多发性骨髓瘤新药NINLARO(ixazomib)是全球首个获批也是唯一的每周一次口服蛋白酶体抑制剂
近日，欧盟批准口服蛋白酶体抑制剂Ninlaro（ixazomib）联合Revlimid（lenalidomide，来那度胺）及地塞米松（dexamethasone），用于既往已接受过至少一种治疗方案的多发性骨髓瘤（MM）成人患者。此次批准，使Ninlaro成为欧洲首个也是唯一一个口服蛋白酶体抑制剂。
批准日期：2015年11月28日[美国] 2015年12月8日[欧盟批准] 公司：武田
NINLARO®(ixazomib)胶囊，为口服使用
美国初次批准：2015
作用机制
Ixazomib是一种可逆性蛋白体抑制剂。Ixazomib优先结合和抑制胰凝乳蛋白酶-样20S蛋白酶体的β 5亚单位的活性。
Ixazomib在体外诱导多发性骨髓瘤细胞系的凋亡。Ixazomib对来自多种以前治疗后，包括硼替佐米[bortezomib]，来那度胺，和地塞米松已复发患者的骨髓瘤细胞显示体外细胞毒性。在多发性骨髓瘤细胞系中Ixazomib和来那度胺的联用显示协同的细胞毒效应。在体内，在一种小鼠多发性骨髓瘤肿瘤异种移植模型ixazomib显示抗肿瘤活性。
适应证和用途
NINLARO是一个蛋白体抑制剂适用与来那度胺和地塞米松联用为有多发性骨髓瘤患者曽接受至少一种以前治疗的治疗。
剂量和给药方法
⑴  推荐起始剂量4mg口服在28-天疗程的第1，8，和15天。
⑵  剂量应被服用食物前至少一小时或后至少2小时。
剂型和规格
胶囊：4mg，3mg，和2.3mg
禁忌证
无。
警告和注意事项
⑴  血小板减少：治疗期间监视血小板计数至少每月和调整，当需要时。
⑵  胃肠道毒性：对严重腹泻，便秘，恶心,和呕吐，当需要时调整给药。
⑶  外周神经病变：监视患者外周神经病变的症状和调整给药，当需要时。
⑷  外周水肿：监视液体潴留。研究潜在原因，当适当。调整给药，当需要时。
⑸  皮肤反应：监视患者皮疹和调整给药，当需要时。
⑹  肝毒性：治疗期间监视肝酶。
⑺  胚胎胎儿毒性：NINLARO可能致胎儿危害。忠告生殖潜能女性和使用有效避孕。
不良反应
最常见不良反应(≥ 20%)是腹泻，便秘，血小板减少，外周神经病变，恶心，外周水肿，呕吐,和背痛。
药物相互作用
强CYP3A诱导剂：避免与NINLARO同时使用。
特殊人群中使用
⑴  肝受损：在有中度或严重肝受损患者减低NINLARO开始剂量至3mg。
⑵ 肾受损：有严重肾受损或肾病终末期需要透析患者减低NINLARO开始剂量至3mg。
⑶ 哺乳：终止哺乳。

Ninlaro Hartkapseln(ixazomib)
NEUE ARZNEISTOFFE
Stoffgruppe 86：Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektiva
Wirkstoff：Ixazomib
Fertigarzneimittel：Ninlaro®
Hersteller：Takeda
Markteinführung (D)：01/2017
Darreichungsform：
2,3mg Hartkapseln
3 mg Hartkapseln
4 mg Hartkapseln
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Indikationen
Ninlaro ist zugelassen zur Behandlung von vorbehandelten erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom. Es wird dabei stets mit Lenalidomid (Revlimid®) und Dexamethason kombiniert.
Wirkmechanismus
Ixazomib ist ein Proteasom-Inhibitor und der erste oral verfügbare Wirkstoff dieser Klasse.
Ixazomib bindet selektiv und reversibel an die β-5-Untereinheit des 20S-Proteasoms und verhindert so, dass dieser Komplex nicht mehr benötigte oder auch fehlerhafte Proteine abbaut. In Tumorzellen kommt es dadurch zur Apoptose, wobei sich die zytotoxischen Wirkungen von Ixazomib und Lenalidomid auf Myelomzellen offenbar gegenseitig verstärken.
Anwendungsweise und -hinweise
Die Therapie mit Ninlaro erfolgt in einem 28-Tage-Schema. Die Patienten nehmen an den Tagen 1, 8 und 15 jeweils eine Kapsel Ixazomib ein; Lenalidomid und Dexamethason folgen anderen Einnahmerhythmen.
