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抗血癌新药IMBRUVICA（ibrutinib）获欧盟批准扩展治疗巨球蛋白血症

2015-10-20 07:50:44 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：3 文字大小：【大】【中】【小】

简介： AbbVie宣布欧盟委员会（EC）对IMBRUVICA（ibrutinib）发放上市许可扩展治疗巨球蛋白血症IMBRUVICA（ibrutinib）已成为欧盟所有28个国家中针对Waldenstrom巨球蛋白血症的第一个可用治疗药物。Waldenstrom巨 ...

关键字：拉铁尼伯 ibrutinib 商品名imbruvica 治疗巨球蛋白血症慢性淋巴细胞性白血病套细胞淋巴瘤加速优先孤儿激酶抑制剂

AbbVie宣布欧盟委员会（EC）对IMBRUVICA（ibrutinib）发放上市许可扩展治疗巨球蛋白血症
IMBRUVICA（ibrutinib）已成为欧盟所有28个国家中针对Waldenstrom巨球蛋白血症的第一个可用治疗药物。Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）是一种在至少接受过一次先前治疗的成年病人或接受一线治疗并且不适合化学免疫治疗的病人中发现的罕见的、生长缓慢的血液癌症。AbbVie旗下Pharmacyclics有限责任公司已经收到了FDA对于IMBRUVICA的批准，IMBRUVICA是在美国的第一个，也是唯一一个FDA批准的针对Waldenstrom巨球蛋白血症的治疗药物。由于获得IMBRUVICA用于治疗Waldenstrom巨球蛋白血症的批准，Janssen公司因此启动了2000万$的资金。
IMBRUVICA是由Pharmacyclics和Janssen Biotech公司在美国合作开发并运营，在欧洲市场及世界其他市场上，Janssen-Cilag international NV持有其上市许可。在欧洲，IMBRUVICA已经被批准用于治疗患有复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）和已经接受过至少一次先前治疗或接受一线治疗且因为17p缺失或因存在TP53变异而不适合化学免疫疗法的慢性淋巴细胞白血病（CLL）的成年患者。
Pharmacyclics主席Wulff-Erik von Borcke 表示，“IMBRUVICA作为第一个也是唯一一个由欧盟委员会批准用于治疗Waldenstrom巨球蛋白血症的药物，其对于需要医疗援助的病患的价值不言而喻。”“同时，我们很高兴IMBRUVICA已经可以对在欧洲的Waldenstrom巨球蛋白血症患者提供帮助了。”
欧盟委员会的审批是基于一项二阶多中心研究展开的。这项研究会评估63位接受了两个先前疗法（范围1-9）的患有Waldenstrom巨球蛋白血症的患者在每天接受420mgIMBRUVICA治疗时其有效性和耐受性。这项研究的最新的结果已经在新英格兰医学杂志上发表，其结果表明在最多19个月（0.5-29.7）的中位随访中IMBRUVICA与91%的总反应率（ORR；主要终点）相关，调查员采用了Waldenstrom巨球蛋白血症国际研讨会的标准进行本次调查。调查结果为11位病人（17%）有轻微反应（MR），36位病人（57%）有部分反（PR），10位病人（16%）有极佳部分反应，随访结果表明，达到轻微反应和部分反应分别需要4周和8周治疗。
次要终点包括无进展生存率（PFS）和安全性。24个月的预估无进展生存率和总生存率（OS）分别是69%(95% CI, 53.2 - 80.5)和95%(95% CI, 86.0 to 98.4)。IMBRUVICA最常见的不良反应（>20%）包括白细胞减少、血小板减少症、腹泻、皮疹、恶心、肌肉痉挛和疲劳。有6%接受IMBRUVICA治疗的患者因不良反应而中断治疗。总体而言，IMBRUVICA拥有良好耐受性且安全性与先前的观察保持一致。
关于Waldenstrom巨球蛋白血症
Waldenstrom巨球蛋白血症（临床公认的亚型淋巴浆细胞淋巴瘤或LPL）是一种生长缓慢且罕见的血液癌症，最常见的起源为位于骨髓中的淋巴B细胞。Waldenstrom巨球蛋白血症由淋巴B细胞在健康的生命周期中发生功能障碍导致，此时该细胞表现出癌症症状并以异常的速率开始分裂。癌变的B细胞产生大量的免疫球蛋白M（lgM抗体），大量的lgM导致血液变的粘稠从而引起其他的Waldenstrom巨球蛋白血症症状。
