英文药名：Jakavi(RUXOLITINIB PHOSPHATE Tablets)

中文药名：磷酸鲁索替尼片

生产厂家：瑞士诺华制药
药品介绍：
2012年8月29日，欧盟批准了第一个用于骨髓纤维化治疗的药物-Ruxolitinib。Ruxolitinib一个JAK1和JAK2口服抑制剂，被批准用于治疗疾病相关的脾肿大或者成人原发性骨髓纤维化 (慢性特发性骨髓纤维化)，红细胞增多后髓样化增生或者血小板增多后骨髓纤维化病症。
包装规格
1：德国包装
5mg*56片
15mg*56片
20mg*56片
2：瑞士的请参照下面规格
Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Jakavi®
Novartis Pharma Schweiz AG
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: ruxolitinibum ut ruxolitinibum phosphatum.
Hilfsstoffe: lactosum monohydricum, Excip. pro compresso.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Tabletten zu 5 mg, rund und weiss.
Tabletten zu 10 mg, rund und weiss.
Tabletten zu 15 mg, oval und weiss.
Tabletten zu 20 mg, kapselförmig und weiss.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Myelofibrose (MF)
Zur Behandlung der Splenomegalie oder krankheitsassoziierter Symptome bei Patienten mit Myelofibrose intermediären oder hohen Risikos, mit primärer Myelofibrose oder als Komplikationen einer Polycythaemia vera oder Essentiellen Thrombozythämie.
Polycythaemia vera (PV)
Zur Behandlung von Patienten mit Polycythaemia vera, die gegenüber einer Behandlung mit Hydroxyurea oder einer anderen zytoreduktiven Erstlinientherapie resistent sind oder diese nicht vertragen.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung sollte nur durch einen in der Therapie von myeloproliferativen Erkrankungen erfahrenen Spezialisten durchgeführt werden.
Jakavi wird oral eingenommen und kann mit oder ohne gleichzeitiger Nahrungsaufnahme angewendet werden.
Anfangsdosis
Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei MF beträgt zweimal täglich 15 mg oral für Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 100'000 und 200'000/mm3 und zweimal täglich 20 mg für Patienten mit einer Thrombozytenzahl von >200'000/mm3.
Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei PV beträgt zweimal täglich 10 mg oral.
Die Datenlage zur Empfehlung einer Anfangsdosis für Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/mm3 und 100'000/mm3 ist begrenzt. Die maximal empfohlene Anfangsdosis bei diesen Patienten beträgt 5 mg zweimal täglich, bei der Dosistitrierung ist Vorsicht angezeigt.

Thrombozytenzahl	empfohlene Anfangsdosis MF	empfohlene Anfangsdosis PV
>200'000/mm3	2× täglich 20 mg	2× täglich 10 mg
100'000-200'000/mm3	2× täglich 15 mg
50'000/mm3-100'000/mm3	max. 2× täglich 5 mg

Die Dosis kann nach den ersten 4 Wochen bei unzureichender Wirksamkeit in zweiwöchigen Intervallen um zweimal täglich 5 mg erhöht werden.
Die maximale Dosis von Jakavi beträgt 25 mg zweimal täglich. Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis, sondern stattdessen die nächste regulär verschriebene Dosis einnehmen.
Die Behandlung kann so lange fortgeführt werden, wie das Nutzen/Risikoverhältnis positiv bleibt.
Kommt es unter Maximaldosis zu einer Zunahme der Milzgrösse oder Verschlechterung der krankheitsassoziierten Symptome, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Dosisanpassungen

MF
Bei unzureichender Wirksamkeit nach den ersten 4 Wochen	Die Dosis kann in zweiwöchigen Intervallen um zweimal täglich 5 mg erhöht werden.
Wenn die Thrombozyten­werte unter 100'000/mm3 fallen	Dosisreduktionen sollten in Betracht gezogen werden.
• Bei Thrombozyten­werten unter 50'000/mm3 ODER • Bei absoluten Neutrophilen­werten unter 500/mm3	Die Behandlung sollte unterbrochen werden. Nach Erholung der Blutwerte über diese Schwellen hinaus können die Dosierungen unter sorgfältiger Überwachung des Blutbilds mit 5 mg zweimal täglich fortgesetzt und allmählich erhöht werden.

PV
Bei unzureichender Wirksamkeit nach den ersten 4 Wochen	Die Dosis kann in zweiwöchigen Intervallen um zweimal täglich 5 mg erhöht werden.
Wenn die Thrombozyten­werte unter 100'000/mm3 fallen	Dosisreduktionen sollten in Betracht gezogen werden.
Wenn der Hämoglobin­wert auf unter 12 g/dl oder unter 10 g/dl abfällt	Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Hämoglobinwert auf unter 12 g/dl abfällt, und wird bei Hämoglobinwerten unter 10 g/dl empfohlen.
• Bei Thrombozyten­werten unter 50'000/mm3 ODER • Bei absoluten Neutrophilen­werten unter 500/mm3 ODER • Wenn der Hämoglobin­wert auf unter 8 g/dl abfällt	Die Behandlung sollte unterbrochen werden. Nach Erholung der Blutwerte über diese Schwellen hinaus können die Dosierungen unter sorgfältiger Überwachung des Blutbilds mit 5 mg zweimal täglich fortgesetzt und allmählich erhöht werden.

