2009年8月6日,干细胞骨髓移植新药Mozobil获得欧盟批准上市,由健赞(Genzym)公司研制的干细胞动员剂plerixafor能使急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者的化疗更加有效。
Zu den unerwünschten Wirkungen zählten eines oder mehrere der folgenden Symptome: Urtikaria (n = 2), periorbitale Schwellung (n = 2), Dyspnoe (n = 1) oder Hypoxie (n = 1). Diese unerwünschten Wirkungen waren allgemein leicht oder mässig und traten innerhalb von etwa 30 Min. nach der Gabe von Mozobil auf. Die gleichen Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom, die Mozobil in den kontrollierten Phase-III-Studien und den unkontrollierten Studien, insbesondere einer Phase-II-Studie über Mozobil als Monotherapie für die hämatopoetische Stammzellenmobilisierung erhielten, berichtet. Es wurden bei diesen Patienten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Nebenwirkungen beobachtet. Myokardinfarkt In klinischen Studien kam es bei 7 von 679 Patienten nach der hämatopoetischen Stammzellenmobilisierung mit Plerixafor und G-CSF zu Myokardinfarkten. Alle Ereignisse traten frühestens 14 Tage nach der letzten Gabe von Mozobil auf. Ausserdem erlitten zwei Patientinnen im Compassionate-Use-Programm nach der hämatopoetischen Stammzellenmobilisierung mit Plerixafor und G-CSF Myokardinfarkte. Eines dieser Ereignisse trat 4 Tage nach der letzten Anwendung von Mozobil auf. Das Fehlen einer zeitlichen Beziehung bei 8 von 9 Patienten mit Myokardinfarkt zusammen mit den kardiovaskulären Risikofaktoren dieser Patienten deutet nicht darauf hin, dass Mozobil ein unabhängiges Risiko von Myokardinfarkten bei Patienten, die auch G-CSF erhalten, mit sich bringt. Hyperleukozytose In den Phase-III-Studien wurden Leukozytenzahlen von 100× 109/l oder mehr ein oder mehrere Tage vor der Zytapherese bei 7% der Patienten, die Mozobil erhielten, und bei 1% der Patienten, die das Plazebo bekamen, beobachtet. Komplikationen oder klinische Symptome von Leukostase wurden nicht beobachtet. Vasovagale Reaktionen In klinischen Studien über Mozobil an Patienten und an gesunden Probanden kam es bei weniger als 1% der Teilnehmer zu vasovagalen Reaktionen (orthostatische Hypotonie und/oder Synkope) nach der subkutanen Anwendung von Plerixafor-Dosen ≤0,24 mg/kg. Diese Ereignisse traten in den meisten Fällen innerhalb von einer Stunde nach der Gabe von Mozobil auf. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts In klinischen Studien über Mozobil bei Patienten wurden seltene Fälle von schweren Ereignissen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen berichtet. Parästhesien Parästhesien sind allgemein bei Patienten zu beobachten, bei denen eine autologe Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erfolgt. In den kontrollierten Phase-III-Studien betrug die Häufigkeit von Parästhesien 20,6% in der Plerixafor-Gruppe bzw. 21,2% in der Plazebo-Gruppe. Ältere Patienten In den beiden plazebokontrollierten klinischen Studien waren 24% der Patienten ≥65 Jahre alt. Bei dieser Population wurden im Vergleich zu jüngeren Patienten keine bemerkenswerten Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen festgestellt. Überdosierung Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Nach begrenzten Daten über Dosen oberhalb der empfohlenen Dosis bis zu 0,48 mg/kg kann sich die Häufigkeit von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, vasovagalen Reaktionen, orthostatischer Hypotonie und/oder Synkopen erhöhen. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: L03AX16 Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunstimulanzien. Wirkungsmechanismus: Plerixafor ist ein Bicyclamderivat und ein selektiver reversibler Antagonist des CXCR4-Chemokinrezeptors. Es blockiert die Bindung seines analogen Liganden, des Stromal Cell-derived Factor-1α (SDF-1α), auch bekannt als CXCL12. Man geht davon aus, dass eine Plerixafor-induzierte Leukozytose und Erhöhungen der Spiegel von zirkulierenden hämatopoetischen Progenitorzellen aus einer Trennung der CXCR4- Bindung an seinen analogen Liganden hervorgehen, was zum Auftreten von reifen und von pluripotenten Zellen im systemischen Kreislauf führt. CD34+-Zellen, die durch Plerixafor mobilisiert werden, sind funktional, ermöglichen die hämatopoetische Rekonstitution und weisen eine langfristige Selbsterneuerungsfähigkeit auf. Pharmakodynamik In pharmakodynamischen Studien an gesunden Probanden mit Plerixafor alleine wurde die Spitzenmobilisierung von CD34+-Zellen 6 bis 9 Stunden nach der Anwendung beobachtet. In pharmakodynamischen Studien an gesunden Probanden mit Plerixafor zusammen mit G-CSF unter Zugrundelegung desselben Dosisregimes wie bei Studien an Patienten wurde eine nachhaltige Erhöhung der CD34+-Zellen im peripheren Blut zwischen 4 und 18 Stunden nach der Anwendung von Plerixafor beobachtet, wobei die Spitzenreaktion zwischen 10 und 14 Stunden eintrat. Klinische Wirksamkeit In zwei randomisiert-kontrollierten Phase-III-Studien erhielten Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom oder multiplem Myelom an jedem Abend vor der Zytapherese Mozobil 0,24 mg/kg bzw. das Plazebo. Die Patienten bekamen jeden Tag morgendliche Dosen von G-CSF 10 μg/kg an 4 Tagen vor der ersten Plerixafor- oder Plazebo-Dosis und an jedem Morgen vor der Zytapherese. Optimale (5 oder 6× 106 Zellen/kg) und minimale (2× 106 Zellen/kg) Anzahlen von CD34+-Zellen/kg innerhalb einer bestimmten Anzahl von Tagen sowie die primären Kombinationsendpunkte, zu denen die erfolgreiche Transplantation gehörte, sind in Tabelle 2 und 4 dargestellt; der Anteil der Patienten, die je Zytapheresetag die optimale Anzahl von CD34+-Zellen/kg erreichte, findet sich in Tabelle 3 und 5. Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse von Studie AMD3100-3101 – CD34+-Zellenmobilisierung bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom
a p-Wert berechnet anhand des Chi-Tests2 nach Pearson b Statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥5× 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 89; 59,3%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 29; 19,6%), p <0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥2× 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 130; 86,7%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 70; 47,3%), p <0,001. Tabelle 3. Studie AMD3100-3101 – Anteil von Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, die ≥5× 106 CD34+-Zellen/kg je Zytapheresetag erreichten
a Prozentwerte ermittelt nach der Kaplan-Meier-Methode. b n beinhaltet alle Patienten mit mindestens einer Zytapherese. Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse von Studie AMD3100-3102 – CD34+-Zellenmobilisierung bei Patienten mit multiplem Myelom
a p-Wert berechnet anhand der Cochran-Mantel-Haenszel-Statistik mit Blockbildung nach Thrombozytenanzahl im Ausgangszustand b Statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥6× 106 Zellen/kg in ≤2 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 106; 71,6%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 53; 34,4%), p <0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥6× 106 Zellen/kg in ≤4 Tagen mit Mozobil und G-CSF (n = 112; 75,7%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 79; 51,3%), p <0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥2× 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 141; 95,3%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 136; 88,3%), p = 0,031. Tabelle 5. Studie AMD3100-3102 – Anteil von Patienten mit multiplem Myelom, die ≥6× 106 CD34+-Zellen/kg je Zytapheresetag erreichten
