de Daklinza avec l'étravirine ou la névirapine n'est pas recommandée.
Rilpivirine	Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Daclatasvir ↔ Rilpivirine		Il est probable qu'aucune adaptation posologique de Daklinza ou de la rilpivirine n'est nécessaire.
Inhibiteurs de l'intégrase
Raltégravir Dolutégravir	Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Daclatasvir ↔ Inhibiteur d'intégrase		Il est probable qu'aucune adaptation posologique de Daklinza ou de l'inhibiteur d'intégrase n'est nécessaire.
Inhibiteurs de fusion
Enfuvirtide	Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Daclatasvir ↔ Enfuvirtide		Il est probable qu'aucune adaptation posologique de Daklinza ou de l'enfuvirtide n'est nécessaire.
Antagonistes du récepteur CCR5
Maraviroc	Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Daclatasvir ↔ Maraviroc		Il est probable qu'aucune adaptation posologique de Daklinza ou du maraviroc n'est nécessaire.
Potentialisateurs pharmacocinétiques
Schéma thérapeutique avec le cobicistat	Interaction non étudiée. Prévisible en raison de l'inhibition du CYP 3A4 par le cobicistat: ↑ Daclatasvir		En raison de données insuffisantes, la co-administration de Daklinza avec le cobicistat n'est pas recommandée.
ANTI-ACIDES
Antagonistes des récepteurs H2
Famotidine 40 mg, dose unique (daclatasvir 60 mg dose unique)	↔ Daclatasvir ASC: 0,82 (0,70; 0,96) Cmax: 0,56 (0,46; 0,67) C24h: 0,89 (0,75; 1,06) Augmentation du pH gastrique.		Aucune adaptation posologique de Daklinza n'est nécessaire.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole 40 mg, une fois par jour (daclatasvir 60 mg dose unique)	↔ Daclatasvir ASC: 0,84 (0,73; 0,96) Cmax: 0,64 (0,54; 0,77) Cmin: 0,92 (0,80; 1,05) Augmentation du pH gastrique.		Aucune adaptation posologique de Daklinza n'est nécessaire.
ANTIBIOTIQUES
Clarithromycine Érythromycine Télithromycine#	Interaction non étudiée. Prévisible en raison de l'inhibition du CYP 3A4 par les antibiotiques: ↑ Daclatasvir		En raison de données insuffisantes, la co-administration de Daklinza avec la claritromycine, l'érythromycine ou la télithromycine n'est pas recommandée.
Azithromycine Ciprofloxacine	Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Daclatasvir ↔ Azithromycine ↔ Ciprofloxacine		Il est probable qu'aucune adaptation posologique de Daklinza, d'azithromycine ou de ciprofloxacine n'est nécessaire.
ANTICOAGULANTS
Dabigatran étexilate	Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une inhibition de la P-gp par le daclatasvir: ↑ Dabigatran étexilate		En raison de données insuffisantes, l'administration simultanée de Daklinza et de dabigatran étexilate, un substrat intestinal de la P-gp ayant un index thérapeutique étroit, n'est pas recommandée.
Warfarine Dérivés de coumarine	Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Daclatasvir ↔ Warfarine		Il est probable qu'aucune adaptation posologique de Daklinza ou de la warfarine n'est nécessaire.
ANTICONVULSANTS
Carbamazépine Oxcarbazépine Phénobarbital Phénytoïne	Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une induction du CYP 3A4 par ces anticonvulsants: ↓ Daclatasvir		La co-administration de Daklinza avec la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou d'autres inducteurs puissants du CYP 3A4 est contre-indiquée.
ANTIDÉPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
Escitalopram 10 mg, une fois par jour (daclatasvir 60 mg une fois par jour)	↔ Daclatasvir ASC: 1,12 (1,01; 1,26) Cmax: 1,14 (0,98; 1,32) Cmin: 1,23 (1,09; 1,38) ↔ Escitalopram ASC: 1,05 (1,02; 1,08) Cmax: 1,00 (0,92; 1,08) Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)		Aucune adaptation posologique de Daklinza ou de l'escitalopram n'est nécessaire.
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole 400 mg, une fois par jour (daclatasvir 10 mg dose unique)	↑ Daclatasvir ASC: 3,00 (2,62; 3,44) Cmax: 1,57 (1,31; 1,88) Inhibition du CYP 3A4 par le kétoconazole.		Sur la base de ces données PK, une réduction de la dose de Daklinza à 30 mg une fois par jour semble indiquée en cas de co-administration avec le kétoconazole. Toutefois, on ne dispose d'aucune donnée, ni PK ni clinique, pour la dose de 30 mg.
Itraconazole Posaconazole Fluconazole	Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une inhibition du CYP 3A4 par ces antifongiques: ↑ Daclatasvir		En raison de données insuffisantes, la co-administration de Daklinza et de l'itraconazole, le posaconazole ou le fluconazole n'est pas recommandée.
Voriconazole	Interaction non étudiée. Prévisible: aucune évaluation possible		En raison de données insuffisantes, la co-administration de Daklinza et du voriconazole n'est pas recommandée.
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifampicine 600 mg, une fois par jour (daclatasvir 60 mg dose unique)	↓ Daclatasvir ASC: 0,21 (0,19; 0,23) Cmax: 0,44 (0,40; 0,48) Induction du CYP 3A4 par la rifampicine.		La co-administration de Daklinza avec la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine ou d'autres inducteurs puissants du CYP 3A4 est contre-indiquée.
Rifabutine Rifapentine#	Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une induction du CYP 3A4 par la rifabutine et la rifapentine: ↓ Daclatasvir
MÉDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES
Antiarythmiques
Digoxine 0,125 mg, une fois par jour (daclatasvir 60 mg une fois par jour)	↑ Digoxine ASC: 1,27 (1,20; 1,34) Cmax: 1,65 (1,52; 1,80) Cmin: 1,18 (1,09; 1,28) Inhibition de la P-gp par le daclatasvir.		La digoxine doit être utilisée avec précaution en cas de co-administration avec Daklinza. Il convient de prescrire initialement la plus faible dose de digoxine. La concentration de digoxine dans le sérum doit être surveillée et la dose de digoxine titrée en fonction des résultats afin d'atteindre l'effet clinique souhaité.
Amiodarone	Interaction non étudiée.		À n'utiliser que si aucun autre traitement n'est disponible. Une surveillance étroite est recommandée si l'amiodarone est utilisée en même temps que Daklinza plus sofosbuvir (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Inhibiteurs des canaux calciques
Diltiazem Nifédipine Amlodipine	Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une inhibition du CYP 3A4 par ces inhibiteurs des canaux calciques: ↑ Daclatasvir		L'administration de Daklinza en association au diltiazem, à la nifédipine ou à l'amlodipine peut conduire à une augmentation des taux plasmatiques de daclatasvir. La prudence est recommandée.