Spezielle Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (Creatinine Clearance (Clcr) weniger als 30 ml/Min) sollte die empfohlene Anfangsdosis basierend auf der Thrombozytenzahl bei MF-Patienten um ungefähr 50% reduziert werden. Die empfohlene Anfangsdosis bei PV-Patienten mit schwerwiegender Nierenfunktionsstörung beträgt zweimal täglich 5 mg. Während der Anwendung von Jakavi sollten Patienten mit schwerwiegender Nierenfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden.
Es existieren nur begrenzte Daten für MF-Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Empfohlen wird basierend auf den Thrombozytenzahlen eine initiale Einzeldosis von 15 mg oder 20 mg, wobei die nachfolgenden Einzeldosen nur nach jeder Dialysesitzung und unter sorgfältiger Überwachung gegeben werden sollten. Die empfohlene Anfangsdosis bei hämodialysepflichtigen PV-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz beträgt 10 mg als Einzeldosis oder zwei Dosen zu je 5 mg im Abstand von 12 Stunden, verabreicht nach jeder Dialysesitzung und nur am Tag der Hämodialyse und unter sorgfältiger Überwachung.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung jeglicher Art sollte die Anfangsdosis, basierend auf den Thrombozytenzahlen, um ungefähr 50% reduziert werden und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakavi ist bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht worden.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten werden keine zusätzlichen Dosisanpassungen empfohlen.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Vor Beginn der Therapie mit Jakavi muss ein grosses Blutbild erstellt werden. Die Behandlung mit Jakavi kann Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie hervorrufen. Je nach klinischer Indikation können Plättchentransfusionen nötig sein. Patienten, welche eine Anämie entwickeln, können Bluttransfusionen benötigen. Es können auch Dosismodifikationen oder eine Unterbrechung für Patienten, welche eine Anämie entwickeln, in Betracht gezogen werden. Eine Neutropenie (Absolute Neutrophilenzahl (ANZ) <500/mm3) war im Allgemeinen reversibel und wurde durch vorübergehendes Absetzen von Jakavi behandelt.
Infektionen
Die Therapie mit Jakavi sollte erst begonnen werden, wenn aktive schwerwiegende Infektionen behoben wurden. Die Patienten sollten sorgfältig bezüglich Auftretens von bakteriellen, viralen oder Pilz-Infektionen überwacht werden und unverzüglich eine angemessene Behandlung erhalten. Es wurde bei Patienten, die Jakavi zur Behandlung von MF erhielten, von Tuberkulose berichtet. Die Möglichkeit einer latenten oder aktiven Tuberkulose sollte beachtet werden. Die Patienten sollten über das Risiko eines Herpes Zoster informiert werden. Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen oder kürzlich erfolgter Tuberkuloseexposition sind sorgfältig zu überwachen.
Progressive Multifokale Leukenzephalopathie
Es wurde von Progressiver Multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei Ruxolitinib-Behandlung von MF berichtet. Ärzte sollten aufmerksam für neuropsychiatrische Symptome sein, die auf PML hindeuten könnten.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Bei PV-Patienten unter Behandlung mit Jakavi wurde über nicht-melanozytäre Formen von Hautkrebs (NMSC) berichtet. Die meisten dieser Patienten waren bereits zuvor längere Zeit mit Hydroxyurea behandelt worden und hatten NMSC oder prämaligne Hautläsionen in der Anamnese. Ein Kausalzusammenhang mit Ruxolitinib wurde nicht festgestellt. Bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko werden regelmässige Hautkontrollen empfohlen.
Interaktionen
Interaktionen, welche eine Dosisreduktion erfordern
Starke CYP3A4-Hemmer: bei gesunden Probanden, welche den starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol während vier Tagen in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich erhielten, erhöhte sich die AUC von Jakavi um 91% und die Halbwertszeit wurde von 3.7 auf 6.0 Stunden verlängert.
Wenn Jakavi mit starken CYP3A4-Hemmern angewendet wird, sollte die gesamte Tagesdosis von Jakavi um ungefähr 50% reduziert werden.
Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Zytopenien überwacht und die Dosis in Abstimmung mit der Sicherheit und Wirksamkeit titriert werden.
Duale CYP2C9- und CYP3A4-Hemmer: Basierend auf In-silico-Modellierung sollte bei Verwendung von Arzneimitteln, welche duale Hemmer der CYP2C9- und CYP3A4-Enzyme sind (z.B. Fluconazol), eine Dosisreduktion um 50% in Betracht gezogen werden.
Schwache oder mässige CYP3A4-Hemmer: bei gesunden Probanden, welche Erythromycin während vier Tagen in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich erhielten, erhöhte sich die AUC von Jakavi um 27%.
Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Patienten sollten aber bei Beginn der Therapie mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer hinsichtlich Zytopenien engmaschig überwacht werden.
