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泊马度胺胶囊|Imnovid(Pomalidomide Capsules)

2016-01-03 04:14:40 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：5 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 英文药名：Imnovid(Pomalidomide Capsules) 中文药名：泊马度胺胶囊生产厂家：瑞士 Celgene GmbH药品介绍2013年8月10日,赛尔基因（Celgene）研发的口服抗癌药物pomalidomide已获欧盟委员会（EC）批准 ...

关键字：泊马度胺胶囊 pomalidomide 商品名Imnovid 沙利度胺类似物用于治疗晚期多发性骨髓瘤

英文药名：Imnovid(Pomalidomide Capsules)

中文药名：泊马度胺胶囊

生产厂家：瑞士 Celgene GmbH
药品介绍
2013年8月10日,赛尔基因（Celgene）研发的口服抗癌药物pomalidomide已获欧盟委员会（EC）批准，联合地塞米松（dexamethasone）用于既往已接受过至少2次治疗[包括雷利度胺（lenalidomide）和硼替佐米（bortezomib）]、且最后一次治疗后经证实病情恶化的复发性和难治性多发性骨髓瘤（rrMM）成人患者的治疗。
在向欧洲药品管理局（EMA）提交更改商品名的通知后，Celgene拟在欧盟以品牌名IMNOVID推出该药。
多发性骨髓瘤（MM）是一种血液癌症，是由于浆细胞（plasma cells）不受控制的复制及在骨髓中的聚集所致。几乎所有的患者都有最终复发（eventual relapse）的风险，这意味着即便获得初步治疗，患者的病情仍可能恶化。
该药的获批，是基于MM-003研究的数据，这是一个多中心、随机、开发标签III期研究，涉及455例患者，该项研究达到了改善无进展生存期（PFS）的主要终点，同时也达到了改善总生存期（OS）的次要终点，PFS和OS的改善均达到了高度统计学显着意义及临床意义。
MM-003研究中，高剂量地塞米松对照组PFS为8.0周，pomalidomide+低剂量地塞米松治疗组PFS为15.7周，具有高度统计学显着差异（15.7周 vs 8.0周，p＜0.001，数据截止2012年9月7日）。高剂量地塞米松对照组OS为34周，pomalidomide+低剂量地塞米松治疗组OS数据尚未得出，同样具有高度统计学显着差异（未得出vs 34周，p＜0.001）。
今年5月，pomalidomide也获得了欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）建议批准的积极意见
剂型及规格
胶囊:1mg、2mg、3mg、4mg
适应症
用于治疗其它药物无效的多发性骨髓瘤。

Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Imnovid®
Celgene GmbH
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Pomalidomidum.
Hilfsstoffe: Mannitolum. Color.: E132, E127 (nur bei Hartkapseln 2 mg), E133 (nur bei Hartkapseln 4 mg), Excipiens pro capsula.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Hartkapseln zu 1 mg, 2 mg, 3 mg und 4 mg.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Imnovid in Kombination mit Dexamethason ist indiziert zur Behandlung von rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom (MM) bei Patienten, welche mindestens zwei vorgängige Therapien erhielten (inklusive Lenalidomid und Bortezomib) und welche eine Progredienz zur letzten Therapie gezeigt haben.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung muss von einem erfahrenen Hämatologen oder Onkologen begonnen und überwacht werden.
Die empfohlene Anfangsdosis von Pomalidomid beträgt 4 mg/Tag oral an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen bis zur Progredienz. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg/Tag an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28‑Tage-Behandlungszyklus.
Basierend auf den klinischen und Laborbefunden wird die Behandlung fortgesetzt oder modifiziert.