Vérapamil	Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une inhibition du CYP 3A4 par le vérapamil: ↑ Daclatasvir		En raison de données insuffisantes, la co-administration de Daklinza et du vérapamil n'est pas recommandée.
CORTICOSTÉROÏDES
Dexaméthasone à usage systémique	Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une induction du CYP 3A4 par la dexaméthasone: ↓ Daclatasvir		La co-administration de Daklinza avec la dexaméthasone à usage systémique ou d'autres inducteurs puissants du CYP 3A4 est contre-indiquée.
PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE
Millepertuis (Hypericum perforatum)	Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une induction du CYP 3A4 par le millepertuis: ↓ Daclatasvir		La co-administration de Daklinza avec le millepertuis ou d'autres inducteurs puissants du CYP 3A4 est contre-indiquée.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Éthinylestradiol 35 µg, une fois par jour pendant 21 jours + norgestimate (0,180 mg une fois par jour pendant 7 jours, puis 0,215 mg une fois par jour pendant 7 jours, puis 0,250 mg une fois par jour pendant 7 jours (daclatasvir 60 mg une fois par jour)	↔ Éthinylestradiol ASC: 1,01 (0,95; 1,07) Cmax: 1,11 (1,02; 1,20) ↔ Norelgestromine ASC: 1,12 (1,06; 1,17) Cmax: 1,06 (0,99; 1,14) ↔ Norgestrel ASC: 1,12 (1,02; 1,23) Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)		Un contraceptif oral contenant éthinylestradiol (35 µg) et norgestimate (0,180 mg; 0,215 mg; 0,250 mg) est recommandé avec Daklinza. Les autres contraceptifs oraux n'ont pas été étudiés.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine 400 mg, dose unique (daclatasvir 60 mg une fois par jour)	↔ Daclatasvir ASC: 1,40 (1,29; 1,53) Cmax: 1,04 (0,94; 1,15) Cmin: 1,56 (1,41; 1,71) ↔ Ciclosporine ASC: 1,03 (0,97; 1,09) Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)		Il n'est pas nécessaire d'ajuster le dosage des deux médicaments lorsque Daklinza est administré en association à la ciclosporine ou au tacrolimus. Il est néanmoins recommandé de surveiller les concentrations des immunosuppresseurs dans le sang.
Tacrolimus 5 mg, dose unique (daclatasvir 60 mg une fois par jour)	↔ Daclatasvir ASC: 1,05 (1,03; 1,07) Cmax: 1,07 (1,02; 1,12) Cmin: 1,10 (1,03; 1,19) ↔ Tacrolimus ASC: 1,00 (0,88; 1,13) Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)
Sirolimus Mycophénolate mofétil	Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Daclatasvir ↔ Immunosuppresseur		Il est probable qu'aucune adaptation posologique des deux médicaments n'est nécessaire si Daklinza est administré en association au sirolimus ou au mycophénolate mofétil. Il est nécessaire de surveiller les concentrations des immunosuppresseurs dans le sang.
MÉDICAMENTS HYPOLIPÉMIANTS
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Rosuvastatine 10 mg, dose unique (daclatasvir 60 mg une fois par jour)	↑ Rosuvastatine ASC: 1,58 (1,44; 1,74) Cmax: 2,04 (1,83; 2,26) Inhibition de l'OATP 1B1/3 et de la BCRP par le daclatasvir.		Un traitement concomitant par statines doit être arrêté, à moins qu'il soit absolument indispensable de le poursuivre. Si le traitement concomitant par statines est nécessaire, on procédera à un titrage prudent de la dose de statine en utilisant la dose la plus basse nécessaire et en surveillant la sécurité.
Atorvastatine Fluvastatine Simvastatine Pitavastatine Pravastatine	Interaction non étudiée. Prévisible en raison d'une inhibition de l'OATP 1B1/3 et de la BCRP par le daclatasvir: ↑ de la concentration de la statine
ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES
Buprénorphine/naloxone 8 mg/2 mg à 24 mg/6 mg, une fois par jour, dose individualisée* (daclatasvir 60 mg une fois par jour) * évaluée chez des adultes présentant une dépendance aux opioïdes recevant un traitement d'entretien stable par buprénorphine/naloxone	↔ Daclatasvir ASC: ↔ * Cmax: ↔ * Cmin: ↔ * ↔ Buprénorphine ASC: 1,31 (1,15; 1,48) Cmax: 1,30 (1,03; 1,64) Cmin: 1,20 (1,15; 1,48) ↔ Norbuprénorphine ASC: 1,62 (1,33; 1,96) Cmax: 1,65 (1,38; 1,99) Cmin: 1,46 (1,16; 1,83) * par rapport aux données historiques		Sur la base de ces données PK, il semble qu'aucune adaptation posologique de Daklinza ou de la buprénorphine n'est nécessaire. Une surveillance clinique des patients est recommandée.
Méthadone 40-120 mg, une fois par jour, dose individualisée * (daclatasvir 60 mg une fois par jour) * évaluée chez des adultes présentant une dépendance aux opioïdes recevant un traitement d'entretien stable par la méthadone	↔ Daclatasvir ASC: ↔ * Cmax: ↔ * Cmin: ↔ * ↔ R-méthadone ASC: 1,08 (0,94; 1,24) Cmax: 1,07 (0,97; 1,18) Cmin: 1,08 (0,93; 1,26) * par rapport aux données historiques		Aucune adaptation posologique de Daklinza ou de la méthadone n'est nécessaire.
SÉDATIFS
Benzodiazépines
Midazolam 5 mg, dose unique orale (daclatasvir 60 mg une fois par jour)	↔ Midazolam ASC: 0,87 (0,83; 0,92) Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)				Il est probable qu'aucune adaptation posologique du midazolam ou d'autres benzodiazépines n'est nécessaire en cas de co-administration avec Daklinza.
Triazolam Alprazolam	Interaction non étudiée. Prévisible: ↔ Triazolam ↔ Alprazolam
# non autorisé en Suisse
MÉDICAMENTS APPARTENANT À DIFFÉRENTES CLASSES DE SUBSTANCES
Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des deux médicaments n'est attendu lors de la co-administration du daclatasvir avec les médicaments suivants: Inhibiteurs du PDE-5 Inhibiteurs de l'ACE (par ex. énalapril) Inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (par ex. losartan, irbésartan, olmésartan, candésartan, valsartan) Anti-acides

Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de daclatasvir chez la femme enceinte.
Les études sur le daclatasvir effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes (voir aussi «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu.
Daklinza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. L'utilisation d'une contraception hautement efficace doit être maintenue pendant 5 semaines après la fin du traitement par Daklinza (voir aussi «Interactions: Tableau des interactions entre Daklinza et d'autres médicaments»).