CYP3A4-Induktoren: Bei gesunden Probanden, welche den starken CYP3A4-Induktor Rifampin während zehn Tagen in einer Dosis von 100 mg einmal täglich erhielten, reduzierte sich die AUC von Jakavi nach einer Einzeldosis um 71% und die Halbwertszeit wurde von 3.3 auf 1.7 Stunden verkürzt. Die Konzentration der aktiven Metaboliten erhöhte sich im Verhältnis zur Muttersubstanz. Somit blieb die Gesamtaktivität etwa gleich. Bei Beginn mit einem CYP3A4-Induktor wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten sollen aber engmaschig überwacht werden.
P-Glykoprotein und andere Transporter: Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen, wenn Jakavi zusammen mit Substanzen, die mit P-Glykoprotein und anderen Transportern interagieren, angewendet wird.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es existieren keine klinischen Daten von Jakavi bei schwangeren Frauen.
Embryofetale Entwicklungsstudien mit Ruxolitinib bei Ratten und Hasen ergaben keinen Hinweis auf Teratogenität. Ruxolitinib war embryotoxisch und fetotoxisch in Ratten und Kaninchen (erhöhte Verluste nach der Einnistung und reduziertes Gewicht der Feten).
Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Die Anwendung von Jakavi während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen angemessene Massnahmen anwenden, um sich während der Behandlung vor einer Schwangerschaft zu schützen.
Im Falle einer Schwangerschaft müssen Nutzen/Risiko-Beurteilungen auf einer individuellen Basis durchgeführt werden. Ausserdem sollte eine eingehende Beratung bezüglich des potenziellen Risikos für den Fetus unter Verwendung der neuesten verfügbaren Daten erfolgen.
Stillzeit
Frauen, die Jakavi einnehmen, sollten nicht stillen.
Bei stillenden Ratten wurden Ruxolitinib und/oder seine Metaboliten in einer Konzentration in die Milch ausgeschieden, die 13-fach höher war als die mütterliche Plasmakonzentration. Es ist nicht bekannt, ob Jakavi in die Muttermilch ausgeschieden wird.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Jakavi hat keine oder eine vernachlässigbare sedierende Wirkung, und es wird nicht angenommen, dass es die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen direkt beeinflusst.
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Bewertung des Sicherheitsprofils beruhte auf den Daten von insgesamt 855 Patienten (mit MF oder PV), die in Studien der Phase 2 und 3 mit Jakavi behandelt wurden.
Myelofibrose
In der randomisierten Phase der beiden pivotalen Studien COMFORT-I und COMFORT-II betrug die mediane Expositionsdauer 10.8 Monate (0.3 bis 23.5 Monate).
In diesen klinischen Studien brachen 11.3% der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen unabhängig von der Kausalität ab.
Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Anämie (82.4%), Thrombozytopenie (69.8%) und Neutropenie (16.6%).
Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen waren Blutergüsse (21.6%), Schwindel (15.3%) und Kopfschmerzen (14.0%), Erhöhung der ALT (27.2%), AST (18.6%) und Hypercholesterinämie (16.9%).
Polycythaemia vera
Die Sicherheit von Jakavi wurde in einer offenen, randomisierten, kontrollierten Phase-3-Studie (RESPONSE) bei 110 PV-Patienten beurteilt. Die nachstehend aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beziehen sich auf die Anfangsphase der Studie (bis Woche 32), in der eine äquivalente Gabe von Ruxolitinib und der besten verfügbaren Therapie stattfand und in der die mediane Dauer der Exposition gegenüber Jakavi 7.8 Monate betrug.
Bei 3.6% der mit Jakavi behandelten Patienten und bei 1.8% der mit der besten verfügbaren Therapie behandelten Patienten kam es aufgrund von unerwünschten Ereignissen unabhängig von der Kausalität zum Behandlungsabbruch.
Hämatologische unerwünschte Wirkungen (jeglichen CTCAE-Grades) waren Anämie (43.6%) und Thrombozytopenie (24.5%). Bei 1.8% bzw. 5.4% der Patienten wurde eine Anämie oder Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 berichtet.
Die drei häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Schwindel (15.5%), Obstipation (8.2%) und Herpes zoster (6.4%).
Die drei häufigsten nicht-hämatologischen Laborwertanomalien (jeglichen CTCAE-Grades) waren Hypercholesterinämie (30.0%), Erhöhung der Alaninaminotransferase (22.7%) und Erhöhung der Aspartataminotransferase (20.9%). Diese entsprachen jeweils einem Grad 1-2, mit Ausnahme eines Ereignisses mit Erhöhung der Alaninaminotransferase 3. Grades.
Langzeitsicherheit: Die mediane Dauer der Jakavi-Exposition betrug 25.6 Monate (Bereich von 0.3 bis 43.5 Monaten).
Nach einer vordefinierten Analyse in Woche 80 stieg die kumulative Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse an, es ergaben sich aber keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde. Bei Anpassung hinsichtlich der Exposition waren die Raten der unerwünschten Ereignisse im Allgemeinen vergleichbar mit den während der Anfangsphase der Studie beobachteten.
In der nachfolgenden Liste sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus den Phase-3-Studien (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE) nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit geordnet, beginnend mit den häufigsten. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Im klinischen Studienprogramm wurde die Schwere unerwünschter Arzneimittelwirkungen nach den CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events) bewertet. Grad 1 = leicht, Grad 2 = mittelschwer, Grad 3 = schwer und Grad 4 = lebensbedrohlich oder Behinderungen hervorrufend.
