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欧盟委员会（EC）批准Kyprolis联合地塞米松，治疗既往接受过治疗的多发性骨髓瘤患者
Empfohlene Dosisanpassungen Die Dosis sollte abhängig von der Kyprolis-Toxizität angepasst werden. Empfohlene Massnahmen und Dosisanpassungen sind in Tabelle 2 beschrieben. Eine Reduktion von 27 mg/m2 auf 20 mg/m2 oder von 20 mg/m2 auf 15 mg/m2 wird als Reduktion um 1 Dosisstufe betrachtet. Tabelle 2: Dosisanpassungen während der Behandlung mit Kyprolis
Bei Patienten mit einer vorbestehenden leichten, mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung oder bei dauerhaft dialysepflichtigen Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Da die Dialyse-Clearance von Kyprolis nicht untersucht wurde, sollte das Arzneimittel nach der Dialyse verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Nierenfunktion sollte überwacht werden mit regelmässiger Messung des Serumkreatinins und/oder Abschätzung der Kreatinin-Clearance. Ältere Patienten Insgesamt wurden in klinischen Studien bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzinsuffizienz) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von <75 Jahren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Leberfunktionsstörung Es wurden keine systematischen Untersuchungen bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik»). Die Leberenzyme sollten zu Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden, unabhängig vom Ausgangswert. Pädiatrische Population Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Verabreichung Kyprolis wird als 10‑minütige intravenöse Infusion verabreicht. Es darf nicht als Bolus verabreicht werden. Die i.v. Infusionsleitung sollte unmittelbar vor und nach der Verabreichung von Kyprolis mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit 5%iger Glucose für Injektionszwecke gespült werden. Kyprolis darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder als Infusion mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden. Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Verabreichung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise» beschrieben. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos bis leicht gelblich. Vorsichtsmassnahmen bei der Verabreichung Begleitmedikation Bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt werden, sollte eine antivirale Prophylaxe in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Herpes-Zoster-Reaktivierung zu reduzieren. Die Mehrzahl der Patienten in den klinischen Studien mit Kyprolis erhielt eine antivirale Prophylaxe. Deshalb ist es nicht möglich, die tatsächliche Inzidenz einer Herpes-Zoster-Infektion bei den mit Kyprolis behandelten Patienten zu berechnen. Bei Patienten, die mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason behandelt werden, wird eine Thromboseprophylaxe empfohlen, welche auf einer Bewertung der zugrundeliegenden Risiken und dem klinischen Status des Patienten basieren sollte. Bezüglich möglichen anderen notwendigen Begleitmedikationen, wie der prophylaktischen Anwendung von Antazida, sollten die aktuellen Fachinformationen von Lenalidomid und Dexamethason beachtet werden. Flüssigkeitszufuhr und –Überwachung und Monitoring der Elektrolyte Vor der Verabreichung der Dosis in Zyklus 1 muss sichergestellt sein, dass der Patient ausreichend hydriert ist, dies gilt besonders bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom oder eine Nierentoxizität. Alle Patienten sollten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung hin überwacht werden und die Flüssigkeitszufuhr sollte individuell den Bedürfnissen des Patienten angepasst werden. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz oder mit einem erhöhten Risiko für eine Herzinsuffizienz kann, falls klinisch angezeigt, das Flüssigkeitsgesamtvolumen angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die empfohlene Flüssigkeitszufuhr schliesst sowohl orale (30 ml/kg/Tag während 48 Stunden vor Tag 1 von Zyklus 1) als auch intravenöse (250 ml bis 500 ml einer geeigneten intravenösen Flüssigkeit vor jeder Dosis im Zyklus 1) Flüssigkeitsgaben ein. Falls nötig können im Anschluss an die Verabreichung von Kyprolis zusätzlich 250 ml bis 500 ml einer intravenösen Flüssigkeit gegeben werden. Die orale und/oder intravenöse Flüssigkeitszufuhr sollte in den nachfolgenden Zyklen nach Bedarf fortgeführt werden. Der Serum-Kalium-Spiegel sollte überwacht werden während der Behandlung mit Kyprolis in Kombination mit Arzneimitteln, die bekannterweise das Risiko für eine Hypokaliämie erhöhen. Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»). Bei der Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten deren Fachinformationen bezüglich zusätzlicher Kontraindikationen beachtet werden. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Bei der Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollten deren Fachinformationen bezüglich zusätzlicher Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden. Da zusammen mit Kyprolis auch Lenalidomid angewendet wird, müssen die in der aktuellen Fachinformation von Lenalidomid genannten Anforderungen bezüglich Schwangerschaftstest und Verhütungsmassnahmen streng eingehalten werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Kardiale Erkrankungen Nach der Verabreichung von Kyprolis wurden das erstmalige Auftreten oder die Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz, Lungenödem, verringerte Ejektionsfraktion), myokardiale Ischämie und Herzinfarkt beobachtet. Es kam zu einem Todesfall durch Herzstillstand innerhalb eines Tages nach Verabreichung von Kyprolis und es wurde über Herzversagen und Herzinfarkt mit tödlichem Ausgang berichtet. Obwohl vor der Verabreichung der ersten Dosis in Zyklus 1 eine adäquate Hydration erforderlich ist, sollten alle Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung hin überwacht werden, insbesondere Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz oder mit erhöhtem Risiko für eine Herzinsuffizienz kann, falls klinisch angezeigt, das Flüssigkeitsgesamtvolumen angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Falls kardiale Ereignisse vom Schweregrad 3 oder 4 auftreten, muss Kyprolis bis zur Erholung abgesetzt werden und es muss anhand einer Nutzen-Risiko-Beurteilung geprüft werden, ob ein Neustart der Behandlung mit Kyprolis mit einer um 1 Stufe reduzierten Dosis erfolgen sollte (siehe «Dosierung/Anwendung»). Das Risiko einer Herzinsuffizienz ist bei älteren Patienten (≥75 Jahre) erhöht. Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Klassen III und IV, einem kürzlich aufgetretenen Herzinfarkt oder mit Überleitungsstörungen, die nicht medikamentös kontrolliert sind, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei diesen Patienten ist möglicherweise das Risiko für kardiale Komplikationen erhöht. Patienten mit Zeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, einem kürzlich erfolgten Herzinfarkt (in den letzten 4 Monaten) sowie Patienten mit einer unkontrollierten Angina oder Arrhythmie sollten eine komplette kardiologische Untersuchung erhalten, bevor sie die Behandlung mit Kyprolis beginnen. Diese Untersuchung sollte den Status des Patienten optimieren, wobei speziell der Blutdruck und das Flüssigkeitsmanagement berücksichtigt werden sollten. Danach sollten die Patienten mit Vorsicht behandelt werden und unter engmaschiger Nachbetreuung bleiben. Pulmonale Toxizität Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), akute respiratorische Insuffizienz und akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung berichtet, wie Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung. Einige dieser Fälle waren letal. Dies sollte bewertet und Kyprolis bis zum Abklingen abgesetzt werden. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Pulmonale Hypertonie Über pulmonale Hypertonie wurde berichtet bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt wurden. Einige dieser Fälle waren letal. Dies sollte angemessen untersucht werden. Bei einer pulmonalen Hypertonie sollte Kyprolis abgesetzt werden bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Dyspnoe Dyspnoe wurde häufig berichtet bei Patienten, die mit Kyprolis behandelt wurden. Eine Dyspnoe sollte untersucht werden, um kardiopulmonale Erkrankungen wie eine Herzinsuffizienz und ein pulmonales Syndrom auszuschliessen. Bei einer Dyspnoe vom Grad 3 und 4 muss Kyprolis bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist, abgesetzt werden. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Hypertonie Hypertonie, einschliesslich hypertensiver Krisen und Notfälle, wurde mit Kyprolis beobachtet. Einige dieser Fälle waren letal. Alle Patienten sollten regelmässig auf eine Hypertonie hin untersucht und falls nötig behandelt werden. Falls die Hypertonie nicht kontrolliert werden kann, sollte die Kyprolis-Dosis reduziert werden. Im Falle einer hypertensiven Krise muss Kyprolis abgesetzt werden bis zum Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. Eine erneute Behandlung mit Kyprolis kann basierend auf einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Akutes Nierenversagen Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von akutem Nierenversagen berichtet. Bei Patienten mit fortgeschrittenem rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die Kyprolis als Monotherapie erhielten, wurde häufiger über ein akutes Nierenversagen berichtet. Das Risiko war erhöht bei Patienten, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockroft-Gault-Formel) vor der Verabreichung von Kyprolis erniedrigt war. Die Nierenfunktion sollte monatlich überprüft werden durch Messen des Serum-Kreatinins und/oder Abschätzen der Kreatinin-Clearance. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Tumorlyse-Syndrom Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Bei Patienten mit hoher Tumorlast besteht ein höheres Risiko für ein TLS. Es muss sichergestellt werden, dass die Patienten vor der Verabreichung von Kyprolis im Zyklus 1 gut hydriert sind und in den nachfolgenden Zyklen nach Bedarf (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein TLS sollte die Gabe von Arzneimitteln zur Senkung der Harnsäure in Betracht gezogen werden. Während der Behandlung müssen die Patienten auf die Anzeichen eines TLS hin überwacht werden, einschliesslich der regelmässigen Messung der Serumelektrolyte. Gegebenenfalls sind unverzüglich entsprechende Gegenmassnahmen einzuleiten. Die Kyprolis-Behandlung sollte so lange abgesetzt werden, bis das TLS abgeklungen ist (siehe «Dosierung/Anwendung»). Infusionsreaktionen Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurden Infusionsreaktionen beobachtet, darunter auch lebensbedrohliche. Mögliche Symptome sind Fieber, Schüttelfrost, Arthralgie, Myalgie, Gesichtsrötung, Gesichtsödem, Erbrechen, Schwächegefühl, Kurzatmigkeit, Hypotonie, Synkopen, Engegefühl in der Brust oder Angina pectoris. Diese Reaktionen können sofort oder bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung von Kyprolis auftreten. Dexamethason sollte vor der