Dosisanpassung infolge Hämatotoxizität
Bei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf <25× 109/l oder bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0,5× 109/l oder bei einer febrilen Neutropenie (Fieber ≥38,5 °C und ANZ <1,0× 109/l) sollte die Behandlung mit Pomalidomid unterbrochen werden, gefolgt von wöchentlichen Kontrollen des vollständigen Blutbildes (und im Fall des Absinkens der Neutrophilenzahl zusätzlich G-CSF im Ermessen des behandelnden Arztes). Nach Normalisierung der Thrombozyten/ Neutrophilenzahlen sollte die Behandlung mit Pomalidomid in einer Dosierung von 3 mg täglich fortgeführt werden. Bei jedem nachfolgenden Abfall (<25× 109/l respektive <0,5× 109/l) sollte die Behandlung mit Pomalidomid unterbrochen werden. Nach Normalisierung der Thrombozyten/ Neutrophilenzahlen sollte die Behandlung mit Pomalidomid in einer gegenüber der letzten Dosis um 1 mg reduzierten Dosierung fortgeführt werden.
Um einen neuen Pomalidomid-Zyklus beginnen zu können, muss die Neutrophilenzahl ≥0,5× 109/l und die Thrombozytenzahl ≥50× 109/l sein.
Weitere Toxizitäten 3./4. Grades
Bei anderen Grad 3/4 Toxizitäten, bei denen ein Zusammenhang mit Pomalidomid angenommen wird, ist die Behandlung abzusetzen und nach ärztlichem Ermessen in einer gegenüber der letzten Dosis um 1 mg reduzierten Dosierung wiederaufzunehmen, wenn sich die Toxizität auf ≤ Grad 2 zurückgebildet hat. Wenn die jeweiligen Toxizitäten auch nach Dosisreduktion auf 1 mg auftreten, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.
Art der Anwendung
Pomalidomid sollte jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit oral eingenommen werden. Die Kapseln sollen nicht geöffnet, zerbrochen oder zerkaut werden. Die Pomalidomid-Kapseln sollen unabhängig von einer Mahlzeit vorzugsweise mit etwas Wasser unzerkaut eingenommen werden. Wenn der Patient die Einnahme von Imnovid an einem Tag vergessen hat, sollte er die nächste Kapsel zur gewohnten Zeit am nächsten Tag einnehmen. Patienten sollen die Zahl der eingenommenen Kapseln nicht erhöhen, um die vergessene Dosis Imnovid vom Vortag nachzuholen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Pädiatrische Patienten
Pomalidomid wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Ältere Patienten
Für Pomalidomid ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Bei Patienten ≥75 Jahre beträgt die Anfangsdosis von Dexamethason 20 mg/Tag an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28‑Tage-Zyklus.
Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde keine Studie mit Pomalidomid durchgeführt.
Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde keine Studie mit Pomalidomid durchgeführt.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Pomalidomid oder einem der Hilfsstoffe oder Thalidomid und Lenalidomid.
Schwangerschaft.
Gebärfähige Frauen, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Pomalidomid ist ein Thalidomidanalog. Thalidomid hat bekanntlich reproduktionstoxische Wirkungen beim Menschen, die zu schweren lebensbedrohlichen Geburtsfehlern führen. Pomalidomid hat sich sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen als reproduktionstoxisch erwiesen, wenn es in der Phase gegeben wird, in der die wichtigen Organe angelegt werden (siehe «Präklinische Daten»). Wird Pomalidomid während der Schwangerschaft eingenommen, ist auch beim Menschen mit einer reproduktionstoxischen Wirkung zu rechnen.
Schwangerschaftsverhütungsprogramm
Programm bei Patientinnen
Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms müssen bei allen Patientinnen erfüllt sein, ausser wenn die Patientin erwiesenermassen nicht schwanger werden kann.
Kriterien zur Abklärung des Schwangerschaftspotentials
Eine Patientin oder Partnerin eines männlichen Patienten wird als gebärfähig klassifiziert, ausser sie erfüllt mindestens eine der folgenden Bedingungen:
•Alter ≥50 Jahre und spontan amenorrhoisch während ≥1 Jahr*
•Bestätigtes vorzeitiges Ovarialversagen
•Vorhergehende beidseitige Salpingo-Oophorektomie, Tubensterilisation oder Hysterektomie
•XY-Genotyp, Turner Syndrom, Uterus-Aplasie
* Eine Amenorrhoe nach Krebstherapie schliesst Gebärfähigkeit nicht aus.