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Infektionen der Harnwege (12.6%; häufig bei PV-Patienten).
Häufig: Herpes zoster.
Gelegentlich: Tuberkulose (nur bei MF-Patienten).
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (82.4%; Grad 3/4: 42.6% (MF-Patienten) bzw. gelegentlich (PV-Patienten)), Thrombozytopenie (69.8%; Grad 3: häufig; Grad 4: häufig (MF-Patienten) bzw. gelegentlich (PV-Patienten)), Neutropenie (nur bei MF-Patienten; 16.6%; Grad 3/4: häufig).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Gewichtszunahme (12.3%; häufig bei PV-Patienten), Hypercholesterinämie (30%; Grad 1/2), Hypertriglyzeridämie (nur bei PV-Patienten; 10.0%; Grad 1).
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel (15.5%), Kopfschmerzen (nur bei MF-Patienten; 14.0%).
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Flatulenz (nur bei MF-Patienten), Obstipation (nur bei PV-Patienten).
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Sehr häufig: Erhöhung der Alaninaminotransferase (27.2%; jeglicher CTCAE-Grad), Erhöhung der Aspartataminotransferase (20.9%; jeglicher CTCAE-Grad).
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Blutergüsse (nur bei MF-Patienten; 21.6%).
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie (nur bei PV-Patienten).
Überdosierung
Es existiert kein bekanntes Antidot für eine Überdosierung mit Jakavi.
Es sind dem Bedarfsfall angemessene unterstützende Massnahmen anzuwenden.
Es ist nicht zu erwarten, dass eine Hämodialyse die Elimination von Jakavi erhöht.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XE18
Wirkungsmechanismus
Ruxolitinib ist ein selektiver Hemmer der Januskinasen (JAKs) JAK1 und JAK2 (IC50 Werte für JAK1 von 3.3 nM und für JAK2 2.8 nM). Diese vermitteln die Signale einer Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren, welche für die Hämatopoese und Immunfunktion wichtig sind. Die JAK-Signalwege umfassen die Rekrutierung von STATs (Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription) für Zytokinrezeptoren, sowie die Aktivierung und nachfolgende Lokalisierung von STATs im Zellkern, was zur Modulation der Genexpression führt. Dysregulation des JAK-STAT-Signalwegs wurde mit verschiedenen Karzinomen sowie erhöhter Proliferation und Überlebensrate von malignen Zellen in Zusammenhang gebracht.
Auslöser für die Myelofibrose (MF) und Polycythaemia vera (PV) sind vermutlich hohe Spiegel von zirkulierenden Zytokinen, sowie Mutationen mit Signalsteigerung (gain-of-function) wie JAK2V617F und die Unterdrückung von negativen Regulationsmechanismen. Bei PV-Patienten werden in >95% der Fälle aktivierende JAK2-Mutationen (V617F oder Exon 12) festgestellt.
Ruxolitinib hemmt die JAK-STAT-Signalwege und die Zellproliferation von zytokinabhängigen Zellmodellen hämatologischer Malignome sowie von Ba/F3-Zellen, welche durch Expression des JAK2V617F-mutierten Proteins zytokinunabhängig gemacht wurden (IC50-Werte im Bereich von 80-320 nM). In einem Mausmodell von JAK2V617F-positiven MPN verhinderte die orale Anwendung von Ruxolitinib in Dosen, welche keine myelosuppressive Wirkungen zeigten, eine Milzvergrösserung, senkte die Anzahl von vorzugsweise JAK2V617F-mutanten Zellen in der Milz, verringerte zirkulierende inflammatorische Zytokine (z.B. TNF-alpha, IL-6) und bewirkte ein signifikant verlängertes Überleben in den Mäusen.
Pharmakodynamik
Ruxolitinib hemmt die durch Zytokine induzierte STAT3-Phosphorylierung im Vollblut von gesunden Probanden und MF- und PV-Patienten. Erhöhte Grundwerte von Entzündungsmarkern, die mit körperlichen Symptomen assoziiert waren, wie TNF-alpha, IL-6 und CRP, waren bei Patienten mit MF nach Behandlung mit Ruxolitinib verringert. Entsprechend wiesen PV-Patienten ebenfalls erhöhte Entzündungsmarker zum Behandlungsbeginn auf. Nach der Behandlung mit Ruxolitinib reduzierten sich diese Marker.
In einer QT-Studie in gesunden Probanden mit Einzeldosen bis zu einer supratherapeutischen Dosis von 200 mg gab es keine Anzeichen für eine QT/QTc Verlängerung durch Ruxolitinib. Dies weist darauf hin, dass Ruxolitinib keine Wirkung auf die kardiale Repolarisation aufweist.