关于IMBRUVICA
IMBRUVICA是目前在美国批准的用于针对至少接受了一次先前治疗的患者治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、所有有del17P（一种因17号染色体丢失导致的基因变异）的慢性淋巴细胞白血病患者（包括从未进行治疗的患者）和所有Waldenstrom巨球蛋白血症的患者（包括初治患者）进行治疗的药物。同时IMBRUVICA也获得批准用于针对接受过至少一次先前治疗的患者治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。
IMBRUVICA（ibrutinib）是一种新型药物，用法为口服，每日一次。其作用为抑制一种叫做布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的蛋白质。IMBRUVICA是第一批通过突破性治疗指定通道获得美国FDA批准的药物之一，也是唯一一个获得三次突破性治疗认定资格的药物。
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体信号传导复合体中的关键分子，受体信号传导复合体是癌变B细胞生存和传播的重要细胞器。IMBRUVICA通过抑制BTK阻止了癌变B细胞的不受控传播和分裂信号的传播。
IMBRUVICA已经被单独用于或结合其他治疗方法治疗多种血癌的临床试验中。已有超过800名研究人员针对超过6100名患者在35个不同的国家进行的临床试验中使用了IMBRUVICA。目前，13个III期临床试验已经开始，同时其他67个临床试验已经在www.clinicaltrials.gov登记。
适应症：
IMBRUVICA在美国被用于治疗：
至少接受过一次先前治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者
有染色体17p缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者
Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）患者
至少接受过一次先前治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者—对于该项的加速审批正在进行中，临床试验结果将会影响该项的审批结果
慢性淋巴细胞白血病或Waldenstrom巨球蛋白血症患者服用IMBRUVICA：每日一次口服420mg或每日一次口服三颗140mg胶囊
套细胞淋巴瘤患者服用IMBRUVICA：每日一次口服560mg或每日一次口服四颗140mg胶囊
胶囊因与水一同服用，胶囊应该保持完整，不要打开，破坏或咀嚼胶囊。
重要注意事项：
出血—IMBRUVICA治疗期间发生过致命的出血事件。6%的病人发生过3级或更高级别的出血事件（包括硬膜下血肿，胃肠道出血，血尿和后程序出血）。在几乎一半服用IMBRUVICA的病人中发生过包括青紫瘀斑在内的任何级别的出血事件。
出血事件的机制目前尚不清楚，IMBRUVICA可能会增加正在接受抗血小板或抗凝治疗的患者的治疗风险。考虑到以上风险，根据手术种类不同，手术前后3-7天不应使用IMBRUVICA。
感染—致命性与非致命性感染在IMBRUVICA治疗过程中都有发生，多达14%-26%的患者发生过3级或更高级别的感染，在使用IMBRUVICA的治疗过程中发生过进行性多灶性白质脑病（PML）。需要监测患者的发热和感染状况，并及时根据情况作出评估。
血细胞减少——在使用IMBRUVICA的病人会出现3级或者4级的血细胞减少，其中包括中性粒细胞减少（19%-29%）、血小板减少（5%-17%）和贫血（0-9%）。患者需要每月进行全血细胞检测计数。
心房颤动—部分患者尤其是患有心脏疾病，急性感染或有房颤病史的患者在接受IMBRUVICA治疗后会出现心房颤动和心房扑动（6%-9%）症状。患者需要定期临床检测有无房颤症状。患有心率失常的病人（如心悸，胸闷）或新出现呼吸困难的病人应该进行心电图检测。如果房颤不能消除，基于治疗风险考虑调整IMBRUVICA剂量。
第二原发性恶性肿瘤—使用IMBRUVICA进行治疗的病人可能患其他原发性恶性肿瘤（5%-14%），包括非皮肤癌（1%-3%）。最常见的第二原发性恶性肿瘤是非黑色素瘤皮肤癌（4%-11%）。