Beratung
Bei gebärfähigen Frauen ist Pomalidomid kontraindiziert, wenn nicht alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:
•Die Patientin versteht das zu erwartende teratogene Risiko für das ungeborene Kind.
•Sie versteht die Notwendigkeit einer wirksamen Schwangerschaftsverhütung ohne Unterbrechung 4 Wochen vor Behandlungsbeginn, während der ganzen Behandlungsdauer inklusive Behandlungsunterbrüchen und 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung.
•Sogar wenn eine gebärfähige Patientin amenorrhoisch ist, muss sie alle Empfehlungen zu einer wirksamen Kontrazeption befolgen
•Sie soll fähig sein, sich an wirksame kontrazeptive Massnahmen zu halten.
•Sie ist informiert und versteht die Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, rasch medizinischen Rat zu suchen, falls eine Schwangerschaft vermutet wird.
•Sie versteht die Notwendigkeit und ist bereit, Schwangerschaftstests alle 4 Wochen durchführen zu lassen.
•Sie hat bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Einnahme von Pomalidomid verstanden hat.
Der verschreibende Arzt muss bei gebärfähigen Frauen sicherstellen, dass
•die Patientin die obenstehenden Bedingungen erfüllt.
•die Patientin die Bedingungen zur Schwangerschaftsverhütung einhält, einschliesslich der Bestätigung eines genügenden Verständnisses.
•die Patientin ausreichende kontrazeptive Massnahmen während mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung angewendet hat und wirksame kontrazeptive Massnahmen während der ganzen Behandlungszeit inklusive Behandlungsunterbrüchen und während mindestens 4 Wochen nach Ende der Behandlung weiterführen wird. Bei Patientinnen, bei welchen eine sofortige Behandlung mit Pomalidomid notwendig ist, muss eine adäquate Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
•ein negatives Resultat eines Schwangerschaftstests vor Beginn der Behandlung vorliegt
Kontrazeption
Gebärfähige Frauen müssen während 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der ganzen Behandlungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen und während 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung wirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Bei Patientinnen, bei denen eine sofortige Behandlung mit Pomalidomid notwendig ist, muss während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung eine wirksame Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen durchgeführt werden. Falls nicht schon vorher wirksame kontrazeptive Methoden angewendet wurden, muss die Patientin an eine medizinische Beratungsstelle überwiesen werden, wo sie eine umfassende Beratung betreffend wirksamer kontrazeptiver Methoden erhält.
Die folgenden Verfahren können als wirksame kontrazeptive Methoden angesehen werden:
•von der Patientin unabhängige Methoden:
•Implantat
•Medroxyprogesteron-Acetat-Depot
•Sterilisation
•von der Patientin abhängige Methoden:
•Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr
•Heterosexueller Geschlechtsverkehr nur mit einem vasektomierten männlichen Partner; die Vasektomie muss durch zweimalige negative Spermauntersuchung bestätigt werden
•Orale Kontrazeptiva nur Progesteron enthaltend.
Wegen des erhöhten Risikos venöser Thromboembolien unter Pomalidomid werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen. Falls eine Patientin bereits kombinierte orale Kontrazeptiva verwendet, sollte ein Wechsel zu einer anderen kontrazeptiven Methode in Betracht gezogen werden. Das Risiko venöser Thromboembolien bleibt während 4-6 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit kombinierten oralen Kontrazeptiva bestehen. Falls andere Methoden nicht angewendet werden können, sollte eine Thromboseprophylaxe während der weiteren Verwendung der kombinierten oralen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden. Die Patientin sollte angemessen über das Risiko einer venösen Thromboembolie informiert werden.
Intrauterine Systeme haben ein erhöhtes Risiko von Infektionen beim Einsetzen und können zu unregelmässigen vaginalen Blutungen führen. Diese Methoden werden daher nicht empfohlen.
Schwangerschaftstests
Es müssen Schwangerschaftstests mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 IU/mL hCG bei gebärfähigen Frauen durchgeführt werden.
Jeder Fall einer Patientin mit einem positiven Schwangerschaftstest muss unverzüglich dem Swiss Teratogen Information Service (STIS), Lausanne mit dem Swissmedic-Formular «Meldung einer vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW)» gemeldet werden.