Klinische Wirksamkeit
Myelofibrose (MF)
Zwei randomisierte Phase-3-Studien (COMFORT-I und COMFORT-II) wurden in Patienten mit primärer Myelofibrose oder mit Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera oder Essentiellen Thrombozythämie durchgeführt. In beide Studien wurden Patienten mit einer palpierbaren Milzvergrösserung von mindestens 5 cm unterhalb des Rippenbogens eingeschlossen, die ein mittleres Risiko der Kategorie 2 (2 prognostische Variablen) oder ein hohes Risiko (3 oder mehr prognostische Variablen) hatten, basierend auf den Kriterien der International Working Group (IWG: Alter >65 Jahre, Vorhandensein von konstitutionellen Symptomen (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiss), Anämie (Hämoglobin <10 g/dl), Leukozytose (Leukozyten anamnestisch >25× 109/l) und zirkulierende Blasten ≥1%). Die Anfangsdosis von Jakavi wurde gemäss Thrombozytenzahlen festgelegt: bei einer Thrombozytenzahl zwischen 100'000 und 200'000/mm3 15 mg Jakavi zweimal täglich, bei >200'000/mm3 20 mg Jakavi zweimal täglich. Die Dosierungen wurden danach anhand der Thrombozytenzahlen folgendermassen angepasst: bei Thrombozytenzahlen zwischen 100'000 bis ≤125'000/mm3 20 mg zweimal täglich zwischen 75'000 bis ≤100'000/mm3 10 mg zweimal täglich und zwischen 50'000 bis ≤75'000/mm3 5 mg zweimal täglich.
COMFORT-I war eine doppelblinde, randomisierte, plazebokontrollierte Studie mit 309 Patienten, die gegenüber einer verfügbaren Therapie refraktär oder keine Kandidaten für eine verfügbare Therapie waren. Die Patienten wurden mit Jakavi oder zugehörigem Plazebo behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten, die eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 aufwiesen, gemessen mittels MRT oder CT.
Sekundäre Endpunkte umfassten: die Dauer der Aufrechterhaltung einer ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert; der Anteil an Patienten, die eine ≥50% Reduktion des Gesamtsymptom-Scores vom Ausgangswert bis Woche 24 aufwiesen, gemessen anhand des modifizierten Myelofibrose Symptom Assessment Form-Tagebuchs (MFSAF) v2.0; die Veränderung des Gesamtsymptom-Scores vom Ausgangswert bis Woche 24, gemessen anhand des modifizierten Myelofibrose Symptom Assessment Form-Tagebuchs (MFSAF) v2.0; sowie die Gesamtüberlebensrate.
COMFORT-II war eine randomisierte Open-Label-Studie mit 219 Patienten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf Jakavi versus «bester verfügbarer Therapie» randomisiert. Die beste verfügbare Therapie wurde vom Prüfarzt für jeden Patienten auf einer individuellen Basis ausgewählt. Im Arm der besten verfügbaren Therapie erhielten 47% der Patienten Hydroxyurea und 16% der Patienten erhielten Glucocorticoide. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten, die eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 aufwiesen, gemessen mittels MRT oder CT.
Sekundäre Endpunkte umfassten die Dauer der Aufrechterhaltung einer ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert und die Gesamtüberlebenszeit. In COMFORT-I hatten 50% der Patienten eine primäre Myelofibrose. Andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer Essentiellen Thrombozythämie (18%).
Sechsundsiebzig Prozent der Patienten wiesen die Mutation auf, welche die im JAK-Protein vorkommende V617F-Substitution codierte. Die Patienten wiesen eine mediane palpierbare Milzlänge von 16 cm auf. Beim Ausgangszeitpunkt hatten 37.4% der Patienten im Jakavi-Arm Anämie vom Grad 1, 31.6% Grad 2 und 4.5% Grad 3, während im Plazebo-Arm 35.8% eine Anämie vom Grad 1, 35.1% Grad 2, 4.6% Grad 3, und 0.7% Grad 4 aufwiesen. Grad 1 Thrombozytopenie wurde bei 12.9% der Patienten im Jakavi-Arm und bei 13.2% im Plazebo-Arm festgestellt.
In COMFORT-II hatten 53% der Patienten eine Primäre Myelofibrose, andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer Essentiellen Thrombozythämie (16%). Zum Ausgangszeitpunkt hatten 34.2% der Patienten im Jakavi-Arm eine Anämie vom Grad 1, 28.8% Grad 2, und 7.5% Grad 3, während im BAT-Arm 37% Grad 1, 27.4% Grad 2, 13.7% Grad 3 und 1.4% Grad 4 aufwiesen. Thrombozytopenie vom Grad 1 wurde bei 8.2% der Patienten im Jakavi-Arm und bei 9.6% im BAT-Arm festgestellt. 19% Prozent der Patienten wurden zum Ausgangszeitpunkt als transfusionspflichtig erachtet. Die Patienten wiesen eine mediane palpierbare Milzlänge von 15 cm auf.
In COMFORT-I erreichten 41.9% (CI95 34.1%, 50.1%) der Patienten in der Jakavi-Gruppe in der Woche 24 eine gegenüber dem Ausgangswert ≥35% Reduktion des Milzvolumens verglichen mit 0.7% (CI95 0%, 3,6%) in der Plazebogruppe (p<0.0001). In COMFORT-II erreichten 28.5% (CI95 21.3%, 36.6%) der Patienten in der Jakavi-Gruppe in der Woche 48 eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert, während in der Gruppe der besten verfügbaren Therapie bei 0% (CI 95 0%, 5.0%) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens festgestellt werden konnte (p<0.0001). In Woche 24 in dieser Studie erreichten 31.9%vs. 0% (p <0.0001) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens. Die Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert war unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein der JAK2V617F-Mutation. Aufgeschlüsselt nach Grundkrankheiten betrug die Ansprechrate nach 24 Wochen bei COMFORT I bzw. COMFORT II 38.6% bzw. 25.0% bei primärer Myelofibrose, 50.0% bzw. 39.6% bei Myelofibrose als Komplikation einer PV, und 37.1% bzw. 40% bei Myelofibrose als Komplikation einer essentiellen Thrombozythämie.
