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Composition

Principe actif: ruxolitinibum ut ruxolitinibum phosphatum.

Excipients: lactosum monohydricum, Excip. pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 5 mg, de forme ronde et de couleur blanche.

Comprimés à 15 mg, de forme ovale et de couleur blanche.

Comprimés à 20 mg, en forme de capsule et de couleur blanche.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de la splénomégalie ou des symptômes associés à la maladie chez les patients avec myélofibrose à risque intermédiaire ou à haut risque en cas de myélofibrose primaire ou en tant que complication d'une polycythémie vraie ou d'une thrombocytémie essentielle.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement ne doit être administré que par un spécialiste expérimenté dans la prise en charge des maladies myéloprolifératives.

Jakavi se prend par voie orale et peut être avalé pendant ou en-dehors des repas.

Dose initiale

La posologie initiale recommandée de Jakavi (Tableau 1) est de deux fois 15 mg par jour par voie orale chez les patients dont la numération thrombocytaire est située entre 100'000 et 200'000/mm³ et de deux fois 20 mg par jour chez les patients avec numération thrombocytaire >200'000/mm³. On ne dispose que de données limitées sur la posologie initiale chez les patients dont les thrombocytes sont entre 50'000/mm³ et 100'000/mm³. La dose initiale maximale recommandée chez ces patients est de deux fois 5 mg par jour, la prudence étant de mise en cas de titration des doses.

Tableau 1 Posologie initiale

En cas d'efficacité insuffisante, la dose peut être augmentée après les 4 premières semaines de 2× 5 mg par jour, par étapes de deux semaines.

La dose maximale de Jakavi est de 25 mg deux fois par jour. En cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas la remplacer par une dose supplémentaire, mais simplement prendre la dose suivante à l'heure normalement prévue.

Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste favorable.

Le traitement sera interrompu en cas d'augmentation de la taille de la rate ou de péjoration des symptômes associés à la maladie sous dose maximale.

Ajustement de la posologie

On envisagera une réduction de la posologie si la numération thrombocytaire chute au-dessous de 100'000/mm³.

Le traitement doit être interrompu en présence d'une numération thrombocytaire inférieure à 50'000/mm³ ou d'une neutropénie avec une valeur absolue inférieure à 500/mm³. Lorsque les thrombocytes et les neutrophiles auront repassé au-dessus de ces seuils, on pourra reprendre le traitement à raison de 5 mg deux fois par jour, avec une augmentation progressive et moyennant une surveillance étroite de la formule sanguine.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Chez les patients en insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (ClCr) inférieure à 30 ml/min), on réduira de 50% la dose initiale recommandée en fonction de la numération thrombocytaire. Pendant le traitement par Jakavi, les patients avec insuffisance rénale sévère doivent être étroitement surveillés.

On ne dispose que de données limitées chez les patients insuffisants rénaux dialysés. On recommande, en fonction de la numération des thrombocytes, une dose unitaire initiale de 15 mg ou 20 mg, les doses suivantes n'étant données qu'après chaque séance de dialyse et sous étroite surveillance.

Insuffisance hépatique

Chez les patients avec insuffisance hépatique de tout type, la dose initiale doit être réduite d'environ 50% en fonction de la numération thrombocytaire et une surveillance étroite est indiquée.

Pédiatrie

L'efficacité et la sécurité de Jakavi n'ont pas été testées chez les enfants.

Patients âgés

Aucune adaptation supplémentaire des doses n'est recommandée chez les patients âgés.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants.

Mises en garde et précautions

Avant de commencer un traitement par Jakavi, il convient d'effectuer une formule sanguine complète (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement par Jakavi peut induire une thrombopénie, une anémie et/ou une neutropénie. Suivant l'indication clinique, des transfusions de plaquettes peuvent s'avérer nécessaires. Les patients qui développent une anémie peuvent nécessiter des transfusions sanguines. Des modifications des doses peuvent être envisagées chez les patients développant une anémie. Les neutropénies (numération des neutrophiles en valeur absolue <500/mm³) étaient en règle générale réversibles et traitées par un arrêt passager de Jakavi.