Vor Beginn einer Behandlung
Ein Schwangerschaftstest muss während der Konsultation, bei welcher Pomalidomid verschrieben wird, oder innerhalb von drei Tagen vor dem Besuch des verschreibenden Arztes durchgeführt werden, nachdem die Patientin während mindestens 4 Wochen eine wirksame Kontrazeption durchgeführt hat. Der Test soll sicherstellen, dass die Patientin bei Beginn der Behandlung mit Pomalidomid nicht schwanger ist.
Vor Beginn der Behandlung, wenn sofortige Behandlung notwendig ist
Ein quantitativer hCG-Test im Serum sollte sofort durchgeführt werden. Nach wirksamer Kontrazeption inkl. Verwendung eines Kondoms während 7 Tagen muss dieser Test wiederholt werden. Falls beide Tests bestätigen, dass die Patientin nicht schwanger ist, kann mit der Behandlung begonnen werden.
Während und bei Abschluss der Behandlung
Ein Schwangerschaftstest muss alle 4 Wochen, einschliesslich 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung, wiederholt werden. Diese Schwangerschaftstests sollten während der Arztbesuche zur Verschreibung von Pomalidomid oder in den drei Tagen vor dem Arztbesuch durchgeführt werden.
Am besten sollten Schwangerschaftstests, Verschreibung und Abgabe von Pomalidomid am gleichen Tag erfolgen. Die Abgabe von Pomalidomid muss innerhalb von maximal 7 Tagen nach der Verschreibung erfolgen.
Programm bei Patienten
Klinische Daten belegen, dass es bei männlichen Patienten während der Einnahme von Pomalidomid zum Übertritt dieses Wirkstoffs in das Sperma kommt. Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sollten deshalb während der Behandlung mit Pomalidomid und mindestens für 7 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr Kondome benutzen. Männer, welche Pomalidomid einnehmen, müssen folgende Bedingungen erfüllen:
•Sie müssen das zu erwartende teratogene Risiko verstehen, falls sie mit einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
•Sie müssen verstehen und damit einverstanden sein, während der ganzen Behandlungsdauer, inklusive Behandlungsunterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung ein Kondom zu benützen, wenn sie mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass männliche Patienten die Notwendigkeit der Verwendung eines Kondoms während der ganzen Behandlungsdauer, inklusive Behandlungsunterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung verstehen und damit einverstanden sind, wenn sie mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
Die Patienten dürfen während der Behandlung mit Pomalidomid und 7 Tage danach kein Sperma spenden.
Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen
Die Patienten und Patientinnen müssen angewiesen werden, dieses Arzneimittel niemals anderen Personen zu geben und nicht verwendete Kapseln ihrem Arzt oder Apotheker nach Beendigung der Therapie zurückzugeben.
Informationsmaterial
•Informationsbroschüre für Patienten und Patientinnen zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm von Pomalidomid mit Einverständniserklärung für Patienten und Patientinnen
•Vorgehen zur Schwangerschaftsverhütung
•Informationsbroschüre für Medizinalpersonen zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm von Pomalidomid
Andere Vorsichtsmassnahmen
Unerwünschte hämatologische Wirkungen
Die Patienten sind auf hämatologische Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, zu überwachen. Das vollständige Blutbild ist in den ersten 8 Wochen wöchentlich und danach monatlich zu kontrollieren. Eine Dosismodifikation kann erforderlich werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Thromboembolische Ereignisse
Es wurden venös thromboembolischen Ereignisse berichtet. Deshalb wird eine Antikoagulation empfohlen (ausser wenn diese kontraindiziert ist). Die Entscheidung für Massnahmen zur Thrombose-Prophylaxe sollte nach Beurteilung der Risikofaktoren des jeweiligen Patienten mit der gebotenen Sorgfalt individuell getroffen werden.