Nach 48 Wochen war die Ansprechrate in Studie COMFORT II für primäre Myelofibrose 18.4%, für Myelofibrose als Komplikation einer PV 41.7% und 35.0% für Myelofibrose als Komplikation einer Essentiellen Thrombozythämie.
Unter den 80 Patienten in COMFORT-I und den 69 Patienten in COMFORT-II, welche zu irgendeinem Zeitpunkt eine ≥35% Reduktion aufwiesen, lag die Wahrscheinlichkeit, dass das Ansprechen auf Jakavi während mindestens 24 Wochen aufrechterhalten würde, bei 89% beziehungsweise 87%. Die Wahrscheinlichkeit, dass das Ansprechen während mindestens 48 Wochen lang aufrechterhalten wurde, lag in COMFORT-II bei 52%.
Das mediane Gesamtüberleben ist zurzeit noch nicht erreicht. In COMFORT I und COMFORT II war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von ungefähr 3 Jahren das Risiko der Gesamtmortalität niedriger für Ruxolitinib: HR 0.69 (95% CI 0.46-1.029; p=0.067) bzw. HR 0.48 (95% CI 0.28-0.95; p=0.009).
Die Behandlung mit Jakavi verbesserte die krankheitsassoziierten Symptome und die Lebensqualität (QOL). Eine Verbesserung der Knochenmarkshistologie in Bezug auf Myelofibrose wurde nicht dokumentiert.
Polycythaemia vera (PV)
Es wurde eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie (RESPONSE) bei 222 PV-Patienten durchgeführt, die gegenüber einer Behandlung mit Hydroxyurea resistent waren oder diese nicht vertragen hatten. Von diesen Patienten wurden 110 in den Ruxolitinib-Arm und 112 in den BAT-Arm (beste verfügbare Therapie) randomisiert. Die Anfangsdosis von Jakavi betrug zweimal täglich 10 mg. Die Dosen wurden anschliessend je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit individuell angepasst, wobei die Höchstdosis zweimal täglich 25 mg betrug. Die beste verfügbare Therapie wurde vom Prüfarzt individuell aus Hydroxyurea (59.5%), Interferon/pegyliertem Interferon (11.7%), Anagrelid (7.2%), Pipobroman (1.8%) und Beobachtung (15.3%) ausgewählt.
Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Bereich von 33 bis 90 Jahren). Bei den Patienten im Ruxolitinib-Arm lag die PV-Diagnose im Median 8.2 Jahre zurück, und die mediane Dauer der Vorbehandlung mit Hydroxyurea betrug ungefähr 3 Jahre. Die meisten Patienten (>80%) hatten in den 24 Wochen vor der Voruntersuchung mindestens zwei Phlebotomien erhalten.
Der primäre kombinierte Endpunkt war der Anteil der Patienten, bei denen 32 Wochen nach Studienbeginn keine Indikation für eine Phlebotomie vorlag (Hämatokrit(Hkt)-Kontrollwert) und die gleichzeitig eine Reduzierung des Milzvolumens um ≥35% aufwiesen. Eine Indikation für eine Phlebotomie war definiert als bestätigter Hkt >45%, der mindestens 3 Prozentpunkte höher war als der zum Studienbeginn gemessene Hkt oder ein bestätigter Hkt >48%, je nachdem, welcher Wert niedriger war. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten und in Woche 48 immer noch progressionsfrei waren, sowie der Anteil der Patienten mit vollständiger hämatologischer Remission in Woche 32.
Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, und in der Jakavi-Gruppe erreichte ein höherer Anteil der Patienten den primären kombinierten Endpunkt sowie jeden seiner Einzelkomponenten. Unter Jakavi erreichten signifikant mehr Patienten (20.9%) ein primäres Ansprechen als bei Anwendung der besten verfügbaren Therapie (BAT) (0.9%) (p<0.0001). Der Hkt-Kontrollwert wurde von 60% der Patienten im Jakavi-Arm und von 19.6% der Patienten im BAT-Arm erreicht, und eine Reduzierung des Milzvolumens um ≥35% wurde bei 38.2% der Patienten im Jakavi-Arm sowie bei 0.9% der Patienten im BAT-Arm festgestellt. Die Wahrscheinlichkeit, das primäre Ansprechen auf Jakavi für zumindest 80 Wochen vom Zeitpunkt des Ansprechens an aufrechtzuerhalten, betrug 92%.
Auch die beiden sekundären Hauptendpunkte wurden erreicht: Der Anteil der Patienten mit vollständiger hämatologischer Remission betrug unter Jakavi 23.6% und unter BAT 8.9% (p=0.0028), und der Anteil der Patienten mit dauerhaftem primärem Ansprechen in Woche 48 betrug unter Jakavi 19.1% und unter BAT 0.9% (p<0.0001). Die Wahrscheinlichkeit, vollständige hämatologische Remission unter Jakavi für zumindest 80 Wochen vom Zeitpunkt des Ansprechens an aufrechtzuerhalten, betrug 69%.