Lorsque Daklinza est utilisé en association avec la ribavirine, les contre-indications et mises en garde de ce médicament sont applicables. Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés dans toutes les espèces animales exposées à la ribavirine; par conséquent, toutes les précautions doivent être prises pour éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines de patients.
Les patientes en âge de procréer et les patients avec des partenaires en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement par Daklinza en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine et, après la fin de tous les traitements, pendant la durée indiquée dans l'information professionnelle pour la ribavirine.
Daklinza ne doit pas être administré avant l'obtention d'un test de grossesse négatif immédiatement avant le début du traitement.
Pour des indications détaillées sur la grossesse et la contraception dans les schémas thérapeutiques à ribavirine et peg-interféron alfa, voir aussi les informations professionnelles de ces médicaments.
Allaitement
On ignore si le daclatasvir est excrété dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de daclatasvir et de ses métabolites dans le lait (voir aussi «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut être exclu.
Il sera demandé aux mères de ne pas allaiter si elles prennent Daklinza.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet.
Des sensations vertigineuses ont été rapportées lors d'un traitement par Daklinza en association au sofosbuvir.
Des sensations vertigineuses, troubles de l'attention, vision trouble et baisse de l'acuité visuelle ont été rapportés pendant le traitement par Daklinza en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global du daclatasvir repose sur les données de 950 patients atteints d'infection à VHC chronique, ayant reçu un traitement par Daklinza 60 mg une fois par jour en association au sofosbuvir avec ou sans ribavirine (n = 363, données agrégées) ou en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine (n = 587, données agrégées), issues de 9 études cliniques au total.
Daklinza en association au sofosbuvir
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence ≥10%) ont été: fatigue (23%), céphalées (17%) et nausée (12%).
Aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 n'a été rapporté.
Deux patients ont arrêté leur traitement pour cause d'événements indésirables, qui étaient considérés comme non liés au traitement étudié.
Dans les études cliniques où Daklinza était administré en association au sofosbuvir (avec ou sans ribavirine), un patient traité par ribavirine a présenté une anémie de grade 3.
Daklinza en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence ≥10%) ont été: fatigue (38%), céphalées (33%), prurit (31%), insomnie (25%), syndrome grippal (25%), sécheresse cutanée (22%), nausée (22%), appétit diminué (21%), alopécie (20%), éruption cutanée (19%), asthénie (19%), irritabilité (18%), myalgie (18%), anémie (16%), pyrexie (15%), toux (14%), dyspnée (14%), neutropénie (13%), diarrhée (12%) et arthralgie (12%).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant une sévérité d'au moins de grade 3 ou plus élevé (fréquence ≥1%) ont été: neutropénie, anémie et lymphopénie.
Le profil de sécurité du daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine était similaire à celui observé avec le peg-interféron alfa et la ribavirine seuls, y compris pour les patients avec cirrhose.
Les changements des valeurs de laboratoire chez les patients traités par Daklinza, peg-interféron alfa et ribavirine étaient comparables à ceux des patients sous placebo, peg-interféron alfa et ribavirine.
Ci-après une présentation des effets indésirables de deux études cliniques avec Daklinza en association au sofosbuvir (AI444040 et ALLY-3, n = 363) (données agrégées). Dans l'étude AI444040 (n = 211), 43% des patients (n = 90) ont reçu de la ribavirine en plus de Daklinza et du sofosbuvir. Les effets indésirables sont classés par système-organe et par fréquence et définis comme suit: très fréquent (≥1/10) et fréquent (≥1/100-<1/10). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
Circulation sanguine et lymphatique
Fréquent: anémie (non observée dans les groupes de traitement sans ribavirine).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: appétit diminué.
Troubles psychiatriques
Fréquent: dépression, insomnie.
Troubles du système nerveux
Très fréquent: céphalées (17%).
Fréquent: sensations vertigineuses, migraine.
Organes respiratoires
Fréquent: toux, dyspnée, dyspnée d'effort.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausée (12%).
Fréquent: diarrhée, douleur abdominale, constipation, flatulence, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale.
Troubles cutanés
Fréquent: prurit, sécheresse cutanée, alopécie, éruption cutanée.
Troubles musculo-squelettiques
Fréquent: arthralgie, myalgie.
Troubles généraux
Très fréquent: fatigue (23%).
Fréquent: irritabilité.
Description de certains effets indésirables
Arythmies cardiaques: Des cas de bradycardie grave et de bloc cardiaque ont été observés lors du traitement combiné par Daklinza et sofosbuvir sous utilisation simultanée d'amiodarone (avec ou sans autres médicaments abaissant la fréquence cardiaque). Il y a eu des cas nécessitant l'implantation d'un pacemaker (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Surdosage
L'expérience concernant un surdosage de daclatasvir dans les études cliniques est limitée.
Dans les études de phase I, les volontaires sains ayant reçu jusqu'à 100 mg une fois par jour jusqu'à 14 jours ou des doses uniques jusqu'à 200 mg n'ont présenté aucun effet indésirable inattendu.
Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par le daclatasvir. Le traitement du surdosage du daclatasvir doit consister en la prise de mesures générales de soutien, incluant une surveillance des signes vitaux, et l'observation de l'état clinique du patient. Comme le daclatasvir présente une forte liaison aux protéines (99%) et un poids moléculaire >500, la dialyse n'est pas susceptible de réduire significativement les concentrations plasmatiques du daclatasvir.
Propriétés/Effets
Code ATC: J05AX14
Mécanisme d'action
Le daclatasvir est un inhibiteur pan-génotypique de la protéine non structurale 5A (NS5A), une protéine multifonctionnelle constituant un composant essentiel du complexe de réplication du VHC. Le daclatasvir inhibe la réplication de l'ARN viral et l'assemblage des virions.
Activité antivirale en culture cellulaire
Le daclatasvir est un inhibiteur de la réplication du VHC de génotypes 1a et 1b dans les cellules contenant des réplicons, avec des valeurs de concentration efficace (diminution de 50%, CE50) respectives de 0,003-0,050 et 0,001-0,009 nM, en fonction du test utilisé. Les valeurs de CE50 du daclatasvir dans les systèmes de réplicons étaient de 0,003-1,25 nM pour les génotypes 3a, 4a, 5a et 6a, de 0,034-19 nM pour le génotype 2a et de 0,020 nM pour le génotype 2a (JFH-1) infectieux.
Dans les études d'association utilisant des cellules contenant des réplicons du VHC, des interactions additives à synergiques entre le daclatasvir et les substances suivantes ont été observées: l'interféron alfa, les inhibiteurs de protéase (NS3, la protéine non structurale 3) du VHC, les inhibiteurs non nucléosidiques de la protéine non-structurale 5B (NS5B) du VHC, et les analogues nucléosidiques inhibiteurs de NS5B du VHC. Aucun antagonisme de l'activité antivirale n'a été observé.