Interaktionen
Potential anderer Arzneimittel zur Beeinflussung von Pomalidomid
Pomalidomid wird teilweise von CYP1A2 und CYP3A4/5 metabolisiert. Es ist ausserdem ein Substrat für P-Glycoprotein. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pomalidomid mit Arzneistoffen, wie z.B. dem starken CYP3A4/5- und P-gp-Inhibitor Ketoconazol oder dem starken CYP3A4/5-Induktor Carbamazepin, wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Exposition gegenüber Pomalidomid festgestellt.
Potential von Pomalidomid zur Beeinflussung anderer Arzneimittel
Pomalidomid hemmt nicht CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5 in vitro Darüber hinaus ist Pomalidomid in vitro kein Induktor der Enzyme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4/5.
Pomalidomid ist kein Inhibitor von P-Glycoprotein (P-gp) und zeigte in In-vitro-Untersuchungen keine oder eine nur geringe Hemmwirkung auf das Breast Cancer Resistant Protein (BCRP), Organic Anion Transporter Protein (OATP)1B1, OATP1B3, Organic Cation Transporter OAT1 und OAT3 sowie Organic Anion Transporter Protein OCT2.
Es wird nicht damit gerechnet, dass Pomalidomid klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktionen infolge Enzymhemmung oder -induktion oder Transporter-Inhibition verursacht, wenn es zusammen mit Substraten dieser Enzyme oder Transporter angewendet wird. Das Potential für solche Arzneimittel-Interaktionen, und auch die potenziellen Auswirkungen von Pomalidomid auf die Exposition gegenüber oralen Kontrazeptiva, wurden klinisch nicht untersucht.
Schwangerschaft/Stillzeit
Es ist mit einem teratogenen Effekt von Pomalidomid beim Menschen zu rechnen. Pomalidomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert und darf bei gebärfähigen Frauen nicht angewendet werden, ausser es sind alle Bedingungen für die Schwangerschaftsverhütung erfüllt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es ist nicht bekannt, ob Pomalidomid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei laktierenden Ratten wurde Pomalidomid nach Gabe an das Muttertier in der Milch wiedergefunden. Wegen seines Potenzials, bei gestillten Säuglingen Nebenwirkungen auszulösen, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung der Pomalidomid-Behandlung für die Mutter entschieden werden, ob abgestillt oder das Arzneimitel abgesetzt werden soll.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Pomalidomid auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Anwendung von Pomalidomid wurde über Synkope, Fatigue und Schwindel berichtet. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Patienten, welche Pomalidomid erhalten, am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.
Unerwünschte Wirkungen
Es wurden 455 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom gegenüber 4 mg Pomalidomid exponiert.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Fatigue, Fieber, Obstipation und Diarrhö.
Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung, war Pneumonie (12.5%).
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Häufigkeitsangaben: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000.
Infektionen
Sehr häufig: Pneumonie (14,9%), Infektionen der oberen Atemwege (11,2%)
Häufig: Bronchitis, Bronchopneumonie, Atemwegsinfektion, Sinusitis, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Candidiasis, orale Candidiasis
Gelegentlich: Neutropenische Sepsis
Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (47,9%), Anämie (44,0%), Thrombozytopenie (27,3%), Leukopenie (13,0%)
Häufig: Febrile Neutropenie, Lymphopenie, verminderte Leukozytenzahl, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Thrombozytenzahl
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (11,6%)
Häufig: Dehydratation, Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hypoalbuminämie, Hypomagnesiämie
Psychiatrische Störungen
Häufig: Schlafstörungen, Verwirrtheitszustand, Angstzustände, Depression, Stimmungsänderung
Nervensystem
Sehr häufig: Schwindel (11,6%)
Häufig: Periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Tremor, Synkope, Somnolenz, Lethargie, Bewusstseinstrübung, Kopfschmerzen, Dysgeusie