肿瘤溶解综合征——在IMBRUVICA治疗中有患者出现肿瘤溶解综合征。应密切监测患者是否发生高危肿瘤溶解综合征（如肿瘤负荷过高）并及时采取适当的预防措施。
胚胎－胎儿毒性——基于动物实验，当IMBRUVICA对孕妇使用时可能造成致命性损伤，孕妇应避免使用IMBRUVICA进行治疗。如果在妊娠期间使用该药品，病患应被告知其对胎儿存在潜在的危害。
不良反应：
淋巴B细胞肿瘤患者最常见的不良反应（≥25%）有血小板减少*（57%，52%，43%）。中性粒细胞减少*（47%，51%，44%），腹泻（51%，48%，37%），贫血*（41%，36%，13%），疲劳（41％，28％，21％），肌肉骨骼疼痛（37％，28％**，NA ***），青紫（30％，12％** 16％**），恶心（31％，26％，21％），上呼吸道感染（34％，16％，19％）和皮疹（25％，24％** 22％**）。
*基于不良反应和/或实验检测（记为血小板，中性粒细胞或血红蛋白下降）
**包括多种不良反应
***无相关不良反应
在套细胞淋巴瘤病患中最常见的3或4级非血液不良反应（>5%）有肺炎（7%），腹痛（5%），心房颤动（5%），腹泻（5%），疲劳（5%）和皮肤感染（5%）。
约6%慢性淋巴细胞白血病患者，14%套细胞淋巴瘤患者和11%Waldenstrom巨球蛋白血症患者因不良反应减药。
约5%慢性淋巴细胞白血病患者，9%套细胞淋巴瘤患者和6%Waldenstrom巨球蛋白血症患者因不良反应停药。最常见导致停药的不良反应是感染、硬膜下血肿及发生慢性淋巴细胞白血病患者中的腹泻和套细胞淋巴瘤患者中的硬膜下血肿（1.8%）。
药物相互作用：
CYP3A酶抑制剂—避免同时和中性或强性的CYP3A酶抑制剂使用。如果必须使用中性CYP3A酶抑制剂，降低IMBRUVICA剂量。
CYP3A诱导剂—避免同时和强性CYP3A诱导剂使用。
特殊人群：
肝功能受损—中度以上基线肝功能受损的病人不能使用该药物，轻度损伤患者需要减少IMBRUVICA剂量。
完整处方信息参阅：http://www.imbruvica.com/downloads/Prescribing_Information.pdf。
New Drugs Online Report for ibrutinib
Information
Generic Name: ibrutinib
Trade Name: Imbruvica
Synonym: PCI-32765
Entry Type: Licence extension / variation
Development and Regulatory status
UK: Launched
EU: Launched
US: Launched
UK launch Plans: Available only to registered users
Actual UK launch date: December 2014
Comments
Dec 14: Launched in the UK. Price: 140 mg tablets, 90=￡4599.00; 120=￡6132.00 [8].
20/01/2015 16:54:43
Oct 14: Approved in the EU for treating MCL, or patients with CLL who have received at least one prior therapy, or first-line in those with the chromosomal abnormalities deletion 17p or TP53 mutation [5].
20/10/2014 11:20:21
Jul 14: US FDA approves a licence extension for use of ibrutinib to treat pts with CLL who carry a deletion in chromosome 17 (17p deletion), which is associated with poor responses to standard treatment for CLL. The FDA is also approving new labeling to reflect that Imbruvica’s clinical benefit in treating CLL has been verified [6].
