部份中文万珂处方资料（仅供参考）  药品英文名 Bortezomib 药品别名 Velcade、PS-341、MLN341、LDP-341 药物剂型 注射剂：1mg、3.5mg。 药理作用 本品(PS-341)是一种硼酸二肽衍生物，是26S蛋白酶体的选择性抑制药。26S蛋白酶体是一种存在于所有真核细胞中的多催化活性蛋白酶，可降解与泛素结合的蛋白质，使多种与细胞完整性(如细胞周期控制、细胞凋亡、转录因子活化和ATP肿瘤生长)有关的调节蛋白被有序降解，如细胞周期蛋白、细胞周期依赖性激酶(CDK)抑制剂和IkB[核因子kB(NF-kB)的蛋白抑制剂，从而使细胞有丝分裂有序进行。 本品通过抑制26S蛋白酶体而使这些调节蛋白稳定，使其调节作用被抑制，最终破坏细胞增殖，引起细胞凋亡。凋亡可发生于细胞内存在p21和p27时，而且不受p53状态影响。 据报道，本品可通过抑制IkB的降解，阻断NF-kB活化，从而有可能提高细胞对凋亡的易患性，并降低对细胞毒药物的耐受性。 药动学 静脉给药1h后可达血药峰浓度，且无论单次还是多次给药，药效皆可持续48～72h。动物研究显示，本品在体内分布广泛，以肝和胃肠道浓度最高，皮肤和肌肉组织浓度最低，未能在睾丸、眼和中枢神经系统中检出。本品总蛋白结合率为83%，分布容积不低于500L。本品主要在肝脏内经细胞色素P450酶(3A4，2D6，2C19，2C9和1A2)代谢。动物试验提示，本品可经粪便及尿液排泄，静脉给药15min后，大部分即可从血浆中清除。半衰期为9～15h。 适应证 用于多发性骨髓瘤。 禁忌证 1.对本品过敏者禁用。 2.本品注射液含有硼、甘露醇作为赋形剂，对赋形剂过敏者禁用。 3.本品的妊娠安全性分级为D级，孕妇禁用。 注意事项 1.以下患者应慎用。 (1)有过敏、哮喘或对其他药物有过敏样反应病史的患者。 (2)同时进行可引起周围神经病变或血压降低的药物治疗的患者。 (3)电解质或酸碱平衡紊乱者(可能加重病情)。 (4)肝脏疾病或肝血流量减少者(可能加重病情)。 (5)低血压(特别是直立性低血压)患者。 (6)脱水患者。 (7)骨髓抑制者(可能加重病情)。 (8)现患或曾有周围神经病变或其他神经疾患史者(可能加重病情)。 (9)肾功能损害的患者。 2.若患者出现4级血液毒性或3级非血液毒性(不包括神经病变)时，应停药至毒性症状消失，然后再减量25%给药。 3.药物对哺乳的影响尚不明确。 4.治疗前及治疗时应定期做全血计数、肝功能、血清电解质和常规血生化检查。 5.由于本品可引起虚弱、头晕、昏厥、直立性低血压、复视、视觉模糊等，因此应提醒患者服药期间勿操作危险机械，包括驾驶车辆。15～30℃原包装保存，避免光照。 不良反应 1.心血管系统： 有引起低血压(12%)和水肿(25%)的报道。 2.中枢神经系统： 有引起头痛(28%)、眩晕(21%)、嗜睡/失眠(27%)和焦虑(14%)、虚弱状态(如疲乏、不适和虚弱)的报道。约19%～37%的患者可见周围神经病变，但大多数情况下，这些患者此前已使用过神经毒药物(如沙利度胺、紫杉醇类抗癌药物)，提示本品提高了对神经疾病的易患性。 3.代谢/内分泌系统： 有血液恶性肿瘤患者出现低钠血症和低钾血症的报道，亦有引起脱水(18%)的报道。 4.呼吸系统： 有引起呼吸困难(22%)、咳嗽(17%)、上呼吸道感染(18%)和肺炎(10%)的报道。 5.肌肉骨骼系统： 有引起关节痛(26%)、背痛(14%)、骨痛(14%)、肌肉痉挛(14%)和肌肉疼痛(14%)的报道。 6.肝脏： 本品可引起丙氨酸氨基转移酶(ALT)和碱性磷酸酶增高(不高于15%)。 7.胃肠道： 常见恶心(64%)、腹泻(51%)、厌食(43%)、便秘(43%)、呕吐(36%)，亦可见味觉障碍、消化不良和腹痛(均为13%)。8.血液：常见血小板减少，但不呈剂量限制性；少见白细胞减少和贫血。 9.皮肤： 有引起皮疹(21%)和瘙痒(11%)的报道。 10.眼： 可引起视物模糊(11%)。 11.其他：有引起发热(36%)的报道。 用法用量 静脉给药，每次1.3mg/m2，每周2次，共给药2周，停药1周，此为1个疗程(即第1、第4、第8、第11日给药，第12～21日停药)。肝功能损害者用药时清除率可能降低，需调整剂量。用药时，若患者出现神经性疼痛和(或)外周感觉神经疾病时，应调整剂量。 Velcade Trockensub 3.5 Mg Durchstf Velcade Trockensub 1 Mg Durchstf Fachinformationen Zusammensetzung Wirkstoff: Bortezomib. Hilfsstoff: Mannitol. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung: Durchstechflaschen à 1,0 mg oder 3,5 mg. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Multiples Myelom In Kombination mit Melphalan und Prednison bei bisher unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom. In Kombination mit Standardchemotherapie und Stammzelltransplantation bei erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom. Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom, welche mindestens eine vorhergehende Therapie erhielten. Mantelzell-Lymphom In Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind. Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem Mantelzell-Lymphom Stadium III/IV, welche mindestens eine vorhergehende Therapie erhielten und bei welchen vor Beginn der Therapie mit Bortezomib eine Translokation t (11; 14) (q13; q32) oder Überexpression von Cyclin D1 nachgewiesen wurde. Behandelt werden sollten nur Patienten, bei welchen eine Stammzelltransplantation nicht durchführbar ist. Dosierung/Anwendung Die Behandlung mit Velcade sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie initiiert und durchgeführt werden. Velcade kann intravenös (1 mg/ml) oder subkutan (2,5 mg/ml) verabreicht werden. Zubereitung der Injektionslösung und Handhabung siehe «Sonstige Hinweise». Dosierungsschema Velcade wird in einem dreiwöchigen Therapiezyklus in einer Dosierung von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11; Mindestzeitspanne von 72 Stunden zwischen zwei Dosen) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen Therapiepause. Die Dauer der Kombinationstherapie-Behandlung ist variabel (siehe unten). Multiples Myelom - Unbehandelte Patienten, Kombination mit Melphalan und Prednison Zusätzlich zu Velcade wird orales Melphalan (9 mg/m² Körperoberfläche) und orales Prednison (60 mg/m² Körperoberfläche) an den Tagen 1–4 jedes zweiten Zyklus (Zyklen 1, 3, 5, 7) verabreicht. Nach 8 Zyklen Velcade im obigen Schema folgen 10 weitere Zyklen, in welchen Velcade nur noch einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8 jedes Zyklus verabreicht wird. Die Melphalan und Prednison Dosierung bleibt gleich wie in den ersten 8 Zyklen. Multiples Myelom - Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation Velcade wird in Kombination mit Standardchemotherapie (Dosierung siehe jeweilige Fachinformation) über 3–4 Zyklen verabreicht (Therapiepause 10–18 Tage). Multiples Myelom und Mantelzelllymphom - Rezidivierende/refraktäre Patienten Velcade wird gemäss obigem Schema verabreicht. Bei einem kompletten Ansprechen, sollte über weitere zwei Zyklen behandelt werden. Bei Patienten, die ansprechen, aber keine vollständige Remission haben, wird empfohlen, über insgesamt 8 Zyklen zu behandeln. Erfahrungen mit einer Wiederholung der Behandlung sind begrenzt. Mantelzell-Lymphom - Unbehandelte Patienten, Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison Velcade wird nach Dosierungsschema über 6 Zyklen verabreicht. Für Patienten, bei welchen in Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wird, werden 2 weitere Zyklen Velcade empfohlen. Zusätzlich zu Velcade werden Rituximab (375 mg/m2 Körperoberfläche), Cyclophosphamid (750 mg/m2 Körperoberfläche) und Doxorubicin (50 mg/m2 Körperoberfläche) als intravenöse Infusion am Tag 1 eines jeden Zyklus verabreicht. Orales Prednison (100 mg/m2 Körperoberfläche) wird an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Zyklus verabreicht. Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom und Mantelzell-Lymphom. Bei Auftreten peripherer Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder Grad 2 ist die Dosis auf 1,0 mg/m² zu reduzieren oder das Behandlungsschema auf einmal wöchentlich 1,3 mg/m2 zu ändern. Bei Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 2 mit Schmerzen oder Grad 3 ist die Behandlung bis zum Abklingen der Symptome abzusetzen. Anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m² einmal wöchentlich. Bei Neuropathie mit Schweregrad 4 und/oder schwerer autonomer Neuropathie ist die Velcade-Behandlung abzubrechen. Bei sonstiger nicht-hämatologischer Toxizität Grad 3 oder hämatologischer Toxizität Grad 4: Absetzen der Behandlung bis zum Abklingen der Symptome. Anschliessend kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m² reduziert auf 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² reduziert auf 0,7 mg/m²). Wenn die Toxizitätssymptome nicht abklingen, muss ein Abbruch der Velcade-Behandlung in Betracht gezogen werden. Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Effekte – in Kombination mit Melphalan und Prednison bei bisher unbehandeltem multiplem Myelom. Hämatologische Toxizität Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus sollte die Thrombozytenzahl ≥70× 109/l und der ANC ≥1,0× 109/l betragen. Bei Auftreten einer anhaltenden Neutropenie Grad 4 oder Thrombozytopenie oder Thrombozytopenie mit Blutungen, welche im vorhergehenden Zyklus beobachtet wurden, sollte eine Reduktion der Melphalandosis um 25% in Betracht gezogen werden. Bei einer Thrombozytenzahl ≤30× 109/l oder ANC ≤0,75× 109/l am Tag der Velcade-Gabe (ausser am Tag 1) sollte die Velcade-Dosis nicht gegeben werden. Die Velcade-Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald die Blutwerte sich erholt haben. Wenn mehrere Velcade-Dosen in einem Zyklus nicht gegeben wurden (≥3 Dosen während der zweimal wöchentlichen Therapie oder ≥2 Dosen während der wöchentlichen Therapie), sollte die Velcade Dosis um ein Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m² auf 1,0 mg/m², oder von 1,0 mg/m² auf 0,7 mg/m²). Nicht-hämatologische Toxizität Bei nicht-hämatologischer Toxizität Grad ≥3 siehe Anweisungen unter Dosisanpassungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom. Für weitere Informationen betreffend Melphalan und Prednison sollte deren Fachinformation konsultiert werden. Dosisanpassungen bei multiplen Myelom in Kombination mit Standardtherapie und Stammzelltransplantation siehe Dosisanpassungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom Dosisanpassungen während der Behandlung von Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom Vor dem ersten Tag jedes Zyklus (ausser Zyklus 1) sollte: •Die Thrombozytenzahl ≥100× 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5× 109/l betragen. •Der Hämoglobinwert ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l) betragen. •Die nicht-hämatologische Toxizität sollte wieder Grad 1 oder den Ausgangswert erreicht haben. Die Velcade-Behandlung muss bei Auftreten von nicht-hämatologischer Toxizität 3. Grades ausgesetzt werden, Neuropathie ausgenommen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Velcade-Behandlung sollte ausgesetzt werden, bis die Toxizitätssymptome auf Grad 2 oder tiefer zurückgegangen sind. Dann kann die Velcade-Behandlung mit Reduktion um einen Dosislevel (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2) wieder aufgenommen werden. Bei Velcade-bedingtem neuropathischem Schmerz und/oder peripherer Neuropathie ist die Behandlung wie unter «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen» beschrieben abzusetzen und/oder anzupassen. Bei Auftreten einer Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, einer Neutropenie Grad 4 von mehr als 7 Tagen Dauer oder bei einer Thrombozytenzahl <10× 109/l sollte die Velcade-Behandlung für bis zu 2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient einen ANC ≥0,75× 109/l und eine Thrombozytenzahl ≥25× 109/l aufweist. Anschliessend sollte Velcade um einen Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2). Wenn die Toxizität nach Absetzen von Velcade nicht wie oben festgelegt abklingt, muss die Velcade-Behandlung abgebrochen werden. Bei einer Thrombozytenzahl <25× 109/l oder ANC <0,75× 109/l am Tag der Velcade-Gabe (ausser an Tag 1) sollte die Velcade-Dosis nicht gegeben werden. Für die Dosierungsanweisungen zu Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison siehe die jeweilige Fachinformation. Spezielle Dosierungsanweisungen Pädiatrische Patienten Die Wirksamkeit und Sicherheit von Velcade in der Pädiatrie ist nicht untersucht worden und die Anwendung wird daher nicht empfohlen. Ältere Patienten Es liegen keine Hinweise vor, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich ist. Eine erhöhte Empfindlichkeit bei einzelnen älteren Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Patienten mit Nierenfunktionsstörung Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind limitiert. Es fand sich bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion keine Korrelation der Plasmaspiegel mit der Kreatininclearance. Es fand sich auch keine Korrelation der Inhibition der Proteasom-Aktivität mit der Kreatininclearance. Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind sehr begrenzt. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden, besonders bei einer Kreatininclearance ≤20 ml/Min. Eine Reduzierung der Dosis sollte in Betracht gezogen werden. Da eine Dialyse die Velcade-Konzentration verringern kann, soll das Arzneimittel, falls bei Dialysepatienten benötigt, nach der Dialyse verabreicht werden. Patienten mit Leberfunktionsstörung Patienten mit leichter Leberstörung brauchen keine Dosisanpassung und sollten entsprechend der empfohlenen Dosierung behandelt werden. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung sollte die Bortezomib Behandlung im ersten Zyklus mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m2 begonnen werden. Danach kann in Abhängigkeit von der Patientenverträglichkeit eine Dosissteigerung auf 1,0 mg/m2 oder eine Dosisreduktion auf 0,5 mg/m2 in Erwägung gezogen werden. Kontraindikationen Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Bortezomib, Bor oder dem Hilfsstoff. Schwangerschaft/Stillzeit. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Es sind tödlich verlaufende Fälle bei intrathekaler Verabreichung von Velcade aufgetreten. Velcade ist nur zur intravenösen und subkutanen Anwendung bestimmt und darf nicht intrathekal verabreicht werden. Das Gesamtblutbild einschliesslich Thrombozytenzählung und Laborparameter wie Natrium, Kalium, Calcium, Kreatinin und Leberenzyme sollte während der gesamten Behandlung mit Velcade regelmässig kontrolliert werden. Im Rahmen der klinischen Studien wurden verschiedentlich schwere Senkungen von Natrium, Kalium und Calcium im Plasma beobachtet. Elektrolytstörungen sollten klinisch angemessen korrigiert werden. Periphere Neuropathie (PN) Im Zusammenhang mit der Velcade-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neurophathie auf, die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer motorischer Neurophathie mit oder ohne sensorischer, peripherer Neuropathie berichtet worden. Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger, sorgfältiger Nutzen-Risiko Abwägung mit Velcade behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen; dazu gehören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, neuropathischer Schmerz oder Schwäche. Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollten neurologisch untersucht werden. Zur Anpassung der Dosis und des Verabreichungsschemas von Velcade siehe «Dosierung/Anwendung». Eine Verbesserung oder eine Behebung der peripheren Neuropathie wurde bei 51% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad ≥2 in der Phase-III-Studie sowie bei 71% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 in Phase-II-Studien, beobachtet. Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen unerwünschten Wirkungen beitragen, wie z.B. orthostatische Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen unerwünschten Wirkungen vor. Epileptische Anfälle Gelegentlich wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, ohne dass eine Anamnese von Krampfanfällen oder Epilepsie bestand. Eine besondere Überwachung ist notwendig, wenn Patienten mit einem Risiko für Krampfanfälle behandelt werden. Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) Selten tritt ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) auf. Es ist charakterisiert durch Kopfschmerzen, einen veränderten Bewusstseinszustand, Sehstörungen bis hin zu Blindheit und Krampfanfälle. Oft ist das Syndrom von einer arteriellen Hypertonie begleitet. Eine Diagnostik mit Magnetresonanztomographie sollte erfolgen. Bei Vorliegen eines PRES soll die Therapie abgebrochen werden. Es gibt keine Daten zur erneuten Verabreichung von Bortezomib an Patienten, die zuvor ein PRES erlitten hatten. Hypotonie Im Zusammenhang mit der Velcade-Behandlung kann eine orthostatische/posturale Hypotonie auftreten. In den meisten Fällen ist diese leicht bis mittelschwer; sie kann während der gesamten Behandlungsdauer auftreten. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit orthostatischer Hypotonie traten Synkopen auf. Die Patienten sollten angehalten werden, sich an ihren Arzt oder ihre Ärztin zu wenden, wenn Symptome wie Schwindel, Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Synkopen/orthostatischer Hypotonie in der Anamnese, im Besonderen bei Patienten, die aufgrund rezidivierender Diarrhö oder Erbrechen dehydriert sind. Eine Dosisanpassung einer blutdrucksenkenden Medikation und Flüssigkeitsersatz sollte erfolgen und die Gabe von Mineralocorticoiden und/oder Sympathomimetika sollte in Erwägung gezogen werden. Herzstörungen Das Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu auftretende Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Bortezomib beobachtet. In einer Phase-III-Studie (mit Velcade vs. Dexamethason beim multiplen Myelom) trat Herzinsuffizienz in der Velcade-Gruppe bei 7 (2%) von 331 Patienten mit multiplem Myelom und in der Dexamethason-Gruppe bei 3 (<1%) von 332 Patienten mit multiplem Myelom auf. Eine Flüssigkeitsretention könnte auf eine Herzinsuffizienz hindeuten. Patienten mit Risikofaktoren oder vorbestehenden Herzkrankheiten sollten sorgfältig überwacht werden. In den klinischen Studien gab es vereinzelte Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls, ein kausaler Zusammenhang ist nicht gesichert. Die bisherigen Erfahrungen sind limitiert. Gemäss guter medizinischer Praxis ist Vorsicht geboten, wenn Velcade in Kombination mit Arzneimitteln verabreicht wird, welche zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können. Renale Störungen Renale Komplikationen treten bei Patienten mit multiplem Myelom häufig auf. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei den Probanden mit einer Kreatininclearance ≤60 ml/min, die in der nicht-randomisierten Studie M34103-053 (PINNACLE) Velcade Monotherapie gegen rezidivierendes/refraktäres MCL erhielten, traten mehr hochgradige unerwünschte Ereignisse auf und es kam häufiger zum Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignissen sowie zu deutlich höheren (10% oder höher) Häufigkeiten von Thrombozytopenie, Anämie, Asthenie, Erbrechen, Husten, peripherer Neuropathie, Schwindel, Appetitmangel und Dehydrierung als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Solche Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Tumor-Lyse-Syndrom Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen abtöten kann, können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms auftreten. Risikopatienten für ein Tumor-Lyse-Syndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmassnahmen sollten eingeleitet werden. Patienten mit Leberstörung Bortezomib wird über Leberenzyme metabolisiert. Die Bortezomib Exposition ist bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung erhöht. Diese Patienten sollten mit reduzierten Bortezomib-Dosen behandelt und bezüglich Toxizität engmaschig überwacht werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» unter «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Seltene Fälle akuten Leberversagens sind bei Patienten mit mehrfacher Begleitmedikation und schwerwiegenden Begleiterkrankungen berichtet worden. Es wurde auch von asymptomatischer Zunahme der Leberenzymwerte, von Hyperbilirubinämie und Hepatitis berichtet. Diese Veränderungen können nach dem Absetzen von Velcade reversibel sein. Es liegt nur limitierte Information zur erneuten Gabe von Velcade bei diesen Patienten vor. Pulmonale Störungen Bei Patienten unter Velcade-Therapie gab es seltene Fälle von akuten, diffus infiltrierten Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie wie z.B. Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration und Atemnotsyndrom (Adult Respiratory Distress Syndrome – ARDS). Einzelne dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang. Ein grösserer Teil dieser Berichte stammte aus Japan. Im Falle neu auftretender oder sich verschlechternder Lungenerkrankungen sollte eine sofortige diagnostische Untersuchung durchgeführt und die Patienten sollten entsprechend behandelt werden. Vor Therapiebeginn sollte eine Thorax-Röntgenuntersuchung durchgeführt werden. Diese dient zur Bestimmung, ob weiterführende diagnostische Untersuchungen durchgeführt werden sollten. Im Weiteren können potentielle Lungenveränderungen nach der Therapie festgestellt werden. Thrombozytopenie/Neutropenia Velcade ist mit Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Velcade-Behandlungszyklus am tiefsten und hatte typischerweise bis zum nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht. Das zyklische Muster von Absinken und Erholen der Thrombozytenzahl war in den Studien zum multiplen Myelom und Mantelzell-Lymphom konsistent und bei keinem der untersuchten Therapie-Regime gab es Hinweise auf kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie. Die Thrombozytenzahl sollte vor der Gabe jeder Velcade-Dosis kontrolliert werden. Die Velcade-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl <25× 109/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Im Vergleich zur Behandlung des multiplen Myeloms führte Velcade bei Mantelzell-Lymphom Frontline Behandlung zu bedeutend mehr und/oder ausgeprägteren Thrombozytopenien, welche mit Blutungen assoziiert sein können. In der multiplem Myelom Studie mit Velcade vs. Dexamethason lag der mittlere Tiefpunkt der Thrombozytenzahl bei ungefähr 40% des Ausgangswerts. Der Schweregrad der Thrombozytopenie zeigt eine gewisse Abhängigkeit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung. Die Inzidenz von bedeutenden Blutungsereignissen (≥ Grad 3) war in beiden Studienarmen ähnlich: Bei Velcade betrug sie 4% und bei Dexamethason 5%. Eine vorübergehende Neutropenie, die zwischen den Behandlungszyklen reversibel war und keine Anzeichen einer kumulativen Neutropenie zeigte, wurde sowohl bei MM als auch bei MCL Patienten beobachtet. Die Neutrophilenzahl bei bisher unbehandelten MCL Patienten war an Tag 11 eines jeden Velcade-Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an. Die Neutrophilenzahl sollte vor der Gabe jeder Velcade-Dosis kontrolliert werden. Die Velcade-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Neutrophilenzahl <0,75× 109/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika geboten. Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten ist eine engmaschige Überprüfung der Blutzuckerwerte und eine Dosisanpassung der Antidiabetika angezeigt. Beim gleichzeitigen Gebrauch von Arzneimitteln, welche eine periphere Neuropathie oder eine Erniedrigung des Blutdruckes verursachen können, ist Vorsicht geboten. Interaktionen In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 und ein Substrat von CYP 1A2, 2C9, 2C19 und 3A4 ist. Da CYP 2D6 nur eine beschränkte Rolle (7%) im Metabolismus von Bortezomib spielt, wird nicht erwartet, dass der Phenotyp der CYP 2D6 Langsam-Metabolisierer die Gesamt-Disposition von Bortezomib beeinflusst. Einfluss von CYP3A4 Induktoren/Inhibitoren Rifampicin: Basierend auf den Daten von 6 Patienten fand sich eine mittlere Verminderung der AUC von Bortezomib um 45% bei Komedikation mit Rifampicin. Die gleichzeitige Anwendung von Bortezomib mit starken CYP3A4-Induktoren wird deshalb nicht empfohlen, da die Wirksamkeit reduziert werden kann. Beispiele für CYP3A4-Induktoren sind Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut. Bei Komedikation mit Dexamethason fand sich kein signifikanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bortezomib. Ketoconazol: Basierend auf den Daten von 12 Patienten fand sich eine Erhöhung der AUC von Bortezomib um 35% (CI90% [3,2–77,2]) bei Komedikation mit Ketoconazol. Eine engmaschige Überwachung bei Patienten, die Bortezomib in Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir) erhalten, ist erforderlich. In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen wurde der Einfluss von Omeprazol, einem potenten CYP2C19-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik vom Bortezomib untersucht. Basierend auf den Daten von 17 Patienten fand sich kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Bortezomib. Vorsicht ist ebenfalls bei der Kombination von Bortezomib mit CYP 3A4 Substraten und mit oralen Antidiabetika geboten. Schwangerschaft/Stillzeit Klinische Daten zur Anwendung von Velcade während der Schwangerschaft liegen nicht vor. Die Fertilität beim Tier ist beeinträchtigt. Tierstudien zur Untersuchung der Geburt und der postnatalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»). Bortezomib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt während der Behandlung mit Velcade eine Schwangerschaft ein, muss der Arzt unverzüglich kontaktiert werden. Es ist erforderlich, die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hinzuweisen. Es ist nicht bekannt, ob Velcade in die Muttermilch übertritt. Während der Behandlung mit Velcade soll nicht gestillt werden. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Die Behandlung mit Velcade kann zu Fatigue/Abgeschlagenheit, Schwindel, Ohnmachtsanfällen, orthostatischer Hypotonie oder verschwommener Sicht führen. Aus diesem Grunde sind die Patienten angehalten, vorsichtig zu sein, wenn sie am Strassenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen. Unerwünschte Wirkungen Im Rahmen der klinischen Studien wurden 3625 Patienten mit Velcade behandelt. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung waren Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere Neuropathie (einschliesslich sensorische), Kopfschmerzen, Parästhesien, verminderter Appetit, Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes Zoster und Myalgie. Zu den gelegentlich gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gehören Herzinsuffizienz, Tumorlyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, PRES (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom), akute infiltrative Lungenerkrankungen und selten autonome Neuropathien. Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die während der klinischen Studien oder während der Post-Marketing Erfahrungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Velcade beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden). Infektionen Häufig: Herpes Zoster (inkl. disseminiert und ophthalmisch#), Pneumonie, Infektion, Herpes simplex, Pilzinfektion. Gelegentlich: Virale Infektionen, bakterielle Infektionen, Sepsis (inkl. Septischer Schock#), Bronchopneumonie, Infektion mit Herpes-Viren, herpetische Meningoenzephalitis#, Bakteriämie (inkl. durch Staphylokokken verursacht), Hordeolum, Influenza, Zellulitis, katheterbedingte Infektion, Hautinfektion, Ohrinfektion, Staphylokokken-Infektion, Zahn - und orale Weichgewebeinfektion. Selten: Meningitis (inkl. bakterielle), Infektion mit Epstein-Barr-Virus, Herpes genitalis, Tonsillitis, Mastoiditis, post-virales Erschöpfungssyndrom. Sehr selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathie#*. * Bei mit Velcade behandelten Patienten wurde über sehr seltene Fälle von John-Cunningham-Virusinfektionen (JC-Virusinfektionen) unbekannter Kausalität, die zu PML und Tod führten, berichtet. Neoplasmen Selten: Maligne Neoplasie, Nierenzellkarzinom, Massenbildung, Mycosis fungoides, gutartiges Neoplasma. Blut- und Lymphsystem Sehr häufig: Thrombozytopenie (33%), Neutropenie (22%), Anämie (18%), Leukopenie (12%). Häufig: Lymphopenie, febrile Neutropenie. Gelegentlich: Panzytopenie, Koagulopathie, Leukozytose, Lymphadenopathie. Selten: Disseminierte intravaskuläre Koagulation#, Thrombozytose, Hyperviskositätssyndrom, thrombozytopenische Purpura, hämorrhagische Diathese, lymphozytäre Infiltration. Immunsystem Gelegentlich: Angioödem#, Überempfindlichkeitsreaktion. Selten: Anaphylaktischer Schock, Typ-III Immunkomplex-vermittelte Reaktion, aktiviertes Makrophagen Syndrom. Endokrine Störungen Gelegentlich: Hyperthyreose, unangemessene Sekretion des antidiuretischen Hormons. Selten: Cushing-Syndrom, Hypothyreose. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Verminderter Appetit (16%) Häufig: Elektrolytstörung, Dehydratation, Enzym-Anomalien, Hyperglykämie. Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom, Gedeihstörung, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Diabetes mellitus, Flüssigkeitsretention, Gicht. Selten: Azidose, Fluid-Overload-Syndrom, Hypovolämie, Stoffwechselkrankheit, Vitamin B-Komplex-Mangel, Vitamin B12-Mangel, gesteigerter Appetit, Alkohol-Unverträglichkeit. Psychiatrische Störungen Häufig: Stimmungsschwankungen, Angststörung, Schlafstörung. Gelegentlich: Psychische Störung, Halluzinationen, Verwirrtheit, Ruhelosigkeit. Selten: Suizidalität, anormale Traumzustände, Anpassungsstörung, Delirium, psychotische Störung, verminderte Libido. Nervensystem Sehr häufig: Neuropathie (inkl. Periphere) (22%), periphere sensorische Neuropathie (16%), Dysaesthesie (15%), Neuralgie(12%). Häufig: Periphere motorische Neuropathie, Verlust des Bewusstseins (inkl. Synkopen), Kopfschmerzen, Schwindel, Geschmacksstörungen, Lethargie. Gelegentlich: Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie, Gedächtnisstörung, Enzephalopathie#, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)#, zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen (inkl. Ataxie), Neurotoxizität, Krämpfe, Post Zoster-Neuralgie, Sprachstörung, Restless-Legs-Syndrom, Migräne, Ischias, Aufmerksamkeitsstörung, abnormale Reflexe, Parosmie, autonome Neuropathie#. Selten: Intrakranielle Blutung, Hirnödem, Hirnblutung, transitorische ischämische Attacke, Koma, kraniale Lähmung, Paralyse, Hirnstamm-Syndrom, zerebrovaskuläre Störung, motorische Neuropathie, Läsion der Nervenwurzeln, Kompression des Rückenmarks, kognitive Störung, Parese, Präsynkope, psychomotorische Hyperaktivität, Ungleichgewicht des vegetativen Nervensystems, motorische Störung, Radikulitis, Erkrankung des Nervensystems, Speichelfluss, Hypotonie. Augen Häufig: Lidschwellung, abnormes Sehen (inkl. verschwommenes Sehen), Konjunktivitis. Gelegentlich: Augenblutung, Infektion des Augenlids, Augenentzündung, okuläre Hyperämie, Diplopie, trockenes Auge, Augenreizung, Augenschmerzen, Augenausfluss, Augenleiden (inkl. Augenlid). Selten: Sehbehinderung (bis zur Erblindung), Hornhautläsion, Exophthalmus, Retinitis, Skotom, erworbene Entzündung der Tränendrüsen, Photophobie, Photopsie, Optikusneuropathie#. Ohr und des Innenohr Häufig: Schwindel. Gelegentlich: Dysakusis (inkl. Tinnitus), Hörbeeinträchtigung (bis und mit Taubheit#), Ohr-Beschwerden. Selten: Ohrblutung, Vestibuläre Neuronitis. Herz Häufig: Tachykardie. Gelegentlich: Herztamponade#, Herzstillstand, Herzflimmern (inkl. Vorhofflimmern), Herzinsuffizienz (inkl. links und rechts ventrikulär), Arrhythmie, Herzklopfen, Angina pectoris, Perikarditis, Kardiomyopathie, ventrikuläre Dysfunktion, Bradykardie. Selten: Vorhofflattern, Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Erkrankung (inkl. kardiogener Schock), atrioventrikulärer Block#, Torsade de pointes, instabile Angina, Koronarinsuffizienz, Mitralklappeninsuffizienz, Sinusarrest, Elektrokardiogramm QT Verlängerung/T Welle abnormal. Gefässe Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Hypertonie. Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis (inkl. oberflächliche), Blutung, Kreislaufkollaps (inkl. hypovolämischer Schock), Venenentzündung, Hitzewallung, Hämatom, ungenügende periphere Durchblutung, Vaskulitis, Blässe. Selten: Periphere Embolie, Lymphödem, Erythromelalgie, Vasodilatation, venenbedingte Hautverfärbung, venöse Insuffizienz. Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen) Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Infektion der unteren/oberen Atemwege, Husten. Gelegentlich: Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (inkl. akutes), chronisch obstruktive Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie#, Hypoxämie, Atemwegsobstruktion, Hypoxie, Bronchialerkrankungen, Pleuritis, Schluckauf, Rhinorrhö, Dysphonie, pfeifender Atem. Selten: Respiratorische Insuffizienz, Pneumothorax, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe, Atelektase, Bluthusten, Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonie, respiratorische Alkalose, Tachypnoe, Lungenfibrose, Hypokapnie, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Engegefühl im Hals, trockener Rachen, erhöhte Sekretion in den oberen Atemwegen, Rachenreizung. Gastrointestinale Störungen Sehr häufig: Erbrechen und Übelkeit (36%), Diarrhö (30%), Obstipation (20%). Häufig: Gastrointestinale Blutung (inkl. Schleimhautblutung), Dyspepsie, Stomatitis, geblähter Bauch, oropharyngeale Schmerzen, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen (inkl. gastrointestinale Schmerzen), Störungen im Mundbereich, Blähungen. Gelegentlich: Pankreatitis (inkl. chronische), gastrointestinale Obstruktion (inkl. Ileus), Hämatemesis, Schwellung der Lippen, Ulzeration im Mundbereich, Enteritis, Gastritis, gastrointestinale Entzündung, Zahnfleischbluten, gastroösophageale Refluxkrankheit, Ösophagitis, Dysphagie, Kolitis, ischämische Kolitis#, Reizdarmsyndrom, gastrointestinale Störung, gastrointestinale Motilitätsstörung, Störung der Speicheldrüse. Selten: Akute Pankreatitis#, Peritonitis, Zungenödem, Aszites, Cheilitis, Stuhlinkontinenz, Magen-Darm-Geschwüre und Perforationen, Analsphinkter-Atonie, Kotsteine, rektaler Ausfluss, oropharyngeale Blasenbildung, Lippenschmerzen, Analfissur, Änderung der Stuhlgewohnheiten, Proktalgie, abnormale Fäzes, gastrointestinale Fehlbildung. Leber und Galle Häufig: Aspartataminotransferase (AST)-Erhöhung. Gelegentlich: Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhung, Hepatotoxizität, erhöhte Leberenzyme, Hepatitis, Cholestase, erhöhte alkalische Phosphatase, abnormaler Leberfunktionstest, γ-GT-Transaminase-Erhöhung, Hyperbilirubinämie. Selten: Leberversagen, Hepatomegalie, Budd-Chiari-Syndrom, hepatische Hämorrhagie, Cholelithiasis. Haut Sehr häufig: Hautausschlag (10%). Häufig: Pruritus, Erythem, Dermatitis, trockene Haut. Gelegentlich: Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse#, Urtikaria, Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet Syndrom)#, Haarwachstums-Störungen, Petechien, Ekchymosen, Hautläsionen, Purpura, Hautknötchen, Psoriasis, Hyperhidrose, nächtliche Schweissausbrüche, Akne, Blutblase, Pigmentierungsstörung, Nagelstörung. Selten: toxischer Hautausschlag, Hautreaktion, lymphozytäre Infiltration vom Typ Jessner, Hand-Fuss-Syndrom, subkutane Blutung, Livedo reticularis, Verhärtung der Haut, kalter Schweiss, Sweet Syndrome, Erythrosis, Knötchen, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Seborrhö, Ichthyosis. Muskelskelettsystem Häufig: Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen im Bewegungsapparat, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen. Gelegentlich: Muskelzucken, Gelenkschwellung, Arthritis, Gelenksteife, Myopathie, Schweregefühl. Selten: Rhabdomyolyse, Kiefergelenk-Syndrom, Fisteln, Gelenkerguss, Kieferschmerzen, Infektionen und Entzündungen von Skelettmuskulatur und Bindegewebe, Knochenerkrankung, Daktylitis, Synovialzyste. Nieren und Harnwege Häufig: Kreatininerhöhung. Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, chronisches Nierenversagen, Harnwegsinfektion, Hämaturie, Harnretention, Dysurie, Miktionsstörung, Proteinurie, Azotämie, Oligurie, Pollakisurie. Selten: Blasenirritation, verringerte Kreatininclearance, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, abnormaler Nierenfunktionstest. Reproduktionssystem und Brust Gelegentlich: Vaginale Blutung, Schmerzen im Genitalbereich, erektile Dysfunktion. Selten: Prostatitis, Erkrankung der Hoden, Erkrankung der weiblichen Brust, Empfindlichkeit der Nebenhoden, Epididymitis, Schmerzen im Beckenbereich, Ulzeration der Vulva. Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Sehr häufig: Fieber (15%), Müdigkeit (24%), Asthenie (11%). Häufig: Ödem (inkl. peripher), Schüttelfrost, Schmerzen, Reaktion an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Gewichtsabnahme. Gelegentlich: allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit, Gesichtsödem, Schmerzen in der Brust, Gangstörung, Kältegefühl, Extravasation, katheter-assoziierte Komplikation, Durst, Unbehagen in der Brust, Gefühl der Körpertemperaturveränderung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gewichtszunahme, Erkrankung der Schleimhaut. Selten: Tod (inkl. sudden death), Multiorganversagen, Amyloidose, Blutung an der Injektionsstelle, Hernie, Phlebitis an der Injektionsstelle, Wundheilungsstörung, Entzündung, Empfindlichkeit, Reizbarkeit, nicht-kardiale Brustschmerzen, Schmerzen im Katheterbereich, Fremdkörpergefühl. # beobachtete UW nach Marktzulassung Folgende Ereignisse (hauptsächlich hämatologischer Art) traten in Studie LYM-3002 bei Patienten mit MCL signifikant häufiger auf als in früheren Studien bei Patienten mit multiplem Myelom: Neutropenie (79,2% vs. 18,0%); Thrombozytopenie (67,9% vs. 30,5%); Leukopenie (41,7% vs. 10,0%); Anämie (35,8% vs. 17,0%); Lymphopenie (20,0% vs. 5,0%); febrile Neutropenie (15,0% vs. 0,8%); Pneumonie (10,0% vs. 3,2%); periphere sensorische Neuropathie (22,1% vs. 15,4%). Darüber hinaus traten die folgenden Ereignisse in früheren Studien bei Patienten mit multiplem Myelom signifikant häufiger auf als in Studie LYM-3002 bei Patienten mit MCL: Übelkeit und Erbrechen (36,8% vs. 22,1%); Diarrhö (30,3% vs. 23,8%); Fatigue (24,2% vs. 17,5%); Neuropathien (23,1% vs. 7,5%); Ausschlag (10,7% vs. 3,0%); Abdominal-/GI-Schmerzen (9,2% vs. 3,8%); Kopfschmerz (8,9% vs. 0,8%). Herpes Zoster Virus-Reaktivierung Bei Patienten unter Behandlung mit Velcade sollte der Arzt eine antivirale Prophylaxe in Betracht ziehen. In der Phase-III-Studie an Patienten mit vorhergehend unbehandeltem multiplem Myelom war die Inzidenz der Reaktivierung von Herpes Zoster häufiger bei Patienten, welche mit VcMP behandelt wurden, als bei Patienten, die mit MP behandelt wurden (14% respektive 4%). 26% der Patienten im VcMP-Arm erhielten prophylaktisch ein antivirales Agens. 17% der Patienten des VcMP Therapie-Armes, welche keine antivirale Prophylaxe erhielten, hatten ein Auftreten von Herpes Zoster, verglichen zu 3% der Patienten, welche eine antivirale Prophylaxe erhielten. Überdosierung Bei Patienten mit einer Dosierung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen Dosis wurde das akute Auftreten einer symptomatischen Hypotonie und Thrombozytopenie mit tödlichem Ausgang mit dieser Überdosierung in Verbindung gebracht. Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Velcade. Im Falle einer Überdosierung sollen die lebenswichtigen Parameter der Patienten überwacht werden und geeignete Massnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks (wie Gabe von Flüssigkeit, blutdrucksteigernden und/oder inotropen Arzneimitteln) und der Körpertemperatur ergriffen werden. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: L01XX32 Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik Bortezomib ist ein selektiver, reversibler Proteasom-Inhibitor und hemmt die chymotrypsinartige Aktivität des 26S-Proteasoms in Säugerzellen. Der Proteinkomplex des 26S-Proteasoms baut ubiquitin-gebundene Proteine ab. Dieser Degradationsweg spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Konzentration bestimmter Proteine und dem Erhalt der Homöostase innerhalb der Zellen. Die Hemmung des 26S-Proteasoms verhindert diesen Proteinabbau, was eine Vielzahl von intrazellulären Signalkaskaden beeinflussen kann. Diese Störung der Zellhomöostase kann zum Zelltod führen. Experimentell konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen in vitro zytotoxisch wirkt. Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des Tumorwachstums bei präklinischen Tumormodellen, einschliesslich des multiplen Myeloms. Daten aus in-vitro- ex-vivo- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert. Entsprechende Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die unter fortgeschrittenen osteolytischen Erkrankungen leiden und die mit Bortezomib behandelt wurden, beobachtet. Klinische Wirksamkeit Klinische Studien bei Patienten mit vorhergehend unbehandeltem multiplem Myelom In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (3. Interimsanalyse) wurden 682 Patienten mit Melphalan (9 mg/m²) + Prednison (60 mg/m²) (MP, n=338) oder mit Bortezomib (1,3 mg/m²) + Melphalan + Prednison (VcMP, n=344) über ein Maximum von 18 Zyklen behandelt. Die durchschnittlich mediane Bortezomib-Dosis/Zyklus in den ersten 8 Zyklen betrug 8,3 mg/m² und in den Zyklen 9–18; 4 mg/m². Der Follow-up dauerte in Median 16 Monate. Das mediane Alter der Patienten, lag bei 71 Jahren. Ein Drittel der Patienten hatten einen Karnofsky-Performance-Index ≤70 und 5% der Patienten hatten eine Kreatininclearance ≤30 ml/Min. Der primäre Endpunkt war Time to Progression (TTP), Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Overall Response Rate, Progression-free Survival (PFS) und Overall Survival. Im primären Endpunkt TTP fand sich ein signifikanter Vorteil für den VcMP-Arm im Vergleich zum MP-Arm, 631 vs. 456 Tage, HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001. Auch im progressionsfreien Überleben (PFS) fand sich ein signifikanter Unterschied mit 556 vs. 425 Tagen, HR 0,609 (0,486; 0,763); p=0,0001. Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse war der primäre Endpunkt TTP erreicht und den Patienten in der MP-Studiengruppe wurde die Behandlung mit VcMP angeboten. Der mediane Follow-up lag bei 16.3 Monaten. Eine finale Analyse des Überlebens wurde bei einem medianen Follow-up von 60,1 Monaten durchgeführt. Im VcMP-Arm wurde weiterhin ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR 0,695; p=0,00043) beobachtet. Das mediane Überleben im MP-Arm wurde auf 43,1 Monate und im VcMP-Arm auf 56,4 Monate geschätzt. Zum Zeitpunkt der Aktualisierung waren 51,2% der Patienten im VcMP-Arm verstorben vs. 62,4% der Patienten im MP-Arm. Die Complete Response Rate von 30% vs. 4% (Odds Ratio 11,2) und Overall Response Rate von 71% vs. 35% waren besser im VcMP-Arm. Das Ansprechen auf die VcMP-Therapie geschah nach 1,4 Monaten im VcMP-Arm und nach 4,2 Monaten im MP-Arm und war dauerhaft (median 19,9 Monate im VcMP-Arm, 13,1 Monate im MP-Arm). In den Qualtiy of Life Analysen zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungen. Patienten welche für eine Stammzelltransplantation in Frage kommen Zwei offene, komparative Phase-III-Studien (MMY-3003, IFM-2005-01) schlossen 1'315 Patienten (Frauen und Männer bis zu 65 Jahren mit vorgängig unbehandeltem multiplem Myelom ein [Durie-Salmon-Stadium II oder III] und ECOG PS von 0 bis 3). Die Patienten erhielten entweder eine VELCADE-enthaltende Induktionsbehandlung (n= 657) oder eine Induktionsbehandlung ohne VELCADE (n=658). Die mit VELCADE behandelte Gruppe wies im Vergleich mit der Behandlungsgruppe ohne VELCADE ein verbessertes PFS auf und hatte eine verbesserte Posttransplantations- und Postinduktions-Ansprechrate. In der nachfolgenden Tabelle ist die Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus den Studien MMY-3003 und IFM-2005-01 dargestellt: % Postinduktion % Posttransplantation PFS(Median Monate) % OS(bei 3 Jahre) CR CR + nCR ORRa CR CR + nCR ORR HO)VON (MMY-3003) VcAD 11* 18* 84* 23* 33* 78* 35,0* 78 VAD 3 6 61 12 20 66 28,1 72 IFM-2005-01 VcD 5* 15* 77* 18* 38* 80 36,1b 81 VAD 1 6 61 10 23 74 29,7 77 CR = complete response, nCR=near complete response, ORR=overall response rate; defined as ≥ PR, OS=overall survival, PFS=progression free survival, PR=partial response; VAD=vincristine, doxorubicin (Adriamycin), dexamethasone, VcAD=VELCADE, doxorubicin (Adriamycin), dexamethasone, * (p <0,05); a definiert als ≥ PR; b (p=0,058) Klinische Studien bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom Die Sicherheit und Wirksamkeit von Velcade wurden in der empfohlenen Dosierung in einer offenen, randomisierten, vergleichenden, internationalen Phase-III-Studie untersucht; die Prüfung wurde an 669 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom, die 1–3 vorherige Behandlungen durchlaufen hatten, durchgeführt. Insgesamt 663 Patienten erhielten entweder Velcade (n=331) oder hochdosiertes Dexamethason (n=332) und insgesamt 627 Patienten waren hinsichtlich des Ansprechens auswertbar. In dieser Studie wurde Velcade 1,3 mg/m² über maximal 39 Wochen als intravenöse Bolusinjektion verabreicht: Zunächst über 8 Zyklen à 21 Tage (Behandlung an Tag 1, 4, 8, 11, plus 10-tägige Therapiepause) gefolgt von 3 Zyklen à 35 Tage (Behandlung an Tag 1, 8, 15, 22, plus 13-tägige Therapiepause). Der Altersmedian der mit Velcade behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (Bereich: 33 bis 84 Jahre). 60% der Patienten hatten zwei oder mehr (median 2) vorhergehende Therapien erhalten (inklusive Steroide, alkylierende Substanzen, Anthracycline, Thalidomid und Stammzell-Transplantationen). Die Response Rate betrug bei Velcade 38% (CR 6%, PR 32%), bei Dexamethason 18% (CR 0,6%, PR 17%). Im Primärendpunkt «Zeit bis zur Progression» fand sich mit 189 vs. 106 Tagen ein signifikanter Vorteil (p <0,001) für Velcade, HR 0,55 (0,44; 0,69). Im Sekundärendpunkt «Überleben» fand sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Velcade mit p=0,001. Zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von Velcade wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie ausgewertet; die Prüfung wurde an 202 Patienten mit rezidivierendem und refraktärem multiplem Myelom durchgeführt, die vorher mindestens 2 Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen während der zuletzt durchgeführten Behandlung eine Krankheitsprogression beobachtet wurde. Der Altersmedian der Patienten lag bei 59 Jahren (Bereich: 34 bis 84 Jahre). Die Response-Rate betrug 28% (CR 2,7%, PR 25%), und die mediane Zeitdauer bis zur Response betrug 38 Tage. Die mediane Überlebensdauer betrug 17 Monate. Die mittlere Anzahl von verabreichten Behandlungszyklen betrug 6. Patienten, die auf eine Velcade-Monotherapie nicht ausreichend ansprachen, konnten zusätzlich eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung erhalten (oral 20 mg am Tag der Verabreichung von Velcade und 20 mg am Tag nach der Verabreichung, d.h. an Tag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12, insgesamt also 160 mg über 2 Wochen). Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombination mit Velcade unter diesem Schema behandelt und in der Response-Analyse berücksichtigt. 7% der Patienten zeigten unter der Kombinationstherapie eine partielle Response. In einer offenen, multizentrischen, unkontrollierten Phase-II-Studie [M34103-053 (PINNACLE)] bei rezidivierendem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom wurden 155 Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung behandelt, welche mindestens eine vorherige Behandlung durchlaufen hatten. Velcade wurde in der empfohlenen Dosierung von 1,3 mg/m² verabreicht. Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in der Studie betrug 4 und 8 bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen. Die Ansprechrate betrug 33% (CR 6%, PR 27%). Die Zeit bis zur Progression betrug 6,2 Monate. Vorgängig unbehandeltes Mantelzell-Lymphom Eine randomisierte offene Phase-III-Studie (LYM-3002) wurde an 487 erwachsenen Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (Stadium II, III oder IV) durchgeführt, um festzustellen, ob Velcade in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) im Vergleich zur Kombination Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) eine Verbesserung im progressionsfreien Überleben (PFS) erzielt. In dieser klinischen Studie erfolgte eine unabhängige pathologische Bestätigung sowie radiologische Beurteilung des Ansprechens. Die Patienten im VcR-CAP-Arm erhielten intravenös verabreichtes Velcade (1,3 mg/m2) an den Tagen 1, 4, 8 und 11 (Therapiepause Tage 12-21), Rituximab (375 mg/m2) an Tag 1, Cyclophosphamid (750 mg/m2) an Tag 1, Doxorubicin (50 mg/m2) an Tag 1 und Prednison (100 mg/m2) an den Tagen 1-5 des 21-tägigen Therapiezyklus. Patienten, bei welchen in Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wurde, wurden zwei weitere Zyklen verabreicht. Das mediane Patientenalter betrug 66 Jahre, 74% der Patienten waren männlich, 66% waren kaukasischer und 32% asiatischer Herkunft. Bei 69% der Patienten war das Knochenmarkaspirat und/oder die Knochenmarkbiopsie MCL-positiv, 35% der Patienten hatten einen internationalen prognostischen Index (IPI) von 3 (hoch-mittel) und 74% wiesen Krankheitsstadium IV auf. Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in beiden Behandlungsarmen lag bei 6, wobei 17% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe und 14% der Patienten in der VcR-CAP-Gruppe bis zu 2 zusätzliche Zyklen erhielten. Die Mehrheit der Patienten in beiden Gruppen erhielt 6 oder mehr Therapiezyklen (83% in der R-CHOP-Gruppe und 84% in der VcR-CAP-Gruppe). In der VcR-CAP-Gruppe wurde eine Verbesserung des primären Endpunkts PFS von 59% (Hazard Ratio [HR] = 0,63; p <0,001) im Vergleich zur R-CHOP-Gruppe beobachtet (median = 24,7 Monate vs. median = 14,4 Monate). Ein statistisch signifikanter Vorteil (p <0,001) zugunsten der VcR-CAP-Behandlungsgruppe gegenüber der R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median 30,5 vs. 16,1 Monate), TNT (median 44,5 vs.24,8 Monate) und TFI (median 40,6 vs. 20,5 Monate) festgestellt. Die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens war 42,1 Monate in der VcR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18 Monaten in der R-CHOP-Gruppe. Die Dauer des Gesamtansprechens war in der VcR-CAP-Gruppe 21,4 Monate länger (median 36,5 Monate vs. 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Bei einer medianen Dauer der Nachbeobachtung von 40 Monaten fiel das mediane OS (56,3 Monate in der R-CHOP-Gruppe und noch nicht erreicht in der VcR-CAP-Gruppe) zugunsten der VcR-CAP-Gruppe aus (geschätzte HR = 0,80; p = 0,173). Im Hinblick auf die Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigte sich eine Tendenz zugunsten der VcR-CAP-Gruppe; die geschätzte 4-Jahres-Überlebensrate betrug in der R-CHOP-Gruppe 53,9% und in der VcR-CAP-Gruppe 64,4%. Die Studie LYM-3002 zeigte, dass die Substitution von Vincristin mit VELCADE zu zusätzlicher hämatologischer Toxizität (vor allem Thrombozytopenie und Neutropenie) und gastrointestinalen Nebenwirkungen führte. Die Neuropathie-Rate war geringer als aufgrund von vorgängigen Erfahrungen beim multiplen Myelom erwartet wurde. Hämatologische Toxizitäten und Infektionen waren unter den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit VcR-CAP. Thrombozytopenie und Neutropenie waren zyklisch und vorübergehend und konnten mit supportiver Therapie und Dosisanpassungen kontrolliert werden. In der VcR-CAP-Gruppe traten mehr Grad 3 oder höhergradige und schwerwiegende Nebenwirkungen auf als in der R-CHOP-Gruppe. Behandlungsabbrüche und behandlungsbedingte Todesfälle waren selten und in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. In der Kombinationsstudie an Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom lag die Inzidenz unerwünschter Thrombozytopenie-Ereignisse (≥ Grad 4) unter der Kombination von Velcade mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) bei 32% versus 2% im Rituximab-, Cyclophosphamid-, Doxorubicin-, Vincristin- und Prednison-Arm (R-CHOP-Arm). Die Inzidenz unerwünschter Blutungsereignisse (≥ Grad 3) lag im VcR-CAP-Arm bei 1,7% (4 Patienten) und im R-CHOP-Arm bei 1,2% (3 Patienten). Todesfälle als Folge von Blutungsereignissen traten in keinem der beiden Arme auf. ZNS-Blutungsereignisse gab es im VcR-CAP-Arm keine; im R-CHOP-Arm kam es zu 1 Blutungsereignis. Thrombozytentransfusionen wurden bei 23% der Patienten im VcR-CAP-Arm und bei 3% der Patienten im R-CHOP-Arm vorgenommen. Die Neutropenie-Inzidenz (≥ Grad 4) lag im VcR-CAP-Arm bei 70% und im R-CHOP-Arm bei 52%. Die Inzidenz febriler Neutropenien (≥ Grad 4) betrug im VcR-CAP-Arm 5% und im R-CHOP-Arm 6%. Unterstützung mit koloniestimulierenden Faktoren wurde im VcR-CAP-Arm bei einem Anteil von 78% geleistet und im R-CHOP-Arm bei 61%. Vergleichsstudie i.v vs s.c. Injektion In einer offenen, randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung (s.c.) von Velcade mit der intravenösen Verabreichung (i.v.) bei 222 Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom verglichen. Behandelt wurde mit Velcade Monotherapie i.v. oder s.c. 1,3 mg/m 2. Im primären Endpunkt der Studie Ansprechrate ergab sich Non-inferiority mit einer Gesamtansprechrate von 42% in beiden Armen nach 4 Therapiezyklen und 52% nach 8 Therapiezyklen. Bei Patienten, die nach 4 Therapiezyklen eine komplette Remission erreicht hatten, wurde die Behandlung beendet. Das progressionsfreie Überleben betrug 8,0 vs. 10,2 Monate. Das mediane Gesamtüberleben war nicht auswertbar. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,8 Monate. Pharmakokinetik Die absolute Bioverfügbarkeit der subkutanen Verabreichung wurde nicht untersucht. Die AUClast war nach wiederholten Dosen von 1,3 mg/m2 zwischen der s.c. und der i.v. Verabreichung vergleichbar. Die Cmax war allerdings nach der s.c. Verabreichung (20,4 ng/ml) niedriger als nach der i.v. Verabreichung (223 ng/ml). Distribution Die Plasmaproteinbindung von Bortezomib beträgt 83%. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1659 und 3294 L. Bei Untersuchungen an Ratten und Affen wurde keine Penetration ins Gehirn gefunden. Metabolismus Bortezomib wird überwiegend metabolisiert unter Beteiligung von CYP 3A4, 2C19, 1A2 und 2C9. Über Bor-Abspaltung kommt es zur Bildung von zwei inaktiven Metaboliten, welche im weiteren hydroxyliert werden. Elimination Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt über die Niere und Galle. Dies ist beim Menschen nicht anteilsmässig untersucht. Nach einmaliger intravenöser Verabreichung nehmen die Plasmakonzentrationen von Bortezomib biphasisch ab. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Bortezomib nach Mehrfachdosierung liegt zwischen 40–193 Stunden. Nach der ersten Dosis wird Bortezomib schneller eliminiert. Die mittlere Clearance nach einer Einzeldosis wird auf 102–112 l/h geschätzt und liegt zwischen 15–32 l/h bei nachfolgenden Dosisgaben von 1,0 mg/m² und 1,3 mg/m². Kinetik spezieller Patientengruppen Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen keine Untersuchungen vor. Die Auswirkungen von Geschlecht und Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurden nicht untersucht. Kinder und Jugendliche: Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nach zweimal wöchentlicher Gabe von Dosen zu 1,3 mg/m2 als intravenöser Bolus an 104 pädiatrische Patienten (2-16 Jahre alt) charakterisiert. Einer Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge war die Körperoberflächen-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen. Niereninsuffizienz: Die Bortezomib-Exposition war bei Patienten mit verschiedenen Schweregraden der Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten in allen Gruppen vergleichbar, allerdings sind aufgrund der hohen Variabilität der Bortezomib-Clearance und aufgrund der geringen Zahl untersuchter Patienten keine Dosisempfehlungen abzuleiten. Leberfunktionsstörung: Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0.5 bis 1.3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT > ULN, Bilirubin 1,0–1,5× ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0× ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3× ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen. Präklinische Daten In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien, die an Ratten und Affen durchgeführt wurden, gehörten zu den Hauptzielorganen der Gastrointestinaltrakt (dies führte zu Erbrechen und/oder Diarrhö) sowie die hämatopoetischen und lymphatischen Gewebe (dies führte zu Zytopenien im peripheren Blut, Atrophie des lymphatischen Gewebes und Zellarmut des Knochenmarks). Weiterhin wurden periphere Neuropathien unter Beteiligung der sensorischen Nervenaxone (in Affen, Mäusen und Hunden) sowie leichte Veränderungen der Nieren gesehen. Alle diese Zielorgane zeigten nach Beendigung der Behandlung eine partielle bis vollständige Regeneration. Pharmakologische Studien zur kardiovaskulären Sicherheit bei Affen und Hunden zeigen, dass intravenöse Dosen, die annähernd 2- bis 3-mal höher als die empfohlene klinische Dosis (auf mg/m² Basis), in Zusammenhang mit einem Anstieg der Herzfrequenz, Abnahme der Kontraktilität, Hypotonie und Tod stehen. Die verminderte kardiale Kontraktilität und der Hypotonus sprachen auf die Akutintervention mit positiv inotropen und blutdrucksteigernden Substanzen an. Bei Studien an Hunden wurde ein leichter Anstieg im korrigierten QT-Intervall beobachtet. Bortezomib war in den in vitro Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Eizellen des chinesischen Hamsters bei einer Dosis von nur 3,125 µg/ml positiv für klastogene Aktivität (strukturelle Chromosomenaberratio­nen). Bortezomib war im in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test) und im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch. Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten eine embryo-fötale Letalität bei maternal toxischen Dosen, aber keine direkte embryo-fötale Toxizität unterhalb der maternal toxischen Dosen. Fertilitäts-Studien wurden nicht durchgeführt, aber eine Evaluierung von reproduktivem Gewebe wurde im Rahmen der allgemeinen Toxizitätstests durchgeführt. In einer 6-monatigen Studie an Ratten wurden degenerative Wirkungen sowohl in den Testes als auch in den Ovarien beobachtet. Es ist daher wahrscheinlich, dass Bortezomib eine potentielle Wirkung auf die männliche oder die weibliche Fertilität haben könnte. Peri- und postnatale Entwicklungstudien wurden nicht durchgeführt. Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt. Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Die rekonstituierte Lösung (siehe «Hinweise für die Handhabung») ist physikalisch und chemisch 8 Stunden bei 25 °C stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie vor der Verabreichung bis maximal 8 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden. Besondere Lagerungshinweise Nicht über 30 °C lagern. Behältnis in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren. Hinweise für die Handhabung Bei der Handhabung von Velcade, der Zubereitung der Injektionslösung und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen. Velcade ist nur zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Nicht benötigte Arzneimittel und Abfallmaterial sollten unter Beachtung der lokalen Vorschriften entsorgt werden. Während der gesamten Handhabung von Velcade ist strikt auf eine aseptische Technik zu achten, da das Präparat keine Konservierungsstoffe enthält. Zubereitung der Injektionslösung Velcade 1,0 mg Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung ist nur für die intravenöse Anwendung vorgesehen. Velcade 3,5 mg Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung ist für die intravenöse oder subkutane Anwendung vorgesehen. Da für jede Verabreichungsroute eine andere Konzentration der rekonstituierten Lösung erforderlich ist, ist bei der Berechnung des Injektionsvolumens Vorsicht geboten. Der Inhalt der Durchstechflaschen sollte ausschliesslich mit physiologischer Natriumchloridlösung (0,9% NaCl) gemäss den folgenden Anweisungen in Abhängigkeit der Verabreichungsroute rekonstituiert werden. Bei der intravenösen Verabreichung (i.v.) wird Velcade (1 mg/ml) als Bolusinjektion während 3 bis 5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter verabreicht, gefolgt von einer Spülung mit 0,9% Natriumchloridlösung. Bei der subkutanen Verabreichung (s.c.) wird Velcade (2,5 mg/ml) in den Oberschenkel oder in die Bauchdecke injiziert. Die Injektionsstellen sollten abgewechselt werden und mindestens 2,5 cm von einer früheren Injektionsstelle entfernt sein. Es sollte nicht in entzündete oder indurierte Hautstellen injiziert werden. Bei Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle sollte auf i.v. Injektionen umgestellt werden. Zubereitung für intravenöse Verabreichung: Mit Velcade 1,0 mg Jede Durchstechflasche Velcade 1,0 mg muss mit 1 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2 Minuten auf. Nach der Rekonstitution enthält die 1 ml Lösung 1 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7. Mit Velcade 3,5 mg Jede Durchstechflasche Velcade 3,5 mg muss mit 3,5 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2 Minuten auf. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 1 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7. Zubereitung für subkutane Verabreichung Jede Durchstechflasche Velcade 3,5 mg sollte mit 1,4 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2 Minuten auf. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 2,5 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7. i.v. s.c. Velcade 1.0 mg Velcade 3.5 mg Velcade 3.5 mg Volumen der hinzugefügten 0,9% NaCl 1,0 ml 3,5 ml 1,4 ml Endkonzentration nach Rekonstituierung (mg/ml) 1,0 mg/ml 1,0 mg/ml 2,5 mg/ml Das rekonstituierte Produkt sollte eine klare und farblose Lösung ergeben. Parenterale Arzneimittelprodukte sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies ermöglichen. Falls eine Verfärbung oder Partikel beobachtet werden, sollte das rekonstituierte Produkt nicht verwendet werden. Zulassungsnummer 56976 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Janssen-Cilag AG, Zug, ZG. Stand der Information November 2015. --------------------------------------------------------------- 产地国家:瑞士 原产地英文商品名: VELCADE POWDER FOR INFUSION SOLUTION 1mg/Vial 原产地英文药品名: BORTEZOMIB 中文参考商品译名: 万珂注射用粉剂 1毫克/瓶 中文参考药品译名: 硼替佐米 生产厂家中文参考译名: 扬森-Cilag AG 生产厂家英文名: Janssen-Cilag AG --------------------------------------------------------------- 产地国家: 瑞士 原产地英文商品名: VELCADE POWDER FOR INFUSION SOLUTION 3.5mg/Vial 原产地英文药品名: BORTEZOMIB 中文参考商品译名: 万珂注射用粉剂 3.5毫克/瓶 中文参考药品译名: 硼替佐米 生产厂家中文参考译名: 扬森-Cilag AG 生产厂家英文名: Janssen-Cilag AG --------------------------------------------------------------- 产地国家: 欧洲共同体国家 原产地英文商品名: VELCADE POWDER FOR INFUSION SOLUTION 3.5mg/Vial 原产地英文药品名: BORTEZOMIB 中文参考商品译名: 万珂注射用粉剂 3.5毫克/瓶 中文参考药品译名: 硼替佐米 生产厂家中文参考译名: Janssen-Cilag GmbH 生产厂家英文名: Janssen-Cilag GmbH