Augen
Häufig: Verschwommenes Sehen
Ohr und Innenohr
Häufig: Vertigo
Herzen
Häufig: Dekompensierte Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Tachykardie
Gefässe
Häufig: Tiefe Venenthrombose, Hypotonie, Hypertonie
Atmungsorgane
Sehr häufig: Dyspnö (20,2%), Husten (15,8%)
Häufig: Lungenembolie, produktiver Husten, Nasenverstopfung, oropharyngeale Schmerzen, Dysphonie, Nasenbluten, Belastungsdyspnö
Gelegentlich: Atemnotsyndrom
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Obstipation (23,3%), Diarrhö (22,2%), Übelkeit (15,6%)
Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, trockener Mund
Leber und Galle
Häufig: Alaninaminotransferase erhöht
Gelegentlich: Hyperbilirubinämie
Haut
Häufig: Hautausschlag, Pruritus, trockene Haut, Hyperhidrosis, Nachtschweiss
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Rückenschmerzen (18,2%), Knochenschmerzen (13,6%), Muskelspasmen (13,0%)
Häufig: Arthralgie, Schmerzen des Bewegungsapparates, Schmerzen der Skelettmuskulatur im Brustbereich, Schmerzen in einer Extremität/Schmerzen in Gliedmassen, Muskelschwäche
Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Harnverhalt, Kreatininspiegel im Blut erhöht
Reproduktionssystems und Brust
Häufig: Beckenschmerz
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Fatigue (32,5%), Fieber (23,7%), Asthenie (18,2%), periphere Ödeme (13,6%)
Häufig: Verschlechterung des körperlichen Allgemeinzustands, Schmerzen im Brustkorb, Schmerzen, Schüttelfrost
Überdosierung
Pomalidomid-Dosen bis zu 50 mg als Einmalgabe bei gesunden Freiwilligen und 10 mg bei einmal täglicher wiederholter Verabreichung bei Patienten mit Multiplem Myelom wurden untersucht, ohne dass überdosierungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet worden wären.
Zur Behandlung einer Überdosierung mit Pomalidomid liegen keine spezifischen Angaben vor, und es ist nicht bekannt, ob Pomalidomid oder seine Metaboliten dialysierbar sind.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L04AX06
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Pomalidomid ist ein Derivat von Thalidomid und liegt als Racemat vor. Es besitzt sowohl immunmodulierende als auch anti-angiogenetische Eigenschaften.
Pomalidomid bindet direkt an das Protein Cereblon (CRBN), das Teil eines E3-Ligase-Komplexes ist, der DDB1-Protein (DNA damage-binding protein 1), Cullin 4 (CUL4) und Roc1 umfasst und die Autoubiquitinierung von CRBN innerhalb des Komplexes hemmen kann. E3-Ubiquitinligasen sind verantwortlich für die Polyubiquitinierung verschiedener Substratproteine und können teilweise die unter der Pomalidomid-Behandlung beobachteten pleiotropischen Zellwirkungen erklären.
Pomalidomid hemmt die Proliferation hämatopoetischer Tumorzellenund hemmt in-vitro auch die Proliferation Lenalidomid-resistenter Zelllinien. Es verstärkt die T-Zell proliferation und die NK-Zell-vermittelte Zytotoxizität, hemmt die Produktion proinflammatorischer Zytokine (z.B. TNF-α und IL-6) und blockiert die Endothelzellmigration und -adhäsion.
Klinische Wirksamkeit
Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Imnovid wurden eine Phase III Studie (CC-4047-MM-003) und eine Phase II Studie (CC-4047-MM-002) durchgeführt.
Die Phase II
Studie MM-002 wurde bei 221 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom, welche gegenüber ihrer zuletzt erhaltenen Myelomtherapie refraktär waren und Lenalidomid und Bortezomib erhalten hatten, durchgeführt. Pomalidomid 4 mg wurde bis zur Progredienz, entweder allein an 21/28 Tagen verabreicht oder in Kombination mit Dexamethason (40 mg wöchentlich, verabreicht an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-tägigen Zyklus).
Ca. 81% der Patienten waren gegenüber Lenalidomid, 74% gegenüber Bortezomib und 64% gegenüber Lenalidomid und Bortezomib refraktär (definiert nach den IMWG-Kriterien).
Das mediane progressionsfreie Überleben (Primärendpunkt) betrug bei Pomalidomid plus Dexamethason 16.6 Wochen und bei Pomalidomid allein 10.7 Wochen. Die Ansprechrate betrug 30.1% mit Pomalidomid plus Dexamethason gegenüber 9.3% mit Pomalidomid alleine.