20/10/2014 11:19:35
Apr 13: In the US, ibrutinib has been granted Breakthrough Therapy Designation as a monotherapy in the treatment of patients with CLL or small lymphocytic lymphoma with deletion of the short arm of chromosome 17 (del17p) [3]
09/04/2013 09:00:43
Trial or other data
Jan 15: PII (NCT01500733) study published in The Lancet Oncology. 51 adults with active CLL with TP53 aberrations received 28-day cycles of ibrutinib 420 mg orally once daily until disease progression or the occurrence of limiting toxicities. 47 had CLL with deletion 17p13.1 and four carried a TP53 mutation in the absence of deletion 17p13.1. 35 enrolled patients had previously untreated CLL and 16 had relapsed or refractory disease. Median follow-up was 24 months (IQR 12·9–27·0). 33 previously untreated patients and 15 patients with relapsed or refractory CLL were evaluable for response at 24 weeks. 32 (97%; 95% CI 86–100) of 33 previously untreated patients achieved an objective response, including partial response in 18 patients (55%) and partial response with lymphocytosis in 14 (42%). One patient had progressive disease at 0·4 months. 12 (80%; 95% CI 52–96) of the 15 patients with relapsed or refractory CLL had an objective response: six (40%) achieved a partial response and six (40%) a partial response with lymphocytosis; the remaining three (20%) patients had stable disease. Grade 3 or worse treatment-related adverse events were neutropenia in 12 (24%) patients (grade 4 in one [2%] patient), anaemia in seven (14%) patients, and thrombocytopenia in five (10%) patients (grade 4 in one [2%] patient). Grade 3 pneumonia occurred in three (6%) patients, and grade 3 rash in one (2%) patient [7].
08/01/2015 17:23:45
NCT01724346 is an open-label extension study in 272 patients 65 years or older with CLL or SLL who participated in RESONATE-2 vs chlorambucil and will run concurrently with the parent study. Patients will be transferred to this study after confirmed disease progression in the parent study or at closure of the parent study by the sponsor. Selection of second-line therapy, when clinically indicated, is at the discretion of the investigator and can include second-line ibrutinib for those previously on chlorambucil or second-line chlorambucil for previously on ibrutinib. The primary outcome is PFS. The study started Jan 13 and is due to complete Feb 18 (primary outcome data collection Jun 15) [4]
23/08/2013 09:25:48
NCT01722487: a multicentre, open-label, PIII study of PCI-32765 vs chlorambucil in 272 patients 65 years or older with treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma (RESONATE?-2). The primary endpoint is PFS as assessed by IRC review according to IWCLL 2008 criteria with modification for treatment-related lymphocytosis. PCI-32765 420 mg (3 x 140-mg capsules) is administered orally once daily. The study starts Jan 13 and is due to complete Feb 16 [1].
08/11/2012 16:07:17
Evidence Based Evaluations
EPAR http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/003791/WC500177777.pdf
NHSC/NIHR http://www.hsc.nihr.ac.uk/topics/ibrutinib-imbruvica-for-newly-diagnosed-chronic-ly/
References
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Category
BNF Category: Other antineoplastic drugs (08.01.05)
Pharmacology: First-in-class selective Brutons tyrosine kinase (Btk) inhibitor
Epidemiology: CLL is the most common leukaemia in the Western world with an incidence of 4.2 per 100,000 a year. The incidence increases to more than 30 per 100,000 a year at an age of >80 years. The median age at diagnosis is 72 years. About 10% of CLL patients are reported to be younger than 55 years [2].
Indication: Chronic lymphocytic leukaemia (CLL)
Additional Details: first-line in patients with chromosomal abnormalities deletion 17p or TP53 mutation
Method(s) of Administration
Oral
Company Information
Name: Janssen-Cilag
US Name: Janssen-Cilag
Further Information
Anticipated commissioning route (England) NHSE
High cost drug list? Awaiting Update
Implications Available only to registered users