Die Symptombelastung wurde anhand des elektronischen Patiententagebuchs zur Erhebung des MPN-SAF Gesamtsymptomindex (Total Symptom Score, TSS) mit 14 Fragen bewertet. In Woche 32 hatten 49% bzw. 64% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten eine Reduzierung des TSS-14 bzw. TSS-5 um ≥50% erreicht, verglichen mit lediglich 5% bzw. 11% der Patienten, die die beste verfügbare Therapie (BAT) erhielten.
Pharmakokinetik
Absorption
Ruxolitinib gehört gemäss dem biopharmazeutischen Klassifizierungssystem zu den Klasse-1-Molekülen mit hoher Permeabilität, hoher Löslichkeit und schnellen Auflösungseigenschaften. In klinischen Studien wird Ruxolitinib nach oraler Anwendung schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) ungefähr 1 Stunde nach Dosierung erreicht werden.
Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Die mittlere Ruxolitinib Cmax und die Gesamtexposition (AUC) erhöhten sich proportional über einen Einzeldosisbereich von 5 bis 200 mg. Es gab keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Ruxolitinib nach Anwendung mit einer fettreichen Mahlzeit. Nach Dosierung mit einer fettreichen Mahlzeit war die mittlere Cmax mässig verringert (24%), während die mittlere AUC fast unverändert blieb (Anstieg von 4%).
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Steady State) beträgt circa 75 l bei MF- und PV-Patienten.
Bei klinisch relevanten Konzentrationen von Ruxolitinib beträgt die Bindung an Plasmaproteine (zumeist an Albumin) in vitro ungefähr 97%. Eine Gesamtkörper-Autoradiographie-Studie bei Ratten zeigte, dass Ruxolitinib die Blut-Hirnschranke nicht überwindet.
Metabolismus
Der Metabolismus erfolgt in der Leber. Im Plasma ist Ruxolitinib die vorherrschende Substanz mit 60%, zwei aktive hydroxylierte Metaboliten machen 25% und 11% der AUC der Ausgangsverbindung und weitere Metabolite wurden mit jeweils weniger als 10% identifiziert. Auf diese Metaboliten entfällt die Hälfte bis zu einem Fünftel der JAK-zugehörigen pharmakologischen Aktivität der Muttersubstanz.
Elimination
Die Elimination erfolgt vorwiegend durch Metabolisierung, wobei 74% der Radioaktivität im Urin und 22% via Fäzes ausgeschieden wurde. Unveränderter Wirkstoff machte weniger als 1% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität aus. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Ruxolitinib beträgt ungefähr 3 Stunden. Bei PV-Patienten betrug die Clearance 12.7 l/Std. bei einer interindividuellen Variabilität von 42%, und es war kein Zusammenhang zwischen der oralen Clearance und dem Geschlecht, dem Alter oder der ethnischen Zugehörigkeit bei diesem Patientenkollektiv zu erkennen.
Die Clearance bei MF-Patienten betrug 17.7 l/Std. bei Frauen und 22.1 l/Std. bei Männern mit einer Variabilität zwischen den Probanden von 39%.
Linearität/Nichtlinearität
In den Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen wurde eine Dosisproportionalität nachgewiesen.
Spezielle Patientengruppen
Einfluss von Alter, Geschlecht oder Rasse
Basierend auf Studien mit gesunden Probanden wurden keine relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Ruxolitinib in Bezug auf Geschlecht und Rasse beobachtet. In einer populationspharmakokinetischen Auswertung von MF-Patienten war kein Zusammenhang zwischen der oralen Clearance und dem Alter oder der Rasse der Patienten ersichtlich.
Pädiatrie
Die Pharmakokinetik von Jakavi wurde in pädiatrischen Patienten nicht ermittelt.
Niereninsuffizienz
Nach einer Einzeldosis von Ruxolitinib von 25 mg war die Pharmakokinetik in Probanden mit verschiedenen Schweregraden von Nierenfunktionsstörung und in solchen mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Die Plasma-AUC-Werte der aktiven Ruxolitinib-Metaboliten nahm mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zu und zwar am stärksten bei Probanden mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Ruxolitinib wird durch Dialyse nicht entfernt.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit schwacher, mässiger und schwerwiegender Leberfunktionsstörung war die mittlere AUC von Ruxolitinib (nach Gabe von 25 mg), verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion um 87%, 28% beziehungsweise 65% erhöht. Basierend auf den Child-Pugh-Werten war kein klarer Zusammenhang mit dem Schweregrad der Leberfunktionsstörung ersichtlich. Die terminale Eliminationshalbwertszeit war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung verglichen mit gesunden Kontrollen verlängert (4.1-5.0 Stunden gegenüber 2.8 Stunden).