Aucune activité antivirale cliniquement significative n'a été observée contre une variété de virus à ARN et à ADN dont le VIH. Cela confirme que le daclatasvir inhibe de façon très spécifique et sélective le VHC.
Résistance en culture cellulaire
Des substitutions conférant une résistance des virus de génotypes 1-4 au daclatasvir ont été observées dans la région N-terminale de 100 acides aminés de la protéine NS5A dans un système de réplicons sur cellules.
Les substitutions L31V et Y93H associées à la résistance ont été fréquemment observées dans les virus de génotype 1b, alors que les substitutions de résistance M28T, L31V/M, Q30E/H/R et Y93C/H/N étaient fréquentes dans les virus de génotype 1a. Ces substitutions ont conféré une résistance de faible niveau (CE50 <1 nM) aux virus de génotype 1b et des niveaux plus élevés de résistance aux virus de génotype 1a (CE50 jusqu'à 350 nM). Les variants les plus résistants avec une substitution unique d'acide aminé dans les virus de génotype 2a et de génotype 3a étaient respectivement F28S (CE50 >300 nM) et Y93H (CE50 >1000 nM). Les polymorphismes observés dans les virus de génotype 4a ne semblaient pas affecter l'efficacité du daclatasvir (CE50 0,007-0,0013 nM). Des changements au niveau des acides aminés 30 et 93 étaient les variants les plus fréquemment observés, et les niveaux de résistance étaient faibles à modérés (CE50 0,9-16 nM).
Résistance croisée
Les réplicons de VHC exprimant des substitutions associées à une résistance au daclatasvir sont restés pleinement sensibles à l'interféron alfa et à des substances anti-VHC ayant d'autres mécanismes d'action, comme les inhibiteurs de protéase NS3 et les inhibiteurs de polymérase NS5B (nucléosidiques et non nucléosidiques).
Efficacité clinique et sécurité
Dans les essais cliniques associant Daklinza au sofosbuvir ou au peg-interféron alfa et à la ribavirine, les concentrations plasmatiques de l'ARN du VHC ont été mesurées à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2,0), à utiliser avec le système High Pure. La limite inférieure de quantification (LIQ) du test était de 25 UI/ml. La réponse virale soutenue (RVS) était le critère principal afin de déterminer le taux de guérison virologique au VHC. Elle était définie comme un ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après la fin du traitement (RVS12) dans les études AI444040, ALLY-3 et AI444042.
Daclatasvir en association au sofosbuvir
L'efficacité et l'innocuité du daclatasvir (60 mg une fois par jour) en association au sofosbuvir (400 mg une fois par jour) dans le traitement de l'infection chronique par VHC ont été évaluées dans deux études ouvertes (AI444040 et ALLY-3).
Dans l'étude AI444040, 211 adultes infectés par VHC de génotype 1, 2 ou 3 et sans cirrhose ont reçu du daclatasvir et du sofosbuvir, avec ou sans ribavirine. Parmi les 167 patients infectés par un VHC de génotype 1, 126 étaient naïfs de traitement, et 41 présentaient un échec de traitement antérieur par inhibiteur de protéase (bocéprévir ou télaprévir). Tous les patients infectés par un VHC de génotype 3 (n = 18) étaient naïfs de traitement.
La durée du traitement était de 12 semaines pour les 82 patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de traitement et de 24 semaines pour les 85 autres patients infectés par un VHC de génotype 1 et les 18 patients infectés par un VHC de génotype 3. Chez les 211 patients, l'âge médian était de 54 ans (limites: 20 à 70); 83% étaient caucasiens, 12% étaient afro-américains, 2% étaient asiatiques, et 20% étaient hispaniques ou latino-américains. Le score moyen du FibroTest (une méthode de diagnostic non invasive validée) était de 0,460 (limites: 0,03 à 0,89). La conversion du score FibroTest au score METAVIR correspondant révèle que 35% de l'ensemble des patients (49% des patients en échec sous traitement antérieur par inhibiteur de protéase) avaient une fibrose hépatique de stade ≥F3. La plupart des patients dans cette étude (71%, y compris 98% des patients en échec sous traitement antérieur par inhibiteur de protéase) présentaient des génotypes IL28B rs12979860 non CC.
La RVS12 a été atteinte par 99% des patients avec VHC de génotype 1 et 89% des patients avec VHC de génotype 3 (voir aussi Tableau 5 ci-après). La réponse virologique était rapide (la charge virale mesurée à la semaine 4 a montré que 98% des patients répondaient au traitement) et n'était pas influencée par le sous-type du VHC (1a/1b), le génotype IL28B ou l'utilisation de la ribavirine. Chez les patients naïfs de tout traitement pour lesquels l'ARN du VHC a été documentée à la fois à la semaine 12 et à la semaine 24 de suivi, la concordance entre la RVS12 et la RVS24 était de 99,2%, indépendamment de la durée du traitement.
Chez les patients naïfs de traitement infectés par un VHC de génotype 1, le taux de réponse observé dans le groupe ayant reçu 12 semaines de traitement était similaire à celui observé dans le groupe ayant reçu 24 semaines de traitement (voir Tableau 5).
Tableau 5: résultats du traitement: daclatasvir en association au sofosbuvir, VHC de génotype 1 dans l'étude AI444040
DCV = daclatasvir, SOF = sofosbuvir, RBV = ribavirine
 

Paramètre	Naïfs de traitement			Échecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir
	DCV + SOF n = 70	DCV + SOF + RBV n = 56	Tous n = 126	DCV + SOF n = 21	DCV + SOF + RBV n = 20	Tous n = 41
RVS12 (total)*	70 (100%)	55 (98%)*	125 (99%)*	21 (100%)	20 100%)	41 (100%)
RVS12 après 12 semaines de traitement	41/41 (100%)	40/41 (98%)	81/82 (99%)	---	---	---
RVS12 après 24 semaines de traitement	29/29 (100%)	15/15 (100%)	44/44 (100%)	21 (100%)	20 (100%)	41 (100%)
≥F3 Fibrose hépatique	---	---	41/41 (100%)	---	---	20/20 (100%)

* Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si leur prochain taux d'ARN du VHC disponible était
Pour un patient naïf de traitement, les données de la semaine 12 et de la semaine 24 après la fin du traitement n'étaient pas disponibles.
Dans l'étude ALLY-3, l'administration de l'association daclatasvir/sofosbuvir a été évaluée pendant 12 semaines chez 152 adultes avec une infection à VHC de génotype 3. 101 patients étaient naïfs de traitement et 51 patients avaient connu un échec thérapeutique sous un traitement antiviral antérieur.
L'âge médian était de 55 ans (limites 24 à 73), 90% des patients étaient caucasiens; 4% étaient afro-américains; 5% étaient asiatiques, et 16% étaient hispaniques ou latino-américains.