Gabe von Kyprolis verabreicht werden, denn dadurch werden Häufigkeit und Schweregrad der Reaktionen reduziert (siehe «Dosierung/Anwendung»). Venenthrombose Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich tiefe Venenthrombose und Lungenembolie mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die Kyprolis erhielten. Eine Thromboseprophylaxe wird empfohlen, welche auf der individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren sollte. Siehe auch Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit», Kontrazeption. Lebertoxizität Es wurde über Fälle von Leberinsuffizienz berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Kyprolis kann zu einer Erhöhung der Serumtransaminasen führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls erforderlich sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Unabhängig von den Ausgangswerten sollten die Leberenzyme zu Behandlungsbeginn und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden. Thrombotische Mikroangiopathie Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie berichtet, einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura und hämolytisch-urämischem Syndrom (TTP/HUS). Einige dieser Ereignisse waren letal. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer TTP/HUS hin überwacht werden. Wenn eine solche Diagnose vermutet wird, muss Kyprolis abgesetzt werden und die Patienten müssen auf eine mögliche TTP/HUS hin untersucht werden. Wenn eine TTP/HUS ausgeschlossen wurde, kann die Behandlung mit Kyprolis wieder aufgenommen werden. Es ist nicht bekannt, ob die Wiederaufnahme einer Kyprolis-Therapie bei Patienten, die zuvor eine TTP/HUS entwickelt haben, unbedenklich ist. Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom Es wurde über Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet bei Patienten, die Kyprolis erhielten. PRES, früher posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) genannt, ist eine seltene neurologische Erkrankung, die sich durch Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit, Bewusstseinsveränderungen sowie andere visuelle und neurologische Störungen äussern und mit Hypertonie einhergehen kann. Die Diagnose wird durch neuroradiologische Bildgebung bestätigt. Falls ein PRES vermutet wird, sollte Kyprolis abgesetzt werden. Es ist nicht bekannt, ob die Wiederaufnahme einer Kyprolis-Therapie bei Patienten, die zuvor ein PRES entwickelt haben, unbedenklich ist. Hämorrhagie und Thrombozytopenie Fälle von Hämorrhagie (z.B. gastrointestinale, pulmonale und intrakraniale Hämorrhagie), oft verbunden mit einer Thrombozytopenie, wurden bei Patienten berichtet, die mit Kyprolis behandelt wurden. Einige dieser Ereignisse verliefen tödlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie, wobei der Thrombozyten-Nadir jeweils zwischen Tag 8 und Tag 15 der 28‑tägigen Zyklen beobachtet wurde und die Thrombozytenzahl bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hatte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung mit Kyprolis sollte die Thrombozytenzahl regelmässig kontrolliert werden. Falls erforderlich sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Interaktionen Carfilzomib wird primär durch die Wirkung der Peptidase und der Epoxid-Hydrolase metabolisiert. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass das pharmakokinetische Profil von Carfilzomib durch die gleichzeitige Verabreichung von Cytochrom-P450-Inhibitoren und -Induktoren beeinträchtigt wird. In vitro-Studien deuteten darauf hin, dass Carfilzomib humanes CYP3A4 in kultivierten frischen Hepatozyten nicht induzierte. Eine klinische Studie, in der Midazolam als CYP3A-Testsubstanz verwendet wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Midazolam durch die gleichzeitige Verabreichung von Carfilzomib nicht beeinflusst wurde. Deshalb wird erwartet, dass Carfilzomib den Metabolismus von CYP3A4/5-Substraten nicht hemmt und humanes CYP3A4 nicht induziert. Es ist nicht bekannt, ob Carfilzomib bei therapeutischen Konzentrationen ein Induktor des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2B6 ist. Es ist Vorsicht geboten, wenn Carfilzomib mit Arzneimitteln kombiniert wird, die Substrate dieser Enzyme sind, wie z.B. orale Kontrazeptiva. Es sollten effektive Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» sowie aktuelle Fachinformation zu Lenalidomid). Falls die Patientin orale Kontrazeptiva nimmt, sollte eine alternative Methode zur effektiven Kontrazeption angewendet werden. In vitro ist Carfilzomib kein Hemmer von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. Daher wir nicht angenommen, dass es aufgrund einer Inhibition die Exposition von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate dieser Enzyme sind. Carfilzomib ist ein Substrat von P‑Glykoprotein (P‑gp) und BCRP. Da Kyprolis intravenös verabreicht und extensiv metabolisiert wird, ist es jedoch unwahrscheinlich, dass das pharmakokinetische Profil von Carfilzomib durch P‑gp- und BCRP-Inhibitoren oder ‑Induktoren beeinträchtigt wird. In vitro bei Konzentrationen (3 µM) unterhalb denjenigen, die bei therapeutischen Dosen erwartet werden, inhibiert Carfilzomib den Efflux-Transport von Digoxin, ein P‑gp-Substrat, um 25%. Vorsicht ist geboten, wenn Carfilzomib mit P‑gp-Substraten (z.B. Digoxin, Colchicin) kombiniert wird. Schwangerschaft/Stillzeit Während der Schwangerschaft und bei Frauen und Männern im reproduktionsfähigen Alter, die keine effektive Verhütungsmethode anwenden, wird Kyprolis nicht empfohlen. Kontrazeption Da Carfilzomib im in vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit peripheren Blutlymphozyten klastogen war, sollten Frauen im gebärfähigen Alter und/oder ihre männlichen Partner während und für 30 Tage nach Abschluss der Behandlung mit Kyprolis vorsichtshalber entweder wirksame Verhütungsmethoden anwenden oder auf sexuelle Aktivität verzichten (siehe «Präklinische Daten»). Männliche Patienten, die mit Kyprolis behandelt werden und/oder ihre Partnerinnen (falls im gebärfähigen Alter) sollten während der Behandlung mit Kyprolis und während 90 Tagen nach Behandlungsabschluss effektive Verhütungsmethoden anwenden oder auf sexuelle Aktivität verzichten (siehe «Präklinische Daten»). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva während der Behandlung mit Carfilzomib reduziert ist (siehe «Interaktionen»). Da zudem das Risiko für eine Venenthrombose mit Carfilzomib erhöht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»), sollten Frauen während der Behandlung mit Carfilzomib auf hormonale Kontrazeptiva, die mit einem Risiko für eine Thrombose assoziiert sind, verzichten. Wenn eine Patientin momentan orale Kontrazeptiva oder eine hormonale Verhütungsmethode anwendet, die mit einem Risiko für eine Thrombose assoziiert ist, sollte sie zu einer alternativen Methode für eine effektive Kontrazeption wechseln. Schwangerschaft Es gibt keine Daten zur Anwendung von Carfilzomib bei Schwangeren. Tierstudien zeigten eine gewisse Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund seines Wirkmechanismus und der Ergebnisse aus Tierstudien kann Kyprolis zu Schäden beim Fötus führen, wenn es Schwangeren verabreicht wird. Kyprolis sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser der klinische Zustand der Frau macht eine Behandlung mit Kyprolis erforderlich. Falls Kyprolis während der Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte diese über die potenziellen Gefahren für den Fötus in Kenntnis gesetzt werden. Begleitmedikationen Bei Einnahme von Lenalidomid während der Schwangerschaft wird beim Menschen eine teratogene Wirkung erwartet. Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungs-Programms für Lenalidomid müssen bei allen Patientinnen erfüllt sein, ausser bei denen, die erwiesenermassen nicht schwanger werden können. Die aktuelle Fachinformation von Lenalidomid muss beachtet werden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Carfilzomib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird empfohlen, den Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen und dementsprechend entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung mit Kyprolis abzusetzen bzw. darauf zu verzichten. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Kyprolis hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In klinischen Studien wurden Müdigkeit, Schwindel, Ohnmacht, verschwommenes Sehen, Schläfrigkeit und/oder Blutdruckabfall beobachtet. Patienten, die eine Kyprolis-Therapie erhalten, sollten dazu angehalten werden, beim Auftreten von einem dieser Symptome nicht zu fahren und keine Maschinen zu bedienen. Unerwünschte Wirkungen Zu den schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen, die während der Behandlung mit Kyprolis auftreten können, zählen: toxische Schädigung des Herzens, pulmonale Toxizität, pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Hypertonie einschliesslich hypertonische Krise, akutes Nierenversagen, Tumorlyse-Syndrom, Infusionsreaktionen, Thrombozytopenie, toxischer Leberschaden, PRES und TTP/HUS. In klinischen Studien mit Kyprolis traten kardiale Toxizität und Dyspnoe normalerweise früh im Verlauf der Kyprolis-Therapie auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (traten bei >20% der Patienten auf) waren: Anämie, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Diarrhö, Übelkeit, Fieber, Dyspnoe, Atemwegsinfektion, Husten und periphere Ödeme. Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden auf der Basis der rohen Inzidenzrate ermittelt, die in einem Datenbestand gepoolter klinischer Studien (n = 2'044) für die einzelnen unerwünschten Wirkungen angegeben wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen nach absteigender Häufigkeit geordnet. Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) und selten (≥1/10'000, <1/1'000). Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (26.2%), Pneumonie (12.5%), Nasopharyngitis (10.9%). Häufig: Bronchitis, Harnwegsinfektionen, Influenza, Sepsis, Virusinfektionen. Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig: Anämie (45.9%), Thrombozytopenie (34.9%), Neutropenie (23.8%), Lymphopenie (12.5%). Häufig: febrile Neutropenie, Leukopenie. Gelegentlich: hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS). Selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), thrombotische Mikroangiopathie. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Hypokaliämie (15.8%), verminderter Appetit (15.1%), Hyperglykämie (13.3%). Häufig: Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypoalbuminämie, Dehydratation. Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom. Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig: Schlaflosigkeit (16.1%). Häufig: Angstgefühle. Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen (20.4%), Schwindel (11.6%), periphere Neuropathie (12.5%). Häufig: Parästhesie, Hypästhesie. Gelegentlich: intrakraniale Hämorrhagie, Apoplexie. Selten: posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES). Augenerkrankungen Häufig: verschwommenes Sehen, Katarakt. Herzerkrankungen Häufig: Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Tachykardie, Palpitationen. Gelegentlich: Herzinfarkt, Herzstillstand, myokardiale Ischämie, reduzierte Ejektionsfraktion, Perikarditis, Perikarderguss. Gefässerkrankungen Sehr häufig: Hypertonie (14.9%). Häufig: Hypotonie, tiefe Venenthrombose, Flushing. Gelegentlich: hypertensive Krise, Hämorrhagie. Selten: hypertensiver Notfall. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig: Dyspnoe (27.6%), Husten (24.2%). Häufig: Epistaxis, oropharyngeale Schmerzen, Dysphonie, Lungenödem, Lungenembolie, Keuchen, pulmonale Hypertonie. Gelegentlich: ARDS, akute respiratorische Insuffizienz, pulmonale Hämorrhagie, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Durchfall (33.7%), Übelkeit (31.9%), Verstopfung (18.5%), Erbrechen (17.1%), Bauchschmerzen (10.6%). Häufig: Dyspepsie, Zahnschmerzen. Gelegentlich: gastrointestinale Hämorrhagie, gastrointestinale Perforation. Affektionen der Leber und Gallenblase Häufig: erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Gammaglutamyltransferase, Hyperbilirubinämie. Gelegentlich: Leberinsuffizienz, Cholestase. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Rash, Pruritus, Erythem, übermässiges Schwitzen. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig: Rückenschmerzen (19.0%), Muskelkrämpfe (15.9%), Arthralgie (14.5%), Schmerzen in den Extremitäten (12.8%). Häufig: muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen am Brustkorb, Knochenschmerzen, Muskelschwäche, Myalgie. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr häufig: erhöhter Kreatininspiegel im Blut (15.6%). Häufig: akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, verminderte renale Kreatinin-Clearance, eingeschränkte Nierenfunktion. Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Sehr häufig: Müdigkeit (43.6%), Infusionsreaktionen (42.0%), Fieber (28.2%), periphere Ödeme (21.8%), Asthenie (12.0%). Häufig: Schmerzen in der Brust, Schmerzen, Reaktion an der Infusionsstelle, Schüttelfrost. Gelegentlich: Multiorganversagen. Untersuchungen Häufig: erhöhter Harnsäurespiegel im Blut, erhöhtes C‑reaktives Protein. Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen Herzinsuffizienz, Herzinfarkt und myokardiale Ischämie In klinischen Studien mit Kyprolis traten Herzinsuffizienz (bei etwa 7% der Patienten berichtet), Herzinfarkt (bei etwa 2% der Patienten berichtet) und myokardiale Ischämie (bei etwa 1% der Patienten berichtet) in der Regel am Anfang der Kyprolis-Therapie auf (<5 Zyklen). Etwa 65% der Fälle einer Herzinsuffizienz und 75% der Fälle einer myokardialen Ischämie waren vom Schweregrad >3. Zum klinischen Management von Herzerkrankungen während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Dyspnoe In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 30% der Patienten über Dyspnoe berichtet. Die Mehrheit dieser unerwünschten Reaktionen mit Dyspnoe war nicht schwerwiegend (>15% der Fälle waren vom Schweregrad >3), klang von alleine ab, führte nur selten zu einem Abbruch der Behandlung und trat früh im Studienverlauf auf (<3 Zyklen). Zum klinischen Management einer Dyspnoe während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Hypertonie, einschliesslich hypertensiver Krise Nach der Verabreichung von Kyprolis kam es zu hypertensiven Krisen (hypertensive Dringlichkeit oder hypertensiver Notfall). Einige dieser Fälle waren letal. In klinischen Studien kam es bei etwa 20% der Patienten zu unerwünschten hypertensiven Ereignissen, wobei etwa 30% dieser Ereignisse vom Schweregrad ≥3 waren. Eine hypertensive Krise trat jedoch bei weniger als 0.5% der Patienten auf. Die Häufigkeit von unerwünschten hypertensiven Ereignissen war bei Patienten mit oder ohne Hypertonie in der Vorgeschichte vergleichbar. Zum klinischen Management einer Hypertonie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Thrombozytopenie In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 40% der Patienten über Thrombozytopenie berichtet, wobei etwa 60% dieser Ereignisse vom Schweregrad >3 waren. Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie durch die Hemmung der Thrombozyten-Abschnürung aus Megakaryozyten. Dies führt zu einer klassischen zyklischen Thrombozytopenie mit einem Thrombozyten-Nadir um Tag 8 oder 15 jedes 28‑tägigen Zyklus, wobei die Thrombozytenzahl normalerweise bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hat. Zum klinischen Management einer Thrombozytopenie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Leberinsuffizienz In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei <1% der Patienten über eine Leberinsuffizienz, teilweise mit tödlichem Ausgang, berichtet. Zum klinischen Management einer toxischen Leberschädigung während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Andere spezielle Populationen Ältere Patienten (≥75 Jahre) Insgesamt wurden in klinischen Studien mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzarrhythmien, Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dyspnoe, Leukopenie und Thrombozytopenie) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von <75 Jahren. Überdosierung Zurzeit liegen keine ausreichenden Informationen vor zur Beurteilung der Sicherheit von Dosen, die höher sind als diejenigen, die in klinischen Studien untersucht wurden. Es wurde über ein akutes Einsetzen von Schüttelfrost, Hypotonie, Niereninsuffizienz, Thrombozytopenie und Lymphopenie nach versehentlicher Verabreichung von 200 mg Kyprolis berichtet. Ein spezifisches Antidot bei Überdosierung von Carfilzomib ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht werden, besonders in Bezug auf die Nebenwirkungen und/oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt sind. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: L01XX45 Wirkungsmechanismus Carfilzomib, ein Tetrapeptid-Epoxyketon-Proteasom-Inhibitor, bindet selektiv und irreversibel an die N‑terminalen, threoninhaltigen aktiven Bereiche des 20S‑Proteasoms, das den proteolytischen Kernpartikel innerhalb des 26S‑Proteasoms bildet. Es zeigt eine geringe bis gar keine Wirkung gegen andere Protease-Klassen. Carfilzomib zeigte in präklinischen Modellen hämatologischer Tumore antiproliferative und proapoptotische Wirkungen. In Tiermodellen des multiplen Myeloms hemmte Carfilzomib die Proteasom-Aktivität im Blut und im Gewebe und verzögerte das Tumorwachstum. Carfilzomib zeigte in vitro eine sehr geringe Neurotoxizität und eine minimale Reaktion gegenüber nicht-proteasomalen Proteasen. Pharmakodynamische Wirkung Die intravenöse Verabreichung von Carfilzomib führte zu einer Unterdrückung der Chymotrypsin-ähnlichen (CT‑L) Aktivität der Proteasomen, gemessen im Blut, 1 Stunde nach Gabe der ersten Dosis. Dosen ≥15 mg/m2 führten zu einer konsistenten (≥80%) Inhibition der CT‑L-Aktivität der Proteasomen. Zudem führte die Verabreichung von Carfilzomib in einer Dosis von 20 mg/m2 zu einer Hemmung der LMP2-(latent membrane protein 2)- und der MECL1-(multicatalytic endopeptidase complex like 1)-Untereinheiten des Immunoproteasoms, die sich im Bereich von 26% bis 32% bzw. 41% bis 49% bewegte. In jeder Behandlungswoche wurde die Proteasom-Inhibition nach Gabe der ersten Carfilzomib-Dosis ≥48 Stunden aufrechterhalten. Die Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason schien keinen Einfluss auf die Proteasom-Inhibition zu haben. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom – Studie PX‑171‑009 (ASPIRE) Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie untersucht, an der 792 Patienten mit einem rezidivierten multiplen Myelom teilnahmen. Untersucht wurde die Kombination von Kyprolis mit Lenalidomid und Dexamethason versus Lenalidomid und Dexamethason alleine. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert. Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance <50 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV oder Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, Krankheitsprogression während der Behandlung mit einem Bortezomib-haltigen Therapieschema oder Progression während den ersten 3 Monaten nach Behandlungsbeginn mit Lenalidomid und Dexamethason oder Progression zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason, falls dies die letzte Therapielinie des Patienten war. Die eingeschlossenen Patienten waren definitionsgemäss refraktär gegenüber einer Therapie, wenn sie eines der 3 folgenden Kriterien erfüllten: kein Ansprechen (< minimales Ansprechen) auf ein Regime; Progression während eines Regimes; oder Progression innert 60 Tagen nach Abschluss eines Regimes. Die Kyprolis-Behandlung dauerte maximal 18 Zyklen, ausser sie wurde früher abgesetzt wegen einer Progression der Krankheit oder weil nicht tolerierbare Toxizität auftrat. Die Verabreichung von Lenalidomid und Dexamethason konnte fortgeführt werden bis zum Auftreten einer Progression oder nicht tolerierbarer Toxizität. In die Studie wurde eine repräsentative Population mit rezidiviertem multiplem Myelom eingeschlossen; der Krankheitsstatus und andere Ausgangsmerkmale waren in beiden Armen ausgeglichen, einschliesslich Alter (64 Jahre, Bereich 31‑91 Jahre), Geschlecht (56% männlich), ECOG-Performance-Status (48% mit Performance-Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4:14), t(14:16) oder Fehlen von 17p bei ≥60% der Plasmazellen (13%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (47%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (20%). Die Patienten hatten 1 bis 3 vorangegangene Therapien erhalten (Median = 2), einschliesslich einer vorangegangenen Therapie mit Bortezomib (66%), Thalidomid (44%) und Lenalidomid (20%). In allen vorangegangenen Therapieregimen waren 15% der Patienten refraktär gegenüber Bortezomib und 7% waren refraktär gegenüber Lenalidomid. Die Ergebnisse der Studie PX‑171‑009 sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsanalyse bei rezidiviertem multiplem Myelom in der Studie PX‑171‑009
KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; EBMT = European Blood and Marrow Transplantation; HR = Hazard Ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason; NE = nicht abschätzbar; ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben; PR = partielle Remission; Rd = Lenalidomid und Dexamethason; sCR = stringente komplette Remission; VGPR = sehr gute partielle Remission a Ermittelt von einem unabhängigen Prüfungsausschuss anhand von standardisierten, objektiven Ansprechkriterien der IMWG/EBMT b Statistisch signifikant c Das Ergebnis der OS-Interimsanalyse lag unterhalb der im Protokoll festgelegten Grenze für einen vorzeitigen Abbruch (p = 0.0051) Die Patienten im Arm mit Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) zeigten im Vergleich zu denjenigen im Arm mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) eine Verbesserung des PFS (HR = 0.69, mit 1‑seitigem p‑Wert <0.0001) um 45% oder eine Reduktion des PFS-Risikos um 31% (ermittelt von einem unabhängigen Prüfungsausschuss