a Prozentwerte ermittelt nach der Kaplan-Meier-Methode. b n beinhaltet alle Patienten mit mindestens einer Zytapherese. In einer Langzeitstudie mit 55% der Patienten mit multiplem Myelom, die an der randomisierten Studie 3102 teilgenommen hatten, wiesen die Patienten, die bei ihrer autologen Transplantation Plerixafor erhalten hatten, eine kürzere Remissionszeit als die Patienten der Kontrollgruppe auf. Die Überlebenszeit war jedoch in beiden Gruppen vergleichbar. Rescue-Patienten In der Studie AMD3100-3101 wurden 62 Patienten (10 in der Mozobil- + G-CSF-Gruppe und 52 in der Plazebo- + G-CSF-Gruppe), die keine ausreichenden Anzahlen von CD34+-Zellen mobilisieren und deswegen nicht transplantiert werden konnten, in ein offenes Rescue-Verfahren mit Mozobil und G-CSF aufgenommen. Von diesen Patienten mobilisierten 55% (34 von 62) ≥2× 106 CD34+-Zellen/kg und wurden erfolgreich transplantiert. In der Studie AMD3100-3102 zu Patienten mit multiplem Myelom nahmen 7 Patienten (alle aus der Gruppe Plazebo + G-CSF) am Rescue-Verfahren teil. 100% der Patienten (7 von 7) mobilisierten ≥2× 106 CD34+-Zellen/kg und wurden erfolgreich transplantiert. Die Dosis der transplantierten hämatopoetischen Stammzellen bestimmte der Prüfer. Nicht alle gewonnenen hämatopoetischen Stammzellen wurden notwendigerweise transplantiert. In den Phase-III-Studien waren die mittlere Zeit bis zum Anwachsen (engraftment) der Neutrophilen (10-11 Tage), die mittlere Zeit zum Anwachsen (engraftment) der Thrombozyten (18-20 Tage) und die Stabilität der Transplantation bis zu 12 Monate im Anschluss an die Transplantation in den Mozobil- und Plazebo-Gruppen gleich. Die Daten zur Mobilisierung und Transplantation aus Phase-II-Studien (Plerixafor 0,24 mg/kg dosiert am Abend oder Morgen vor der Zytapherese) bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, Morbus Hodgkin oder multiplem Myelom entsprachen den Daten für die Phase-III-Studien. In den plazebokontrollierten Studien wurde die Zunahme der CD34+-Zellen im peripheren Blut (Zellen/µl) über den 24-Stunden-Zeitraum vom Tag vor der ersten Zytapherese bis zur ersten Zytapherese (Tabelle 6) untersucht. In diesen 24 Stunden wurde die erste Dosis Plerixafor 0,24 mg/kg oder Plazebo 10-11 Stunden vor der Zytapherese gegeben. Tabelle 6. Zunahme der CD34+-Zellenzahl im peripheren Blut nach der Gabe von Mozobil
Kinder und Jugendliche Bzgl. Informationen zur pädiatrischen Anwendung siehe «Dosierung/Anwendung». Pharmakokinetik Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Plerixafor wurden bei Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom in der Dosis von 0,24 mg/kg nach einer Vorbehandlung mit G-CSF (10 µg/kg/Tag an vier aufeinanderfolgenden Tagen) untersucht. Absorption Plerixafor wird nach subkutaner Injektion rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen in etwa 30-60 Minuten (tmax) erreicht werden. Nach der subkutanen Anwendung einer Dosis von 0,24 mg/kg Plerixafor bei Patienten nach einer 4- tägigen Vorbehandlung mit G-CSF beliefen sich die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die systemische Exposition (AUC0-24) von Plerixafor auf 887 ± 217 ng/ml bzw. 4'337 ± 922 ng.h/ml. Verteilung Plerixafor ist mit bis zu 58% mässig an Humanplasmaproteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Plerixafor beim Menschen liegt bei 0,3 l/kg. Das zeigt, dass sich Plerixafor weitgehend, wenn auch nicht ausschliesslich auf den extravaskulären Bereich beschränkt. Metabolismus Plerixafor wird nicht in vitro mit Hilfe von Lebermikrosomen oder primären Hepatozyten des Menschen verstoffwechselt. Zudem weist es in vitro keine inhibitorische Aktivität gegenüber den wesentlichen Arzneimittel verstoffwechselnden CYP450-Enzymen (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4/5) auf. Bei in-vitro-Studien mit menschlichen Hepatozyten induzierte Plerixafor keine CYP1A2-, CYP2B6- und CYP3A4-Enzyme. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Plerixafor an Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, die vom Zytochrom P450 abhängig sind, wenig beteiligt ist. Ausscheidung Die wesentliche Ausscheidungsroute von Plerixafor ist der Urin. Nach einer Dosis von 0,24 mg/kg bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden etwa 70% der Dosis in den ersten 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidungshalbwertzeit (t1/2) im Plasma beträgt 3-5 Stunden. Besondere Populationen Niereninsuffizienz Nach einer Einzeldosis von 0,24 mg/kg Plerixafor verringerte sich die Clearance bei Teilnehmern mit unterschiedlichen Graden von Niereninsuffizienz und wurde positiv mit der Kreatinin-Clearance (KrCl) in Korrelation gesetzt. Die Mittelwerte für AUC0-24 von Plerixafor bei Teilnehmern mit leichter (KrCl 51-80 ml/min), mässiger (KrCl 31-50 ml/min) und schwerer (KrCl ≤30 ml/min) Niereninsuffizienz beliefen sich auf 5'410, 6'780 bzw. 6'990 ng.h/ml und waren damit höher als die systemische Exposition, die bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (5'070 ng.h/ml) beobachtet wurde. Niereninsuffizienz wirkte sich nicht auf Cmax aus. Geschlecht Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte keine Auswirkung des Geschlechts auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Plerixafor. Ältere Personen Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte keine Auswirkung des Alters auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Plerixafor. Kinder und Jugendliche Die pharmakokinetischen Daten zu pädiatrischen Patienten sind beschränkt. Präklinische Daten Die Ergebnisse aus mehreren Studien an Ratten und Mäusen, die mit subkutan gegebenen Einzeldosen durchgeführt wurden, zeigten, dass Plerixafor schwere, aber vorübergehende neuromuskuläre Effekte (unkoordinierte Bewegung), sedativähnliche Effekte (Hypoaktivität), Dyspnoe, ventrale oder laterale Reklination und/oder Muskelkrämpfe herbeiführen kann. Zu den weiteren Effekten von Plerixafor, die in tierexperimentellen Studien mit wiederholter Dosis durchgängig beobachtet wurden, gehörten Hyperleukozytose sowie eine erhöhte Ausscheidung im Urin von Calcium und Magnesium bei Ratten und Hunden, leichte Splenomegalie bei Ratten sowie Durchfall und Tachykardie bei Hunden. Histopathologische Befunde von extramedullärer Hämatopoese wurden in der Leber und Milz von Hunden und/oder Ratten beobachtet. Einer oder mehrere dieser Befunde wurden oft bei systemischen Expositionen in der gleichen Grössenordnung wie oder leicht höher als beim Menschen beobachtet. Die in-vitro-Suche nach einer Rezeptoraktivität ergab, dass Plerixafor bei einer Konzentration (5 µg/ml), die um ein Vielfaches höher als der systemische Höchstwert beim Menschen ist, eine mässige bis starke Bindungsaffinität für eine Reihe verschiedener Rezeptoren zeigt, die in erster Linie auf den präsynaptischen Nervenendigungen im ZNS und/oder PNS (N-Typ Kalziumkanal, Kaliumkanal SKCA, Histamin H3, muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren M1 und M2, adrenerge Rezeptoren α1B und α2C, Neuropeptid-Rezeptoren Y/Y1 und polyaminbindende NMDA-Glutamatrezeptoren) liegen. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist noch nicht bekannt. Sicherheitspharmakologische Studien mit i.v. gegebenem Plerixafor bei Ratten zeigten atmungs- und herzsedierende Effekte bei systemischen Expositionen, die leicht über der klinischen Exposition des Menschen lagen, wohingegen bei s.c. Gabe nur bei höheren systemischen Spiegeln respiratorische und kardiovaskuläre Effekte auftraten. SDF-1α und CXCR4 spielen wesentliche Rollen in der embryo-fetalen Entwicklung. Plerixafor verursacht nachweislich höhere Resorptionen, verminderte Fetengewichte, eine verzögerte Skelettentwicklung und erhöhte fetale Abnormitäten bei Ratten und Kaninchen. Daten aus Tiermodellen deuten ausserdem auf eine Modulation der fetalen Hämatopoese, Vaskularisierung und Zerebellumentwicklung durch SDF-1α und CXCR4 hin. Die systemische Exposition beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) für teratogene Effekte bei Ratten und Kaninchen lag in der gleichen Grössenordnung wie oder war niedriger als bei therapeutischen Dosen bei Patienten. Dieses teratogene Potenzial ist wahrscheinlich auf seinen pharmakodynamischen Wirkungsmechanismus zurückzuführen. In Studien über die Verteilung bei Ratten wurden zwei Wochen nach Einzeldosen oder 7 täglich wiederholten Dosen bei männlichen Tieren und 7 täglich wiederholten Dosen bei weiblichen Tieren Konzentrationen von radioaktiv markiertem Plerixafor in den Fortpflanzungsorganen (Hoden, Eierstöcke, Gebärmutter) festgestellt. Die Ausscheidung aus Gewebe erfolgte langsam. Die potenziellen Effekte von Plerixafor auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit sowie die postnatale Entwicklung wurden nicht in präklinischen Studien untersucht. Karzinogenitätsstudien mit Plerixafor wurden nicht durchgeführt. Plerixafor erwies sich in einer angemessenen Gruppe von Genotoxizitätstests als nicht genotoxisch. Plerixafor hat das Tumorwachstum in in-vivo-Modellen von Non-Hodgkin-Lymphom, Glioblastom, Medulloblastom und akuter lymphoblastischer Leukämie bei intermittierender Dosis inhibiert. Nach einer fortlaufenden Gabe von Plerixafor über 28 Tage wurde eine Zunahme des Non-Hodgkin-Lymphomwachstums festgestellt. Angesichts der kurzfristigen Dauer der Behandlung mit Plerixafor beim Menschen wird das potenzielle Risiko in Verbindung mit diesem Effekt für gering gehalten. Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Mozobil nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden. Haltbarkeit Ungeöffnete Durchstechflasche 3 Jahre. Siehe Verfallsdatum «EXP» auf der Verpackung. Nach der Öffnung Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Anderenfalls ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Hinweise für die Lagerung Keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Nicht über 25 °C lagern. Hinweise für die Handhabung Subkutane Injektion. Jede Durchstechflasche Mozobil ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Durchstechflaschen sollten vor Verabreichung der Lösung visuell geprüft und nicht verwendet werden, wenn Partikel enthalten oder Verfärbungen der Lösung festzustellen sind. Da Mozobil als sterile konservierungsstofffreie Formulierung geliefert wird, sollte bei der Entnahme der Dosis mit einer geeigneten Spritze für die subkutane Anwendung ein aseptisches Verfahren zum Einsatz kommen. Zulassungsnummer 63139 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE. Stand der Information Dezember 2014. Packungen
Publiziert am 04.02.2015 V2016-09-07 --------------------------------------------- 产地国家:瑞士 原产地英文商品名: MOZOBIL Inj 24 mg/1.2ml/vial 原产地英文药品名: PLERIXAFOR 中文参考商品译名: MOZOBIL注射溶液 24毫克/毫升 1.2毫升/瓶 中文参考药品译名: 普乐沙福 生产厂家中文参考译名: Sanofi-Aventis (Suisse) SA 生产厂家英文名: Sanofi-Aventis (Suisse) SA |
MOZOBIL Inj(plerixafor)普乐沙福注射溶液简介:2009年8月6日,干细胞骨髓移植新药Mozobil获得欧盟批准上市,由健赞(Genzym)公司研制的干细胞动员剂plerixafor能使急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者的化疗更加有效。作用机理Ple ... 责任编辑:admin |
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