Infections

Une thérapie par Jakavi ne doit être démarrée que lorsque d'éventuelles infections sévères actives ont été guéries. Les patients doivent être étroitement surveillés concernant des infections bactériennes, mycobactériennes, virales ou fongiques qui devront être traitées de manière appropriée. Des cas de tuberculose ont été rapportés chez les patients qui ont reçu Jakavi pour le traitement d'une myélofibrose. La possibilité d'une tuberculose latente ou active doit être prise en considération. Les patients doivent en particulier être avertis du risque d'herpès zoster (zona). L'existence d'infections chroniques ou récidivantes ou encore une exposition récente à une tuberculose requièrent un suivi attentif.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) ont été rapportés sous traitement de la myélofibrose par le ruxolitinib. Les médecins doivent donc être attentifs aux symptômes neuropsychiatriques qui pourraient indiquer une LMP.

Interactions

Interactions nécessitant une réduction des doses

Inhibiteurs puissants du CYP3A4: chez des patients sains ayant reçu durant quatre jours deux fois 200 mg par jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l'AUC de Jakavi s'est élevée de 91% et la demi-vie a été allongée, passant de 3.7 à 6.0 heures.

Lorsque Jakavi est pris avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose journalière totale de Jakavi sera réduite d'environ 50%.

Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler une éventuelle cytopénie et pour titrer le cas échéant les doses en fonction de l'efficacité et de la sécurité.

Inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4: chez des sujets sains ayant reçu de l'érythromycine à raison de 500 mg deux fois par jour pendant quatre jours, l'AUC de Jakavi s'est élevée de 27%.

Aucune adaptation des doses n'est donc recommandée. Les patients doivent cependant être étroitement surveillés dès la mise en route d'un traitement par un inhibiteur modéré du CYP3A4, à la recherche d'une éventuelle cytopénie.

Inducteurs du CYP3A4: chez des sujets sains traités durant dix jours par la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, à la dose de 100 mg une fois par jour, l'AUC de Jakavi a diminué de 71% et la demi-vie a été raccourcie, passant de 3.3 à 1.7 heures après une dose unique. La concentration des métabolites actifs a augmenté par rapport à la substance mère. L'activité totale est par conséquent restée plus ou moins identique. Aucune adaptation des doses n'est recommandée lors de l'instauration d'un inducteur du CYP3A4. Les patients doivent cependant être étroitement surveillés.

Glycoprotéine P et autres transporteurs: une adaptation des doses n'est pas recommandée lorsque Jakavi est administré avec des substances interagissant avec la glycoprotéine P ou d'autres transporteurs.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas de données cliniques sur Jakavi chez les femmes enceintes.

Des études sur le développement embryofœtal avec le ruxolitinib chez des rates et des lapines n'ont pas montré d'effet tératogène. Le ruxolitinib était embryotoxique et fœtotoxique chez les rates et les lapines (pertes augmentées après la nidation et réduction du poids du fœtus).

Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. L'utilisation de Jakavi durant la grossesse n'est pas recommandée.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent prendre les mesures appropriées pour ne pas tomber enceintes pendant le traitement.

En cas de grossesse, il convient de peser soigneusement le rapport bénéfices/risques en fonction de chaque situation. Une information approfondie doit être transmise sur le risque potentiel pour le fœtus sur la base des plus récentes données disponibles.

Allaitement

Les femmes qui prennent Jakavi ne doivent pas allaiter.

Chez des rattes allaitantes, le ruxolitinib et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait à des quantités 13 fois supérieures aux concentrations plasmatiques de la mère. On ne sait pas si Jakavi passe dans le lait maternel de la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Jakavi n'a pas d'effet sédatif ou alors un effet sédatif négligeable et on ne s'attend pas à ce qu'il exerce une influence directe sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de Jakavi a été testé chez 617 patients dans le cadre de 6 essais cliniques. Des patients atteints de myélofibrose, de thrombocytémie essentielle ou de polycythémie vraie, ainsi que des patients avec d'autres types de tumeurs malignes ont été examinés. Dans les essais de phase 3, la durée médiane d'exposition a été de 9.6 mois (0.5 à 17 mois).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient l'anémie (81.7%), la thrombopénie (67.4%) et la neutropénie (15.3%).