anhand von standardisierten, objektiven Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT)). Der PFS-Benefit von KRd wurde durchgehend in allen Untergruppen beobachtet, auch bei gegenüber Bortezomib refraktären Patienten (n = 118), bei gegenüber Lenalidomid refraktären Patienten (n = 57), bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren (n = 96), bei Patienten mit Genmutationen mit hohem (n = 100) oder unbekanntem (n = 375) Risiko und bei Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von 30 bis <50 ml/min (n = 56). Bei Patienten, die gegenüber Bortezomib refraktär waren, betrug das mediane PFS 22.3 Monate im KRd-Arm versus 19.4 Monate im Rd-Arm (HR = 0.80), die ORR war 80.0% versus 60.3%. Bei Patienten, die refraktär gegenüber Lenalidomid waren, betrug das PFS 11.3 Monate im KRd-Arm versus 9.0 Monate im Rd-Arm (HR = 0.64), die ORR war 69.0% versus 25.0%. Nach Kaplan-Meier betrug die ereignisfreie Überlebensrate nach 24 Monaten 73.3% (95% KI: 68.6% bis 77.5%) im KRd-Arm und 65.0% (95% KI: 59.9% bis 69.5%) im Rd-Arm. Patienten, die mit KRd behandelt wurden, berichteten über einen besseren allgemeinen Gesundheitsstatus. Die mittels EORTC QLQ C30 (ein für multiples Myelom validiertes Messinstrument) ermittelten Global Health Status/Quality of Life (QoL) Punktzahlen waren über 18 Behandlungszyklen hinweg höher als mit Rd (multiplicity unadjusted 1‑seitiger p‑Wert = 0.0001). Die p‑Werte für die ORR und die Global Health Status/Quality of Life (QoL) Punktzahlen sind gemäss dem vorher festgelegten Multiplizitätsanpassungsplan deskriptiv. Kyprolis als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom Durch die Anwendung von Kyprolis als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom wurden zusätzliche klinische Erfahrungen gewonnen. Studie PX‑171‑011 war eine offene, randomisierte Phase‑3-Studie (N = 315; ≥3 vorangegangene Therapien erforderlich). Die 315 in die Studie PX‑171‑011 eingeschlossenen Patienten waren stärker vorbehandelt (Median, 5 vorhergehende Therapielinien) und hatten im Vergleich zu denjenigen, die in die Studie PX‑171‑009 eingeschlossen wurden, eine schlechtere Organ- und Knochenmarksfunktion. In PX‑171‑011 wurde Kyprolis als Monotherapie im Vergleich zu einem Kontrollarm (Kortikosteroide und Cyclophosphamid) untersucht. Die Studie verfehlte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt. Dieser bestand im Nachweis der Überlegenheit der Kyprolis-Monotherapie gegenüber dem aktiven Kontrollarm bezüglich Gesamtüberleben (HR = 0.975 [95% KI: 0.760‑1.249]. Das mediane Gesamtüberleben war 10.2 Monate im Kyprolis-Arm und 10.0 Monate im Kontrollarm. Pharmakokinetik Absorption Nach einer 2- bis 10‑minütigen intravenösen Infusion von 27 mg/m2 betrugen Cmax und AUC 4'232 ng/ml bzw. 379 ng•h/ml. Nach wiederholter Verabreichung von Carfilzomib-Dosen von 15 und 20 mg/m2 waren die systemische Exposition (AUC) und die Halbwertszeit an den Tagen 1 und 15 oder 16 von Zyklus 1 vergleichbar. Dies deutet darauf hin, dass es keine systemische Carfilzomib-Akkumulation gab. Bei Dosen zwischen 20 und 36 mg/m2 kam es zu einer dosisabhängigen Zunahme der Exposition. Distribution Das mittlere Verteilungsvolumen einer Carfilzomib-Dosis von 20 mg/m2 betrug im Steady-State 28 l. In in vitro-Tests im Konzentrationsbereich von 0.4 bis 4 Mikromol lag der Anteil von Carfilzomib, der an humane Plasmaproteine gebunden war, bei 97%. Biotransfusion Carfilzomib wurde schnell und extensiv metabolisiert. Bei den Metaboliten, die im humanen Plasma und Urin gemessen bzw. die in vitro durch humane Hepatozyten erzeugt wurden, handelte es sich überwiegend um Peptid-Fragmente und das Diol von Carfilzomib. Dies deutet darauf hin, dass die Spaltung durch Peptidasen und die Epoxid-Hydrolyse die Hauptabbauwege waren. Cytochrom-P450-vermittelte Mechanismen spielten im Carfilzomib-Metabolismus insgesamt eine untergeordnete Rolle. Die Metaboliten haben keine bekannte biologische Wirkung. Elimination Nach intravenöser Verabreichung von Carfilzomib-Dosen ≥15 mg/m2 wurde Carfilzomib mit einer Halbwertszeit von ≤1 Stunde am Tag 1 des Zyklus 1 rasch aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Die systemische Elimination betrug 151 bis 263 l/Stunde und war höher als der hepatische Blutfluss. Dies deutet darauf hin, dass Carfilzomib grösstenteils extrahepatisch eliminiert wird. Carfilzomib wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert und mit anschliessender Ausscheidung der Metaboliten im Urin. Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen Pharmakokinetische Analysen einzelner Patientengruppen zeigen, dass Alter oder Geschlecht keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Carfilzomib haben. Es wurden keine speziellen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Nierenfunktionsstatus hatte keine Auswirkung auf die Elimination bzw. Exposition von Carfilzomib nach einer einzelnen oder wiederholten Verabreichung von Dosen bis 20 mg/m2 (siehe «Dosierung/Anwendung»). Präklinische Daten Carfilzomib war im in vitro-Chromosomen-Aberrationstest mit peripheren Blutlymphozyten klastogen. Im in vitro-Bakterien-Zelltest (Ames) war Carfilzomib nicht mutagen und im in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Mäusen nicht klastogen. Bei Affen, denen eine einzelne intravenöse Carfilzomib-Dosis von 3 mg/kg (das rund 1.3‑Fache der empfohlenen Humandosis von 27 mg/m2 basierend auf der Körperoberfläche) verabreicht wurde, kam es zu Hypotonie, erhöhter Herzfrequenz und erhöhtem