La plupart des patients (71%) avaient une charge virale élevée à l'inclusion (ARN du VHC ≥800 000 UI/ml). 21% des patients avaient une cirrhose compensée. La plupart des patients (61%) avaient des génotypes IL28B rs12979860 non CC.
La RVS12 a été atteinte par 90% des patients naïfs de traitement et 86% des patients à traitement antérieur. La réponse était rapide (la charge virale à 4 semaines a montré que plus de 95% des patients répondaient au traitement) et n'était pas influencée par le génotype IL28B. Le taux de RVS12 était inférieur chez les patients avec une cirrhose ou un polymorphisme NS5A-Y93H (initial); voir Tableau 6 et «Résistance dans les études cliniques».
Tableau 6: résultats du traitement, daclatasvir en association au sofosbuvir pendant 12 semaines, patients infectés par le VHC de génotype 3* dans l'étude ALLY-3

Naïfs de traitement n = 101	Traitement antérieur** n = 51	Total n = 152
RVS12***	91 (90%)	44 (86%)	135 (89%)
Sans cirrhose‡	73/75 (97%)	32/34 (94%)	105/109 (96%)
Avec cirrhose‡	11/19 (58%)	9/13 (69%)	20/32 (63%)
Sans NS5A-Y93H (initial) ‡‡	85/91 (93%)	38/43 (88%)	123/134 (92%)
Avec NS5A-Y93H (initial) ‡‡	2/6 (33%)	5/7 (71%)	7/13 (54%)
Échec virologique‡‡‡
Rebond virologique	0	0	0
ARN du VHC détectable à la fin du traitement	1 (1%)	0	1 (0,7%)
Rechute	9/100 (9%)	7/51 (14%)	16/151 (11%)

* Tous les patients avaient une infection à VHC de génotype 3a.
** Le traitement antérieur chez la plupart des patients était à base d'interféron, mais 7 patients ont reçu du sofosbuvir + ribavirine et 2 patients avaient été traités par un inhibiteur de cyclophiline.
*** Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si leur prochain taux d'ARN du VHC disponible était  suivante «Résistance dans les études cliniques» pour les taux de RVS en présence ou absence d'un polymorphisme initial.
‡ La détermination de la cirrhose a été réalisée par biopsie du foie (METAVIR F4) chez 14 patients, FibroScan >14,6 kPa chez 11 patients ou le score du FibroTest ≥0,75 et le ratio aspartate aminotransférase (AST): plaquettes (AST to platelet ratio index, APRI) >2 chez 7 patients. Chez 11 patients, le statut de cirrhose manquait ou n'était pas concluant (score FibroTest >0,48 à <0,75 ou APRI >1 à ≤2).
‡‡ L'analyse contient des patients avec des données de séquence NS5A disponibles au début du traitement (initial).
‡‡‡ La rechute était définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ confirmé durant le suivi chez des patients avec une ARN du VHC indétectable à la fin du traitement.
Daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine
L'étude de phase 3 randomisée en double aveugle AI444042 a évalué l'efficacité et l'innocuité du daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine (pegIFN/RBV) pour le traitement d'une infection chronique à VHC de génotype 4 chez des adultes naïfs de traitement avec une maladie hépatique compensée (y compris cirrhose).
Les patients ont reçu daclatasvir 60 mg une fois par jour (n = 82) ou un placebo (n = 42) plus pegIFN/RBV pendant 24 semaines. Les patients du groupe daclatasvir qui n'avaient pas atteint aux semaines 4 et 12 des taux d'ARN du VHC indétectables ainsi que tous ceux du groupe placebo ont été ensuite traités pendant 24 semaines par pegIFN/RBV. L'âge médian des patients était de 49 ans (limites: 20 à 71); 77% étaient caucasiens, 19% étaient afro-américains, et 4% étaient hispaniques ou latino-américains. 10% des patients avaient une cirrhose compensée et 75% des patients avaient des génotypes IL28B rs12979860 non CC. Les résultats de l'étude AI444042 sont présentés dans le Tableau 7. La réponse au traitement était rapide (à la semaine 4, 91% des patients traités par daclatasvir avaient un ARN du VHC <liq). class="mceItemHidden visualNonBreak" data-mce-bogus="1" de="" plus<span="" étaient="" rvs12="" taux="" les=""> élevés chez les patients avec le génotype IL28B CC que chez ceux à génotypes non CC; ils étaient supérieurs chez les patients avec une charge de VHC (à l'inclusion) inférieure à 800 000 U.I./ml. Dans tous les sous-groupes, les taux de RVS12 étaient plus élevés chez les patients traités par daclatasvir que chez ceux traités par placebo.
Tableau 7: résultats du traitement: daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, patients naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 4 dans l'étude AI444042
DCV = daclatasvir, pegIFN/RBV = peg-interféron alfa/ribavirine

Paramètre	DCV + pegIFN/RBV n = 82	pegIFN/RBV n = 42
RVS12*	67 (82%)	18 (43%)
Sans cirrhose	56/69 (81%)**	17/38 (45%)
Avec cirrhose	7/9 (78%)**	1/4 (25%)
Échec virologique
Rebond virologique pendant le traitement***	8 (10%)	15 (36%)
Rechute***	2/74 (3%)	8/27 (30%)

* Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si leur prochain taux d'ARN du VHC disponible était
** Le statut de la cirrhose n'a pas été documenté chez 4 patients du groupe daclatasvir plus pegIFN/RBV.
*** L'échec virologique pendant le traitement comprend le rebond virologique (augmentation confirmée de la charge virale supérieure à 1 log10 par rapport à la valeur initiale ou tout titre d'ARN du VHC >LIQ après une indétectabilité confirmée pendant le traitement), les patients qui présentaient les critères d'arrêt de traitement pour futilité définis par le protocole et les patients avec des taux de VHC manquants ou avec des taux de VHC détectables à la fin du traitement. La rechute était définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ confirmé durant le suivi chez des patients avec une ARN du VHC indétectable à la fin du traitement.
Données d'efficacité à long terme
Une étude de suivi en cours a fourni des données limitées sur la durabilité de la réponse jusqu'à 3 ans après un traitement par daclatasvir. Parmi les patients ayant atteint une RVS12 sous daclatasvir et sofosbuvir (avec ou sans ribavirine) avec une durée médiane de suivi de 15 mois après RVS12, aucune rechute n'a été observée. Parmi les patients ayant atteint une RVS12 sous daclatasvir + pegIFN/RBV avec une durée médiane de suivi de 22 mois après RVS12, une rechute a été observée chez 1% des patients.