Die empfohlene Dosis Ixazomib beträgt 4 mg wöchentlich, die niedriger dosierten Kapseln sind für Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung oder schwerer Nierenfunktionsstörung bestimmt. Auch einige Nebenwirkungen, zum Beispiel Veränderungen des Blutbilds oder Hautausschlag, können eine Dosisreduktion erforderlich machen. Genaue Anweisungen dazu enthält die Fachinformation.Fettreiche Nahrung behindert die Resorption von Ixazomib. Deshalb soll die Kapsel an den Einnahmetagen spätestens eine Stunde vor oder frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit geschluckt werden, und zwar möglichst immer zur gleichen Tageszeit. Die Kapsel ist als Ganzes mit Wasser einzunehmen, sie darf nicht zerkaut, geöffnet oder zerbrochen werden.
Bei Erbrechen nach der Einnahme soll diese nicht wiederholt, sondern erst beim nächsten geplanten Zeitpunkt fortgesetzt werden. Eine vergessene oder verpasste Dosis soll nur dann nachgeholt werden, wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Einnahme mehr als 72 Stunden beträgt.
Die Therapie wird so lange fortgesetzt, bis es zur Krankheitsprogression kommt oder eine inakzeptable Toxizität auftritt. Begleitend sollten eine Thromboseprophylaxe erfolgen sowie unter Umständen Virustatika gegeben werden, um der Reaktivierung einer Herpes-zoster-Infektion vorzubeugen.
Die Blutwerte müssen regelmäßig, mindestens einmal monatlich kontrolliert werden. Ein neuer Behandlungszyklus darf nur begonnen werden, wenn die Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen über bestimmten Grenzwerten liegen und andere Toxizitäten sich nach dem Ermessen des Arztes auf den Zustand zu Behandlungsbeginn oder höchstens den Schweregrad 1 erholt haben.
wichtige Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit von Ixazomib reduziert sein und muss deshalb engmaschig überwacht werden. Inhibitoren von CYP3A4 oder anderen CYP-Isoenzymen haben dagegen kaum Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ixazomib. Ixazomib selbst führt zu keiner Induktion oder Inhibition von CYP-Enzymen.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen, die im Rahmen von Studien im Ixazomib-Arm vermehrt auftraten, waren Diarrhö, Verstopfung, Thrombozytopenie, periphere Neuropathie, Übelkeit, periphere Ödeme, Erbrechen und Rückenschmerzen. Insgesamt war aber die Lebensqualität, bestimmt anhand diverser Scores, in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Als Nebenwirkungen, auf die besonders zu achten ist, nennt die Fachinformation Thrombozytopenie, gastrointestinale Toxizitäten, periphere Neuropathie, peripheres Ödem, Hautreaktionen, Hepatotoxizität und das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES). Dabei handelt es sich um eine seltene, reversible neurologische Störung, die sich mit epileptischen Anfällen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Bewusstseinsveränderungen und Sehstörungen äußern kann. Bei einem PRES ist die Ixazomib-Therapie abzubrechen.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Als Beleg der Wirksamkeit und Sicherheit von Ninlaro diente die randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie C16010. Darin erhielten 722 mindestens einmal vorbehandelte Patienten mit rezidivierter und/oder refraktärer Erkrankung Lenalidomid/Dexamethason plus entweder Ixazomib oder Placebo. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug im Ixazomib-Arm 20,6 Monate und war damit knapp sechs Monate länger als im Vergleichsarm (14,7 Monate). Auf die Ixazomib-haltige Kombinationstherapie sprachen insgesamt 78,3 Prozent der Patienten an, auf die Ixazomib-freie 71,5 Prozent.
Hintergrundinfos
Besonderheiten
Ninlaro ist bei Temperaturen nicht über 30 °C zu lagern und darf nicht einfrieren.
Ninlaro ist verschreibungspflichtig.

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上市国家：德国
原产地英文商品名:
Ninlaro 2.3mg/capsules 3capsules/box
原产地英文药品名:
ixazomib
中文参考商品译名:
Ninlaro胶囊 2.3毫克/胶囊 3胶囊/盒
中文参考药品译名:
ixazomib
生产厂家中文参考译名:
武田药品
生产厂家英文名:
Takeda
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上市国家：德国
原产地英文商品名:
Ninlaro 3mg/capsules 3capsules/box
原产地英文药品名:
ixazomib
中文参考商品译名:
Ninlaro胶囊 3毫克/胶囊 3胶囊/盒
中文参考药品译名:
ixazomib
生产厂家中文参考译名:
武田药品
生产厂家英文名:
Takeda
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上市国家：德国
原产地英文商品名:
Ninlaro 4mg/capsules 3capsules/box
原产地英文药品名:
ixazomib
中文参考商品译名:
Ninlaro胶囊 4毫克/胶囊 3胶囊/盒
中文参考药品译名:
ixazomib
生产厂家中文参考译名:
武田药品
生产厂家英文名:
Takeda