Les effets indésirables non-hématologiques étaient des hématomes (19.3%), des vertiges (14.3%) et des céphalées (12.6%), ainsi que des élévations de l'ALT (26.2%), de l'AST (18.6%) et du cholestérol (16.6%).

Catégories de fréquence: «Très fréquents» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000, «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).

Infections et infestations

Très fréquent: infections des voies urinaires¹ (11.6%).

Fréquent: herpès zoster (zona), tuberculose.

Sang et système lymphatique

Très fréquent: anémie (81.7%, grade 3-4 40.5%), thrombopénies (67.4%, grade 3-4 10.6%), neutropénies (15.3%, grade 3-4 6.3%).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: hypercholestérolémies (16.6%).

Fréquent: prise de poids.

Troubles du système nerveux

Très fréquent: vertiges (14.3%), céphalées (12.6%).

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: flatulences.

Troubles hépatobiliaires

Très fréquent: élévations de l'alanine-aminotransférase (ALT 26.2%), élévations de l'aspartate-aminotransférase (AST 18.6%).

Peau et tissu sous-cutané

Très fréquent: hématomes (19.3%).

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage de Jakavi.

Les mesures de soutien appropriées seront prises en cas de besoin.

On ne s'attend pas à ce que l'hémodialyse augmente l'élimination de Jakavi.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XE18

Mécanisme d'action

Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAKs) JAK1 et JAK2 (valeurs IC₅₀ pour la JAK1 3.3 nM et pour la JAK2 2.8 nM). Ces enzymes transmettent les signaux de toute une série de cytokines et de facteurs de croissance jouant un rôle important dans l'hématopoïèse et la fonction immunitaire. Les voies de transmission des signaux JAK englobent le recrutement de STAT (transducteurs de signaux et activateurs de la transcription) pour les récepteurs des cytokines et l'activation et la localisation consécutive de STAT dans le noyau cellulaire, permettant ainsi la modulation de l'expression génique. Un trouble de la régulation de la transmission des signaux JAK-STAT a été associé à l'apparition de divers types de cancers et à une augmentation de la prolifération et du taux de survie des cellules malignes.

On pense que des taux élevés de cytokines circulantes et des mutations avec augmentation des signaux (gain-of-function), tels que le JAK2V617F, ainsi que la suppression des mécanismes de régulation négatifs sont les facteurs déclenchants de la myélofibrose.

Le ruxolitinib inhibe la transmission des signaux JAK-STAT et la prolifération des modèles cellulaires cytokines-dépendants des tumeurs malignes hématologiques, ainsi que des cellules Ba/F3 rendus indépendantes des cytokines par l'expression de la protéine JAK2V617F mutée (valeurs IC₅₀ dans l'intervalle 80-320 nM). Dans un modèle de souris MPN JAK2V617F-positif, l'administration orale de ruxolitinib à des doses sans effet myélosuppresseur a empêché l'augmentation du volume de la rate, diminué le nombre de cellules principalement  JAK2V617F-mutantes dans la rate, abaissé les cytokines inflammatoires circulantes (par ex. TNF-alpha, IL-6) et significativement prolongé la survie des souris.

Pharmacodynamique

Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation STAT3 induite par les cytokines dans le sang complet de sujets en bonne santé (24, 25) et de patients atteints de MF. Les valeurs de base augmentées des marqueurs de l'inflammation associés avec des symptômes physiques, tels que le TNF-alpha, l'IL-6 et la CRP, étaient réduites chez les patients avec MF à la suite du traitement de ruxolitinib.

Dans une étude QT chez des sujets sains avec des doses uniques allant jusqu'à 200 mg, autrement dit une dose suprathérapeutique, on n'a pas observé d'allongement du QT/QTc sous ruxolitinib. Ces observations suggèrent que le ruxolitinib n'a pas d'action sur la repolarisation cardiaque. 