Résistance dans les études cliniques
Daclatasvir en association au sofosbuvir: Dans l'étude AI444040, des polymorphismes dans la NS5A ont été détectés initialement chez 16% des patients (33/203; 9/130 avec un virus de génotype 1a, 4/32 avec un virus de génotype 1b, 14/23 avec un virus de génotype 2 et 6/18 avec un virus de génotype 3); ces polymorphismes sont connus pour réduire in vitro la sensibilité à une inhibition par daclatasvir. Ces polymorphismes dans la NS5A associés à la résistance (PAR) étaient: M28T, Q30E/H/R, L31M et Y93C/H/N chez les patients avec un virus de génotype 1a; L31M et Y93H chez les patients avec un virus de génotype 1b; A30K/S, L31M et Y93H chez les patients avec un virus de génotype 3. Seul un patient avec un VHC de génotype 3 n'a pas atteint la RVS (rechute). Le virus de ce patient avait un polymorphisme NS5A-A30K-S62I/V à l'initiation du traitement.
Dans une analyse de 147 patients de l'étude ALLY 3 et ayant des données de résistance disponibles (initial), les virus de 52% (76/147) des patients présentaient des polymorphismes NS5A (initial) aux positions associées à une résistance (tout changement aux positions d'acides aminés de NS5A 28, 30, 31, 58, 62, 92 ou 93 par rapport au type sauvage), l'identification étant réalisée par une analyse de séquençage de population.
9% (13/147) des patients avaient le variant NS5A-Y93H (initial).
Chez les patients sans variant NS5A-Y93H (initial), les taux de RVS étaient de 92% (123/134) par rapport à 54% (7/13) chez les patients ayant ce variant (initial). Chez les patients avec des polymorphismes dans le NS5A (initial) sur d'autres résidus que Y93 (y compris M28, A30, L31, P58, S62 et E92), les taux de RVS étaient de 91% (57/63), par rapport à 93% (66/71) chez les patients sans ces variants.
13 patients avec le variant Y93H (initial) ont été exclus de l'analyse non-Y93H.
La substitution d S282T associée à une résistance au sofosbuvir n'a été détectée dans la séquence de NS5B (initial) chez aucun patient de l'étude ALLY-3 par une analyse de séquençage de population.
Sur 152 patients infectés par le VHC de génotype 3 traités dans l'étude ALLY-3, 17 étaient en échec virologique. Les données de séquençage de NS5A et NS5B (post-initial) étaient disponibles pour les virus de 17/17 et 16/17 patients. Les virus des 17 patients avaient une ou plusieurs substitutions dans la NS5A, ces substitutions aux positions A30K/S, L31I, S62A/L/P/T et Y93H étaient associées à une résistance lors de l'échec thérapeutique. La substitution la plus fréquente lors d'échec thérapeutique était Y93H (15 patients), présente chez 6 patients au début (initial) et chez 9 autres patients sous traitement. Chez 1/16 patients, une substitution dans la NS5B associée à une résistance est apparue à la position S282T lors de l'échec thérapeutique.
Aucune donnée n'est disponible en provenance de l'étude ALLY-3 concernant la persistance des substitutions associées à une résistance au daclatasvir.
Daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine: Des polymorphismes dans la NS5A présents avant l'initiation du traitement, et connus pour entraîner une perte de sensibilité in vitro au daclatasvir (génotype 1a: M28T, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; génotype 1b: L31M, Y93C/H; génotype 4: L28M, L30R, M31V) ont été détectés chez 9/125 (7%) des patients naïfs de traitement infectés avec un virus de génotype 1a, 8/50 (16%) avec un virus de génotype 1b et 57/94 (61%) avec un virus de génotype 4. La plupart des patients (5/9 [56%] avec un virus de génotype 1a, 6/8 [75%] avec un virus de génotype 1b et 52/57 [91%] avec un virus de génotype 4) portant ces PAR-NS5A avant le traitement ont atteint une RVS.
Chez 210 patients (153 avec un virus de génotype 1a et 57 avec un virus de génotype 1b), soit naïfs de traitement soit antérieurement non répondeurs ayant connu un échec thérapeutique, des variants NS5A associés à une résistance se sont généralement développés (139/153 avec un virus de génotype 1a et 49/57 avec un virus de génotype 1b). Les variants NS5A les plus fréquemment détectés incluaient Q30E ou Q30R en association au L31M. La majorité des patients avec un virus de génotype 1a en échec de traitement présentait des variants NS5A émergents détectés à la position Q30 (127/139 [91%]), et la majorité des patients avec un virus de génotype 1b en échec de traitement présentait des variants NS5A émergents détectés à la position L31 (37/49) [76%]) et/ou Y93H (34/49) [69%]). Ces variants NS5A ont été détectés ensemble chez 36/49 (74%) des patients en échec de traitement et sont apparus ensemble (25/36 [69%] des patients porteurs de variants L31M/V-Y93H) ou si l'un apparaissait, l'autre était pré-existant (11/36 [31%] des patients).
Chez 133 (103 avec un virus de génotype 1a et 30 de génotype 1b) patients naïfs de traitement et non répondeurs à un traitement antérieur n'ayant pas obtenu de RVS24 et surveillés pendant 48 semaines après traitement, des variants NS5A associés à une résistance chez des virus de génotype 1a et 1b ont généralement persisté. Un remplacement par une séquence de type sauvage a été détecté chez 2/133 (2%; 2/103 patients avec un virus de génotype 1a et 0/30 patients avec un virus de génotype 1b) des patients en échec virologique.
Études cliniques pour l'examen de l'intervalle QT
L'effet du daclatasvir 60 mg et 180 mg sur l'intervalle QTc a été examiné dans le cadre d'une étude QT randomisée, partiellement aveugle, contrôlée contre placebo, à contrôle positif, chez 56 sujets sains. Des doses uniques de 60 mg ou 180 mg de daclatasvir n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc après correction au moyen de la méthode de Fridericia (QTcF). Il n'y avait aucune relation significative entre des concentrations plasmatiques élevées de daclatasvir et un changement de l'intervalle QTc. Il est admis qu'une dose de daclatasvir de 180 mg correspond aux concentrations plasmatiques les plus élevées qu'on peut attendre dans le cadre clinique.
Pharmacocinétique
Les propriétés pharmacocinétiques du daclatasvir ont été étudiées chez des sujets sains adultes et chez des patients avec une infection chronique à VHC. Après des doses orales multiples de daclatasvir 60 mg une fois par jour en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine chez des patients naïfs de traitement avec infection chronique à VHC de génotype 1, la moyenne géométrique (coefficient de variation %) pour la Cmax de daclatasvir était de 1534 (58) ng/ml, pour l'ASC0-24h de 14122 (70) ng•h/ml et pour la Cmin de 232 (83) ng/ml.
Absorption
Le daclatasvir administré en comprimé a été rapidement absorbé après des doses orales multiples, avec des concentrations plasmatiques maximales observées entre 1 et 2 heures après l'administration.