Die Phase III
Die Phase III Studie (MM-003) verglich Pomalidomid plus Dexamethason-Therapie (Pom+LD-dex) mit Dexamethason allein (HD-dex) bei 455 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom welche mindestens zwei Behandlungen erhalten hatten bei denen sowohl Lenalidomid als auch Bortezomib versagt hatten und die unter der letzten Therapie progredient waren.
Das mediane PFS (Primärendpunkt) betrug im POM+LD-dex Arm 15.7 Wochen (95% KI:13,0; 20,1) und 8 Wochen (95% KI: 7,0; 9,0) im HD-dex Arm, Hazard Ratio (HR) von 0.45 (95% KI: 0.35, 0.59) (p<0.001).
Das mediane Gesamtüberleben wurde im Pomalidomid Arm noch nicht erreicht. Der Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen war statistisch signifikant (Hazard Ratio von 0.53 (95% KI: 0.37, 0.74); p<0.001).
Pharmakokinetik
Absorption
Pomalidomid erreicht eine maximale Plasmakonzentration (Cmax) zwischen 2 und 3 Stunden p.a. und wird nach oraler Einmalgabe zu >70% resorbiert. Die Bioverfügbarkeit ist annähernd dosisproportional. Bei Gabe zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit wird die Bioverfügbarkeit nicht beeinflusst. Pomalidomid kann unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.
Distribution
Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist 62 bis 138 l. Die Konzentration in der Samenflüssigkeit gesunder Probanden betrug ca. 67% des Plasmaspiegels. Die Proteinbindung ist niedrig.
Metabolismus
Pomalidomid ist im zirkulierenden Blut die Hauptkomponente (etwa 70% der Plasmaradioaktivität). Es fanden sich keine Metaboliten, die >10% der Gesamtradioaktivität im Plasma ausmachten.
Die wichtigsten Stoffwechselwege der ausgeschiedenen Radioaktivität sind Hydroxylierung mit nachfolgender Glukuronidierung sowie Hydrolyse. In vitro wurden CYP1A2 und CYP3A4 als die an der CYP-vermittelten Hydroxylierung von Pomalidomid primär beteiligten Enzyme identifiziert, mit zusätzlichen geringfügigen Beiträgen von CYP2C19 und CYP2D6.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 9,5 Stunden bei gesunden Probanden und etwa 7,5 Stunden bei Patienten mit Multiplem Myelom. Die mittlere Gesamtkörper-Clearance (CL/F) beträgt 7-10 l/h.
73% der Dosis werden im Urin und 15% mit den Fäzes eliminiert, wobei als Pomalidomid etwa 2% bzw. 8% im Urin bzw. in den Fäzes ausgeschieden werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten, pädiatrischen Patienten und Patienten mit Leberinsuffizienz oder Niereninsuffizienz liegen nicht vor.
Präklinische Daten
Genotoxizität/Karzinogenität
Pomalidomid war in Mutationstests an Bakterien und Säugerzellen nicht mutagen und induzierte in humanen peripheren Blutlymphozyten keine Chromosomenaberrationen und in polychromatischen Erythrozyten im Knochenmark von Ratten, denen Dosen bis zu 2'000 mg/kg/Tag verabreicht wurden, keine Mikrokernbildung. Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.
Fertilität und frühembryonale Entwicklung
In einer Studie bei Ratten zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung wurde Pomalidomid männlichen und weiblichen Tieren in Dosierungen von 25, 250 und 1'000 mg/kg/Tag verabreicht. Die Uterusuntersuchung am 13. Trächtigkeitstag ergab für alle Dosisstufen eine Abnahme der mittleren Anzahl überlebensfähiger Embryonen sowie vermehrte Postimplantationsverluste. Daher war das NOAEL für diese beobachteten Effekte <25 mg/kg/Tag (AUC24h – 39'960 ng·h/ml; 99-fach höhere Exposition bei der niedrigsten getesteten Dosis im Verhältnis zu einer 4-mg-Dosis). Wenn behandelte Männchen in dieser Studie mit unbehandelten Weibchen gepaart wurden, waren alle uterinen Parameter mit den Kontrollen vergleichbar. Auf der Grundlage dieser Resultate wurden die beobachteten Effekte der Behandlung der weiblichen Tiere zugeschrieben.