Efficacité clinique 

Deux essais randomisés de phase 3 (COMFORT-I et COMFORT-II) ont été conduits chez des patients avec myélofibrose primaire ou myélofibrose dans le cadre d'une complication de polycythémie vraie ou d'une thrombocytémie essentielle. Ces deux essais ont inclus des patients avec rate augmentée palpable, dépassant d'au moins 5 cm le rebord costal et faisant partie de la catégorie de risque moyen (2 variables pronostiques) ou de risque élevé (3 variables pronostiques ou plus), selon les critères de l'International Working Group (IWG) (âge >65 ans, présence de symptômes constitutionnels (perte de poids, état fébrile, sudations nocturnes), anémie (hémoglobine <10 g/dl), leucocytose (leucocytes >25 X 10⁹/l à l'anamnèse) et blastes circulants ≥1%)). La dose initiale de Jakavi a été déterminée sur la base de la numération thrombocytaire: en cas de numération thrombocytaire comprise entre 100'000 et 200'000/mm³, 15 mg de Jakavi deux fois par jour, en cas de >200'000/mm³, 20 mg de Jakavi deux fois par jour. Les dosages ont été adaptés de la manière suivantes, en fonction de la numération thrombocytaire: pour des thrombocytes compris entre 100'000 et ≤125'000/mm³ deux fois 20 mg par jour, entre 75'000 et ≤100'000/mm³ deux fois 10 mg par jour et entre 50'000 et ≤75'000/mm³ deux fois 5 mg par jour.

COMFORT-I était une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo avec 309 patients réfractaires à un traitement disponible ou n'entrant pas en ligne de compte pour un traitement disponible. Les patients ont été traités par Jakavi ou ont reçu le placebo correspondant. Le critère d'efficacité primaire était la proportion de patients avec ≥35% de réduction du volume de la rate à la semaine 24 versus valeur initiale, mesuré par CT ou IRM.

Critères secondaires: la durée du maintien d'une réduction de ≥35% du volume de la rate versus valeur initiale; la proportion de patients présentant une réduction de ≥50% du score de symptômes global à la semaine 24 versus valeur initiale, mesurée à l'aide d'un journal Symptom Assessment Form (MFSAF) v2.0 modifié pour la myélofibrose; la variation du score de symptômes global entre le début de l'étude et la semaine 24, mesurée à l'aide du journal Symptom Assessment Form (MFSAF) v2.0 modifié pour la myélofibrose, ainsi que le taux de survie globale.

COMFORT-II était une étude randomisée en protocole ouvert avec 219 patients, randomisée dans un rapport de 2:1 sous Jakavi versus «meilleur traitement disponible». Le meilleur traitement disponible était choisi par l'investigateur sur une base individuelle en fonction de chaque patient. Dans le groupe recevant le meilleur traitement disponible, 47% des patients ont été mis sous hydroxyurée et 16% sous glucocorticoïde. Le critère d'efficacité primaire était la proportion de patients présentant une réduction de ≥35% du volume de la rate à la semaine 48 versus valeur initiale, mesurée par CT ou IRM.

Les critères secondaires comprenaient la durée du maintien de la réduction de ≥35% du volume de la rate versus sa valeur initiale et la survie globale. Dans COMFORT-I, 50% des patients présentaient une myélofibrose primaire. D'autres patients avaient une myélofibrose dans le cadre d'une complication de polycythémie vraie (31%) ou d'une thrombocytémie essentielle (18%). 76% des patients présentaient la mutation codant pour la substitution V617F dans la protéine JAK. Les patients avaient une longueur médiane de rate palpable de 16 cm. A l'entrée dans l'étude, 37.4% des patients du groupe Jakavi avaient une anémie de grade 1, 31.6% une anémie de grade 2 et 4.5% une anémie de grade 3, tandis que dans le groupe placebo l'incidence de l'anémie était de 35.8% pour le grade 1, de 35.1% pour le grade 2, 4.6% pour le grade 3 et de 0.7% pour le grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 12.9% des patients du groupe Jakavi et chez 13.2% des patients du groupe placebo.

Dans COMFORT-II, 53% des patients avaient une myélofibrose primaire. D'autres patients avaient une myélofibrose dans le cadre d'une complication de polycythémie vraie préexistante (31%) ou d'une thrombocytémie essentielle (16%). A l'entrée dans l'étude, 34.2% des patients sous Jakavi avaient une anémie de grade 1, 28.8% une anémie de grade 2 et 7.5% une anémie de grade 3 contre dans le groupe BAT (Best Available Treatment)37% pour l'anémie de grade 1, 27.4% pour l'anémie de grade 2, 13.7% pour l'anémie de grade 3 et 1.4% pour l'anémie de grade 4. Une thrombopénie de grade 1 a été constatée chez 8.2% des patients du groupe Jakavi versus 9.6% dans le groupe BAT. 19% des patients ont été considérés comme requérants des transfusions. Les patients avaient une rate palpable de 15 cm de longueur en moyenne.