L'augmentation des Cmax, ASC et Cmin de daclatasvir était légèrement disproportionnée vers le haut par rapport à la dose. Un équilibre a été atteint après 4 jours d'administration une fois par jour. À la dose de 60 mg, l'exposition au daclatasvir était similaire entre les volontaires sains et les sujets infectés par le VHC.
Les études in vitro et in vivo ont montré que le daclatasvir est un substrat de la P‑gp. La biodisponibilité absolue de la formulation en comprimé est de 67%.
Effet de la nourriture sur l'absorption orale: Chez les sujets sains, la Cmax et l'ASC du daclatasvir ont diminué de 28% et 23% comparativement à l'administration à jeun, lorsqu'un comprimé de daclatasvir 60 mg était ingéré après un repas riche en lipides. L'administration d'un comprimé de daclatasvir 60 mg après un repas léger n'a pas induit de diminution de l'exposition au daclatasvir.
Distribution
À l'équilibre, la liaison du daclatasvir aux protéines chez les sujets infectés par le VHC était d'environ 99% et indépendante de la dose selon les doses étudiées (1 mg à 100 mg). Chez les sujets ayant reçu un comprimé de daclatasvir 60 mg, suivi d'une dose de 100 µg [13C, 15N]-daclatasvir par voie intraveineuse, le volume de distribution à l'état d'équilibre était d'environ 47 l.
Métabolisme
Les études in vitro et in vivo indiquent que le daclatasvir est un substrat du CYP 3A, l'isoenzyme CYP 3A4 étant la principale isoforme de CYP responsable du métabolisme. Aucun métabolite ne circulait à des taux supérieurs à 5% de la concentration du produit parent.
Élimination
Après l'administration de doses orales uniques de 14C-daclatasvir chez des sujets sains, 88% de la radioactivité totale ont été excrétés dans les fèces (53% en tant que substance inchangée, le reste sous forme de métabolites) et 6,6% dans l'urine (principalement sous forme de substance inchangée). Après l'administration de doses multiples de daclatasvir chez des sujets infectés par le VHC, la demi-vie d'élimination terminale du daclatasvir était comprise entre 12 et 15 heures. Chez les sujets ayant reçu un comprimé de daclatasvir 60 mg par voie orale suivi d'une dose de 100 µg de [13C, 15N]-daclatasvir par voie intraveineuse, la clairance totale était de 4,24 l/h.
Propriétés en tant qu'inhibiteur
Le daclatasvir est un inhibiteur de la P-gp, du OATP 1B1, du OATP 1B3 et de la BCRP. In vitro, le daclatasvir est un inhibiteur du transporteur rénal («renal uptake transporter»), des transporteurs d'anions organiques («Organic Anion Transporter», OAT) 1 et 3, des transporteurs de cations organiques («Organic Cation Transporter», OCT) 1 et 2 et du transporteur hépatique BSEP. Un effet sur les propriétés pharmacocinétiques des substrats de ces transporteurs n'a pas fait l'objet d'un examen clinique.
In vitro, le daclatasvir n'a pas inhibé (IC50 >40 µM) les enzymes du CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale: La pharmacocinétique du daclatasvir suivant une dose orale unique de 60 mg a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC et souffrant d'une insuffisance rénale (voir Tableau 8 et «Posologie/Mode d'emploi»).
Tableau 8: rapport des moyennes géométriques de l'ASC estimée du daclatasvir non lié chez des sujets avec insuffisance rénale par rapport aux sujets à fonction rénale normale
 

Rapport des moyennes géométriques (intervalle de confiance à 90%)
Clairance de la créatinine			Insuffisance rénale terminale («End Stage Renal Disease», ESRD)*
Paramètre	60 ml/min	30 ml/min		15 ml/min
ASC(INF)u	1,18 (1,07; 1,30)	1,39 (1,14; 1,70)	1,51 (1,18; 1,94)	1,21 (0,88; 1,64)

* Hémodialyse nécessaire
Insuffisance hépatique: La pharmacocinétique du daclatasvir après l'administration d'une dose orale unique de 30 mg a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC et présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B), et grave (Child-Pugh C), comparativement à des sujets non insuffisants hépatiques. La Cmax et l'ASC du daclatasvir total (principe actif libre et lié aux protéines) étaient inférieures chez les insuffisants hépatiques; pour le daclatasvir libre, la réduction de l'ASC était toutefois moins importante que celle de la Cmax (voir Tableau 9 et «Posologie/Mode d'emploi»).
Tableau 9: rapport des moyennes géométriques de l'ASC et de la Cmax du daclatasvir total et non lié chez des sujets avec insuffisance hépatique par rapport aux sujets à fonction hépatique normale

Rapport des moyennes géométriques (intervalle de confiance à 90%)
	Child-Pugh A (score 5-6)	Child-Pugh B (score 7-9)	Child-Pugh C (score ≥10)
Daclatasvir total
ASC(INF)	0,57 (0,40; 0,82)	0,62 (0,47; 0,83)	0,64 (0,40; 1,03)
Cmax	0,55 (0,38; 0,78)	0,55 (0,43; 0,70)	0,45 (0,30; 0,69)
Daclatasvir non lié
ASC(INF)u	0,60 (0,40; 0,91)	0,98 (0,70; 1,38)	0,95 (0,61; 1,47)
Cmaxu	0,57 (0,40; 0,83)	0,86 (0,64; 1,16)	0,67 (0,45; 1,01)

Patients âgés: L'analyse de la pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études cliniques a indiqué que l'âge n'avait pas d'effet apparent sur la pharmacocinétique du daclatasvir. Les données chez les patients ≥65 ans sont limitées (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents: La pharmacocinétique du daclatasvir chez les enfants et adolescents n'a pas été étudiée.
Sexe: L'analyse de la pharmacocinétique de population a montré que le sexe était une covariable statistiquement significative sur la clairance orale apparente du daclatasvir (CL/F). Les sujets de sexe féminin avaient une CL/F légèrement inférieure, mais l'importance de cet effet sur l'exposition au daclatasvir n'est pas cliniquement important.
Origine ethnique: Dans une analyse de la pharmacocinétique de population des données provenant des études cliniques, l'origine ethnique (catégorie «autres» = personnes d'origine ni caucasienne, ni afro-américaine, ni asiatique et catégorie «personnes d'origine afro-américaine») a été identifiée comme une covariable statistiquement significative sur la clairance orale apparente (CL/F) et du volume apparent de distribution (VcF) du daclatasvir; l'exposition était légèrement supérieure à celle des personnes d'origine caucasienne, mais l'importance de cet effet sur l'exposition au daclatasvir n'est pas cliniquement significative.