Embryo-fetale Entwicklung
Pomalidomid erwies sich sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen als teratogen, wenn es während der Phase der Hauptorganogenese verabreicht wurde. In der Studie zur embryo-fetalen Entwicklungstoxizität bei Ratten wurden in allen Dosisstufen (25, 250 und 1'000 mg/kg/Tag) Missbildungen oder Fehlen der Harnblase, Fehlen der Schilddrüse sowie Fusion und Fehlausrichtung lumbaler und thorakaler Wirbelelemente (Wirbelkörper- und/oder Neuralbögen) beobachtet. In dieser Studie wurde keine maternale Toxizität beobachtet. Daher betrug das maternale NOAEL 1'000 mg/kg/Tag und das NOAEL für Entwicklungstoxizität <25 mg/kg/Tag (AUC24h = 34'340 ng·h/ml am 17. Trächtigkeitstag; 85-fach höhere Exposition bei der niedrigsten getesteten Dosis im Verhältnis zur klinischen Dosis von 4 mg). Bei Kaninchen rief Pomalidomid in Dosierungen von 10 bis 250 mg/kg embryo-fetale Entwicklungsmissbildungen hervor. Bei allen Dosisstufen wurden vermehrt Herzanomalien beobachtet, wobei die Zunahme bei 250 mg/kg/Tag signifikant war. Bei 100 und 250 mg/kg/Tag fanden sich geringfügige Zunahmen der Postimplantationsverluste und geringfügige Abnahmen der fetalen Geburtsgewichte. Bei 250 mg/kg/Tag umfassten die fetalen Missbildungen Gliedmassenanomalien (geknickte und/oder rotierte Vorder- und/oder Hinterläufe, loser oder fehlender Digitus) und damit assoziierte Skelettfehlbildungen (nicht ossifiziertes Os metacarpale, Fehlausrichtung von Phalanx und Os metacarpale, fehlender Digitus, nicht ossifizierte Phalanx und kurze nicht ossifizierte oder geknickte Tibia); mässiggradige Dilatation des Lateralventrikels des Gehirns; Lageanomalie der A. subclavia dextra; fehlender Lungenmittellappen; tief liegende Niere; veränderte Lebermorphologie; unvollständig oder nicht ossifiziertes Becken; erhöhter Durchschnittswert überzähliger thorakaler Rippen und verminderter Durchschnittswert ossifizierter Ossa tarsalia. Eine geringfügige Verminderung der maternalen Körpergewichtszunahme, eine signifikante Reduktion der Triglyzeride und eine signifikante Abnahme der absoluten und relativen Milzgewichte wurden bei 100 und 250 mg/kg/Tag beobachtet. Das maternale NOAEL betrug 10 mg/kg/Tag, das NOAEL für die Entwicklung war <10 mg/kg/Tag (AUC24h = 418 ng·h/ml am 19. Trächtigkeitstag; 1-fache klinische Exposition bei der Dosis 4 mg).
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung und Entsorgung von Imnovid besondere Vorsicht geboten (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
Gebärfähige Frauen, welche Pomalidomid handhaben, sollen Schutzhandschuhe tragen.
Die Kapseln dürfen weder geöffnet noch zerstossen werden. Falls Pomalidomid-Pulver mit der Haut in Kontakt kommt, ist die Haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife zu waschen. Falls Pomalidomid mit Schleimhäuten in Kontakt kommt, ist gründlich mit Wasser zu spülen.
Zulassungsnummer
61249 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Celgene GmbH, Zürich.
Stand der Information
Januar 2014.
Packungen

Menge CHF Abgabekat. Rückerstattungskat.

IMNOVID Kaps 1 mg 21 Stk A SL (LIM)

IMNOVID Kaps 2 mg 21 Stk A SL (LIM)

IMNOVID Kaps 3 mg 21 Stk A SL (LIM)

IMNOVID Kaps 4 mg 21 Stk A SL (LIM)