Troponin‑T-Serumspiegel. Die wiederholte intravenöse Verabreichung von Carfilzomib als Bolus an Ratten (≥2 mg/kg/Dosis) und Affen (2 mg/kg/Dosis) unter Verwendung von Dosierungsschemata, die mit den klinisch verwendeten vergleichbar sind, führten zu Todesfällen aufgrund von toxischen Schäden, die im kardiovaskulären (Herzversagen, kardiale Fibrose, Flüssigkeitsansammlung im Perikard, kardiale Blutung/Degeneration), gastrointestinalen (Nekrose/Blutung), renalen (Glomerulonephropathie, tubuläre Nekrose, Funktionsstörung) oder im pulmonalen (Blutung/Entzündung) System auftraten. Die Dosis von 2 mg/kg/Dosis bei Ratten entspricht etwa der halben empfohlenen Humandosis von 27 mg/m2, basierend auf der Körperoberfläche. Die Dosis von 2 mg/kg/Dosis bei Affen entspricht etwa der empfohlenen Humandosis, basierend auf der Körperoberfläche, jedoch lag die Exposition unterhalb derjenigen, die beim Menschen bei Dosen von 27 mg/m2 berichtet wurden. Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Carfilzomib durchgeführt. In 28‑tägigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten und Affen sowie in Studien zur chronischen Toxizität über einen Zeitraum von 6 Monaten bei Ratten und 9 Monaten bei Affen wurden keine Auswirkungen auf das Reproduktionsgewebe beobachtet. Carfilzomib verursachte bei trächtigen Kaninchen in Dosen, die geringer waren als bei Patienten, welche die empfohlene Dosis erhielten, toxische Schäden am Embryo/Fötus. Carfilzomib war bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese in Dosen von bis zu 2 mg/kg/Tag (Ratten) oder bis zu 0.8 mg/kg/Tag (Kaninchen) nicht teratogen, jedoch lag die Exposition unterhalb derjenigen, die beim Menschen bei Dosen von 27 mg/m2 berichtet wurden. Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Es wurden keine Studien zur Kompatibilität durchgeführt. Deshalb darf Kyprolis nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden Kyprolis Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit 0.9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke gemischt werden. Haltbarkeit Pulver Kyprolis Durchstechflaschen dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Rekonstituierte Lösung Die Zeitdauer von der Rekonstitution bis zur Verabreichung sollte 24 Stunden nicht überschreiten. Die rekonstituierte Lösung kann in der Durchstechflasche, in der Spritze oder im Infusionsbeutel gekühlt (2 °C‑8 °C) bis zu 24 Stunden oder bei oder unterhalb Raumtemperatur (25 °C) bis zu 4 Stunden aufbewahrt werden. Das Produkt sollte aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C‑8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. Besondere Lagerungshinweise Im Kühlschrank lagern (2 °C‑8 °C). Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Zu den Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt «Haltbarkeit». Hinweise für die Handhabung Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial sollten unter Beachtung der lokalen Vorschriften entsorgt werden. Rekonstitution und Zubereitung für die intravenöse Verabreichung Kyprolis Durchstechflaschen enthalten keine antimikrobiellen Konservierungsmittel und sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Geeignete aseptische Verfahren müssen befolgt werden. Die rekonstituierte Lösung enthält Carfilzomib in einer Konzentration von 2 mg/ml. Vor der Rekonstitution die Anweisungen zur Herstellung vollständig durchlesen. 1.Die Durchstechflasche unmittelbar vor der Verwendung aus dem Kühlschrank nehmen. 2.Die Dosis (mg/m2) und die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen von Kyprolis werden anhand der Körperoberfläche des Patienten bei Behandlungsbeginn berechnet. Patienten mit einer Körperoberfläche von über 2.2 m2 sollten eine Dosis erhalten, die auf einer Körperoberfläche von 2.2 m2 basiert. Bei Gewichtsveränderungen von ≤20% sind keine Dosisanpassungen erforderlich. 3.Alle Durchstechflaschen müssen unter aseptischen Bedingungen rekonstituiert werden. Dazu werden 29 ml steriles Wasser für Injektionszwecke langsam durch den Stopfen IN RICHTUNG DER INNENWAND DER DURCHSTECHFLASCHE injiziert, um eine Schaumbildung zu minimieren. 4.Die Durchstechflasche rund 1 Minute lang (bzw. bis zur kompletten Auflösung) vorsichtig schwenken und/oder umdrehen. NICHT SCHÜTTELN. Falls sich Schaum bildet, die Durchstechflasche stehen lassen, bis sich der Schaum gesetzt hat (ca. 5 Minuten) und die Lösung klar ist. 5.Vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüfen. Das rekonstituierte Produkt sollte eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung sein. Wenn Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind, sollte das Produkt nicht verabreicht werden. 6.Nicht verbrauchte Restlösung, die in der Durchstechflasche zurückgeblieben ist, verwerfen. 7.Optional kann Kyprolis über einen Infusionsbeutel verabreicht werden. 8.Wenn die Verabreichung über einen Infusionsbeutel erfolgt, die berechnete Dosis aus der Durchstechflasche entnehmen und in einen Infusionsbeutel (50 ml) mit 5%iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke geben. Zulassungsnummer 65690 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Amgen Switzerland AG, 6301 Zug. Stand der Information Juni 2016. Version #220616 Packungen[注：本品瑞士上市包装]
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Kyprolis Powder Injection（卡非佐米冻干粉注射剂）简介：
欧盟委员会（EC）批准Kyprolis联合地塞米松，治疗既往接受过治疗的多发性骨髓瘤患者Kyprolis一种抗肿瘤药物，为治疗多发性骨髓瘤患者。通过对266例多发性骨髓瘤复发患者进行的临床研究，对Kyprolis的安 ... 责任编辑：admin |
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