Données précliniques
Toxicologie
Dans les études de toxicité avec des doses répétées chez l'animal, des effets hépatiques (hypertrophie/hyperplasie des cellules de Kupffer, infiltrats de cellules mononucléées et hyperplasie du canal biliaire) et des effets sur les glandes surrénales (modification de la vacuolisation cytoplasmique et hypertrophie/hyperplasie corticosurrénale) ont été observés à une exposition similaire ou légèrement supérieure à l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC. Chez les chiens, une hypocellularité de la moelle osseuse en corrélation avec des changements pathologiques cliniques avait été observée à des expositions 9 fois supérieure à l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC. Aucun de ces effets n'a été observé chez l'humain.
Carcinogénèse et mutagénèse
Le daclatasvir n'a pas été carcinogène chez la souris ou le rat à des expositions atteignant respectivement 8 ou 4 fois l'exposition clinique humaine (ASC). Aucun signe montrant une activité mutagène ou clastogène n'a été observé dans les tests de mutagénèse in vitro (Ames), les essais de mutations dans les cellules d'ovaires de hamster chinois ou dans une étude de micronoyau in vivo après administration orale chez le rat.
Fertilité
Le daclatasvir n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez les rates à toutes les doses testées. Chez les femelles, la plus forte valeur (ASC) sans effet était 18 fois supérieure à l'exposition clinique (ASC) chez l'humain. Chez le rat mâle, les effets sur la fertilité ont été limités à une diminution des poids de la prostate/des vésicules séminales, et une augmentation minime de spermatozoïdes dysmorphiques à une dose de 200 mg/kg/jour. Cependant, aucun de ces résultats n'a affecté la fertilité ou le nombre d'embryons viables engendrés. L'ASC correspondant à cette dose chez l'animal mâle s'élève à 19 fois l'exposition clinique (ASC). À 50 mg/kg/jour, aucun effet sur la fertilité des rats mâles n'a été observé, ce qui correspond à 3,4 fois l'exposition clinique.
Développement embryofœtal
Le daclatasvir s'est révélé embryotoxique et tératogène chez les rats et les lapins à des expositions ≥4 fois (rat) et ≥16 fois (lapin) celle chez l'humain (ASC).
La toxicité sur le développement consistait en une augmentation de la létalité embryofœtale, une diminution du poids fœtal, et une augmentation de l'incidence des malformations et des variations fœtales. Chez les rats, les malformations ont touché en particulier le cerveau, le crâne, les yeux, les oreilles, le nez, la lèvre, le palais ou les membres et chez les lapins, les côtes et le système cardiovasculaire.
La toxicité maternelle incluant une mortalité, des avortements, des réactions cliniques indésirables, une diminution du poids corporel et une diminution de la prise alimentaire a été notée chez les deux espèces à des expositions 25 fois (rat) et 72 fois (lapin) l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC.
Dans une étude de développement pré- et postnatal chez le rat, on n'a observé ni toxicité maternelle ni toxicité embryofœtale à des doses atteignant jusqu'à 50 mg/kg/jour (associées à des valeurs d'ASC correspondant à 2 fois l'exposition clinique humaine). À la dose la plus élevée (100 mg/kg/jour), la toxicité maternelle comprenait la mortalité et la dystocie. La toxicité sur le développement incluait de légères diminutions de la viabilité de la descendance pendant les périodes péri- et néonatales, ainsi que des diminutions du poids de naissance persistant à l'âge adulte. L'ASC associée à cette dose est de 4 fois l'exposition clinique humaine (ASC).
Excrétion dans le lait maternel
Le daclatasvir a été excrété dans le lait maternel des rates allaitantes à des concentrations correspondant à 1,7 à 2 fois les concentrations plasmatiques maternelles.
Remarques particulières
Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Précautions particulières de conservation
À conserver dans l'emballage original, à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
65332 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.
Mise à jour de l’information
Mai 2015.
Présentation

Quantité	CHF	Cat. de remise	Cat. de remboursement
DAKLINZA cpr pell 30 mg (ec 07/15)	28 pce (ec 07/15)		A	LS (LIM)
DAKLINZA cpr pell 60 mg (ec 07/15)	28 pce (ec 07/15)		A	LS (LIM)

Publié le 23.07.2015
本品瑞士上市
美国FDA批准Daklinza用于基因型3慢性丙型肝炎治疗
2015年7月24日，美国食品和药物管理局今天批准Daklinza（daclatasvir）用于与索非布韦治疗丙型肝炎病毒（HCV）基因型3感染。Daklinza是已经证明安全性和功效的治疗基因3的HCV感染，而不需要干扰素或利巴韦林共同给药的第一种药物，二FDA批准的药物也被用于治疗HCV感染。
丙型肝炎是病毒性疾病，它引起可导致减少的肝功能或肝功能衰竭的肝的炎症。感染HCV大多数人没有疾病的症状，直到肝损害变得明显，这可能需要几年时间。有些人患有慢性丙型肝炎病毒感染发展疤痕和肝功能不佳（肝硬化）多年来，这可能会导致并发症，如出血，黄疸（黄色的眼睛或皮肤），在腹部，感染或肝癌液体积聚。根据美国疾病控制和预防，大约有270万美国人被感染，其中丙型肝炎病毒，大约10％是基因3型。
“今天的批准为患者基因型3 HCV，包括那些谁不能耐受利巴韦林的患者一个新的选择，”爱德华·考克斯，医学博士，抗菌产品的办公室在FDA的药品评价中心和研究总监。
Daklinza在与索非布韦组合的安全性和有效性在152治疗天真和治疗经验的参与者与慢性HCV基因型感染3临床试验进行了评价。参与者接受Daklinza 60毫克加索非布韦400毫克，每日12周一次，共监测24周后治疗。该研究旨在衡量是否参与者的丙型肝炎病毒不再整理处理（持续病毒学应答），12周后血液中检测到，这表明参与者的感染已经痊愈。
结果表明，98％的治疗天真的参与者，没有肝硬化和治疗天真参与者肝硬化58％实现了持续病毒学应答。谁是治疗经验的参与者中，92％的无肝硬化和69％的肝硬化患者达到持续病毒学应答。Daklinza标签携带使用语句的限制通知是处方持续病毒学应答率减少HCV基因型感染3例肝硬化患者。
安全信息可提供大约1900 HCV患者与Daklinza的与其它抗HCV药物的临床试验中的组合的推荐剂量治疗。Daklinza最常见的副作用是索非布韦疲劳和头痛。
Daklinza携带的患者和卫生保健提供者的警告心脏率（心动过缓症状），并要求起搏器干预的情况下严重放缓的报道时，胺碘酮联合给予索非布韦与另一种丙型肝炎病毒直接作用的抗病毒药物，包括Daklinza。不建议胺碘酮与Daklinza与索非布韦组合联合给药。
Daklinza是根据FDA的优先审查程序，其中规定了药物治疗严重的条件下快速审查审核，如获批准，将提供在安全性和有效性显著的改善。
Daklinza由施贵宝公司，总部设在新泽西州普林斯顿销售