Dans COMFORT-I, 41.9% (IC95 34.1%, 50.1%) des patients du groupe Jakavi présentaient une réduction du volume de la rate à la semaine 24 de ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0.7% (IC95 0%, 3.6%) dans le groupe placebo (p<0.0001). Dans COMFORT-II, 28.5% (IC95 21.3%, 36.6%) des patients du groupe Jakavi présentaient une réduction du volume de la rate à la semaine 48 de ≥35% par rapport à la valeur initiale contre 0% (IC95 0%, 5%) dans le groupe sous meilleur traitement existant (p<0.0001). A la semaine 24, 31.9% vs. 0% (p <0.0001) des sujets présentaient une réduction de ≥35% du volume de la rate dans cette étude. La réduction du volume de la rate par rapport à la valeur initiale était indépendante de la présence ou non de la mutation JAK2V617F. Classé en fonction de la maladie de base, le taux de réponse à 24 semaines était de 38.6% et 25.0% en cas de myélofibrose primaire, de 50.0% et 39.6% en cas de myélofibrose secondaire à une polycythémie vraie préexistante et 37.1% et 40.0% en cas de myélofibrose secondaire à une thrombocytémie essentielle préexistante dans COMFORT-I et COMFORT-II respectivement.

A 48 semaines, le taux de réponse était de 18.4% en cas de myélofibrose primaire, de 41.7% en cas de myélofibrose sur P. vraie et de 35% en cas de myélofibrose sur thrombocytémie essentielle préexistante dans COMFORT-II.

Parmi les 80 patients de COMFORT-I et les 69 patients de COMFORT-II ayant présenté une réduction de ≥35% à un moment quelconque de l'étude, la probabilité de maintien d'une réponse à Jakavi pendant au moins 24 semaines était de 89% et de 87% respectivement. La probabilité de maintien d'une réponse pendant au moins 48 semaines était de 52% dans COMFORT-II.

La survie globale médiane n'est pas encore atteinte actuellement. Dans COMFORT I et COMFORT II, le risque de mortalité globale était plus faible pour le ruxolitinib après un suivi moyen d'environ 3 ans: HR 0.69 (IC à 95% 0.46-1.029; p=0.067) et HR 0.48 (IC à 95% 0.28-0.95; p=0.009).

Le traitement par Jakavi a amélioré les symptômes associés à la maladie et la qualité de vie (QOL). On n'a pas documenté d'amélioration de l'histologie de la moelle osseuse sur le plan de la myélofibrose.

Pharmacocinétique

Absorption

Selon le système de classification biopharmaceutique, le ruxolitinib appartient au groupe de molécules de classe I à haute perméabilité, à forte solubilité et à propriétés de dilution rapide. Dans les essais cliniques, le ruxolitinib est rapidement absorbé après la prise orale, la concentration plasmatique maximale (C_max) étant atteinte environ 1 heure après la prise.

La biodisponibilité absolue n'a pas été étudiée. La C_max et l'exposition totale (AUC) du ruxolitinib augmentent proportionnellement, domaine de doses compris entre 5 et 200 mg. On n'a pas observé de changement cliniquement significatif de la pharmacocinétique du ruxolitinib en cas de prise avec un repas riche en graisses. A la suite d'une prise avec un repas riche en graisses, la C_max était modérément abaissée (24%), alors que l'AUC moyenne était presque inchangée (augmentation de 4%).

Distribution

Le volume de distribution apparent à l'équilibre était de 53 – 65 l chez des patients avec myélofibrose. En présence de concentrations de ruxolitinib cliniquement significatives la liaison aux protéines plasmatiques (principalement à l'albumine) était de l'ordre de 97% in vitro. Une étude d'autoradiographie du corps entier chez des rats a montré que le ruxolitinib ne passe pas la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

Le métabolisme se déroule dans le foie. Dans le plasma, le ruxolitinib est la principale substance avec 60%. Deux métabolites hydroxylés actifs représentent 25% et 11% de l'AUC de la molécule initiale et d'autres métabolites ont été identifiés avec des proportions inférieures à 10%. Ces métabolites comptent pour la moitié à un cinquième de l'activité pharmacologique relative à la JAK de la substance mère.