Präklinische Daten
Ruxolitinib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und in einer Karzinogenitätsstudie evaluiert. Zielorgane, die mit der pharmakologischen Wirkung von Ruxolitinib in chronischen Toxizitätsstudien assoziiert waren, schlossen das Knochenmark, peripheres Blut und das Lymphgewebe ein. Bei Hunden wurden Infektionen beobachtet, die generell im Zusammenhang mit einer Immunsuppression stehen. In einer Telemetriestudie bei Hunden ergaben sich unerwünschte Blutdrucksenkungen zusammen mit Erhöhungen der Herzfrequenz, und in einer respiratorischen Studie mit Ratten wurde eine unerwünschte Abnahme des Minutenvolumens beobachtet. In den Studien bei Hunden und Ratten waren die Schwellen (basierend auf ungebundenem Cmax) der nicht schädigenden Konzentration (non-adverse level) 15.7-fach beziehungsweise 10.4-fach höher als die für Menschen empfohlene Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich. In einer Auswertung der neuropharmakologischen Effekte wurden keine Auswirkungen von Ruxolitinib festgestellt.
Ruxolitinib war nicht teratogen, aber verbunden mit erhöhten Verlusten nach der Einnistung des Embryos und mit Verringerungen des fetalen Gewichts. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität bemerkt. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie gab es keine unerwünschten Befunde bezüglich der Fertilitätsindizes, des mütterlichen und embryofetalen Überlebens, des Wachstums und der Entwicklungsparameter. Ruxolitinib war weder mutagen noch klastogen. Ruxolitinib war weder im Tg.rasH2-transgenen Mausmodell noch in einer 2-Jahresstudie in männlichen und weiblichen Ratten karzinogen.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.
In der Originalpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Zulassungsnummer
62126 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
Stand der Information
August 2015.
Packungen

JAKAVI Tabl 5 mg	56 Stk		A	SL (LIM)
	60 Stk (nH)		A
	3 x 56 Stk (nH)		A
JAKAVI Tabl 10 mg (iH 11/15)	56 Stk (iH 11/15)		A	SL (LIM)
	60 Stk (nH)		A
	3 x 56 Stk (nH)		A
JAKAVI Tabl 15 mg	56 Stk		A	SL (LIM)
	60 Stk (nH)		A
	3 x 56 Stk (nH)		A
JAKAVI Tabl 20 mg	56 Stk		A	SL (LIM)
	60 Stk (nH)		A

Publiziert am 16.09.2015
V2015-12-14
诺华抗癌药Jakavi治疗真性红细胞增多症实现长期疾病控制
2015年6月15日，瑞士制药巨头诺华（Novartis）近日公布了血癌药物Jakavi（ruxolitinib）一项关键III期RESPONSE研究的长期疗效和安全性数据。该研究在羟基脲耐药或不耐受的真性红细胞增多症（PV，简称“真红”）患者中开展，在研究的第18个月开展的一些既定分析显示，Jakavi治疗组有80%的患者实现红细胞压积受控（≤45%）而无需放血治疗（身体中除去一部分血液，以降低红细胞浓度）同时脾脏体积得到缩小，且这种缓解至少持续了1年时间。同时，Jakavi治疗组有83%的患者在研究的第18个月仍在接受治疗，而最佳支持疗法（BSC）治疗组无一例继续治疗（0%）。相关数据已提交至6月11-14日在奥地利维也纳举行的第20届欧洲血液学协会（EHA）年会。
在PV临床治疗中，是否需要放血治疗以及脾脏体积是否缩小是衡量患者病情是否得到控制的2个关键性指标。
该研究证实，Jakavi能够为PV患者群体提供持久而全面的临床利益，并进一步强化了该药的长期安全性。
真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）是一种慢性、无法治愈的血液癌症，该病与血细胞生产过剩相关，导致血液增稠，血液凝块风险增加。这些血凝块可导致严重心血管并发症，如中风和心脏病发作，从而增加病发率和死亡率。临床治疗中，大约有25%的PV患者对羟基脲（hydroxyurea）治疗产生抵抗（反应不足）或不耐受（不可接受的副作用），被认为病情控制不佳，通常定义为红细胞压积＞45%，白细胞和/或血小板计数升高，可能伴有衰弱症状和/或脾脏肿大，这类患者病情恶化的风险升高。
RESPONSE是一项全球性、随机、开放标签研究，在全球109个位点开展。试验中，222例对羟基脲有抗性或不耐受的真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）患者，以1:1的比例随机接受Jakavi（10mg，每日2次）或最佳疗法（定义为研究人员选择的单药疗法或仅仅观察）。在整个研究中，Jakavi的剂量会随着需要进行调整。主要终点是8-32周无需放血治疗而血细胞比容得到控制的患者比例，以及32周时脾脏体积从基线缩小35%或更多（通过成像评估）的患者比例。此外，在研究的第80周（18个月）将开展一项既定分析，评价主要缓解（红细胞压积控制和脾脏体积缩小）的持久性、完全的血液系统缓解、安全性。
Jakavi（ruxolitinib）是一种口服JAK1和JAK2酪氨酸激酶抑制剂，于2011年和2014年获FDA批准用于骨纤维化和真性红细胞增多症（PV）的治疗，该药也是FDA批准的首个骨纤维化和“真红”治疗药物。在欧洲，Jakavi于2012年和2015年分别获批骨纤维化和PV适应症。