Elimination

L'élimination a principalement lieu par métabolisation, 74% de la radioactivité étant éliminée par l'urine et 22% par les fèces. Le principe actif inchangé représente moins de 1% de la radioactivité totale éliminée. La demi-vie d'élimination moyenne du ruxolitinib est d'environ 3 heures.

Linéarité/Non-linéarité

Des études avec des doses uniques et des doses répétées ont mis en évidence une relation dose-proportionnelle.

Populations particulières

Influence de l'âge, du sexe et de la race

Aucune différence significative de la pharmacocinétique du ruxolitinib n'a été relevée chez des sujets sains en fonction du sexe ou de la race. Une étude sur la pharmacocinétique dans différentes populations avec myélofibrose n'a trouvé aucune relation entre la clairance orale et l'âge ou la race des patients. La clairance était de 17.7 l/heure chez les femmes contre 22.1 l/heure chez les hommes avec une variabilité de 39% entre les sujets testés.

Pédiatrie

La pharmacocinétique de Jakavi n'a pas été étudiée chez les enfants.

Insuffisance rénale

Après une dose unique de 25 mg de ruxolitinib, la pharmacocinétique était comparable chez des patients avec divers degrés d'insuffisance rénale par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale. Les valeurs d'AUC plasmatiques des métabolites actifs du ruxolitinib augmentaient avec le degré de sévérité de l'insuffisance rénale et l'effet était maximal chez les patients insuffisants rénaux dialysés. Le ruxolitinib n'est pas éliminé par la dialyse.

Insuffisance hépatique

Chez les patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'AUC moyenne du ruxolitinib (après une dose de 25 mg) était augmentée de 87%, 28% et 65% respectivement par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. Il n'y avait pas de relation évidente entre la sévérité de l'insuffisance hépatique selon la classification Child-Pugh. En présence d'une insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination terminale était allongée par rapport à des sujets sains (4.1-5.0 heures versus 2.8 heures).

Données précliniques

Dans le cadre d'essais sur la sécurité pharmacologique, le ruxolitinib a été testé pour la toxicité chronique, la génotoxicité et la toxicité sur la reproduction. Une étude de carcinogénicité a également été effectuée. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ruxolitinib lors des essais sur la toxicité chronique incluaient la moelle osseuse, le sang périphérique et le tissu lymphatique. Des infections généralement en rapport avec une immunosuppression ont été observées chez le chien. Une étude par télémétrie chez des chiens a révélé des chutes de tension artérielle indésirables avec une augmentation de la fréquence cardiaque et une étude respiratoire chez des rats a montré une diminution indésirable du débit respiratoire. Dans les essais chez des chiens et des rats, les seuils (basés sur la C_max non liée) des concentrations non nocives (non-adverse level) étaient 15.7 fois, respectivement 10.4 fois plus élevés que la dose maximale recommandée chez l'homme, soit 25 mg deux fois par jour. On n'a pas trouvé d'effets du ruxolitinib lors d'une analyse des effets  neuropharmacologiques.

Le ruxolitinib n'était pas tératogène, mais il était associé à des pertes de l'embryon plus fréquentes après la nidation et à une diminution du poids du fœtus. On n'a pas remarqué d'effets sur la fertilité. Dans une étude du développement pré- et postnatal, on n'a pas relevé d'effets indésirables sur l'indice de fertilité, la survie maternelle et embryo-fœtale, la croissance et les différents paramètres du développement. Le ruxolitinib ne s'est avéré ni mutagène ni clastogène. Le ruxolitinib n'était carcinogène ni dans le modèle de souris transgénique Tg.rasH2 ni dans une étude sur 2 ans chez des rats mâles et femelles.

Remarques particulières

Durée de conservation

Ne pas utiliser ce médicament au-delà de la date indiquée après la mention «EXP» sur l'emballage.

Informations concernant le stockage

Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.

Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et de l'humidité et à température ambiante (15-25 °C).

Numéro d’autorisation

62126 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Juillet 2014.

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