|
英文药名：JAKAFI(RUXOLITINIB PHOSPHATE Tablets)
中文药名：磷酸鲁索替尼
生产厂家：诺华制药
药品介绍：
2012年8月29日，欧盟批准了第一个用于骨髓纤维化治疗的药物-Ruxolitinib。Ruxolitinib一个JAK1和JAK2口服抑制剂，被批准用于治疗疾病相关的脾肿大或者成人原发性骨髓纤维化 (慢性特发性骨髓纤维化)，红细胞增多后髓样化增生或者血小板增多后骨髓纤维化病症。
适应证和用途
Jakafi是一种激酶抑制剂适用于治疗中间或高危骨髓纤维化, 包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者.
剂量和给药方法
（1）对血小板计数大于200/μL患者，Jakafi的开始剂量是20mg口服每天2次给药，而对血小板计数100/μL和200/μL间患者15 mg每天2次。
（2）起始用Jakafi治疗前进行完全血细胞计数。监视完全血细胞计数s每2至4周直至剂量稳定化，然后当临床指示。对血小板计数减低调整剂量。
（3）根据反应增加剂量和因推荐至最大每天2次25mg。如脾脏无减小或症状无改善6个月后终止。
剂型和规格
片：5mg，15mg，20mg。
禁忌证
无。
警告和注意事项
（1）可能发生血小板计数减低，贫血和中性粒细胞减少。用减低剂量,或中断或输血处理。
（2）评估患者感染的体征和症状和及时开始适当治疗。开始用Jakafi治疗前严重感染应已解决。
不良反应
最常见血液学不良反应(发生率 >20%)是血小板计数减低和贫血。最常见非血液学不良反应(发生率 >10%) 是瘀斑, 眩晕和头痛。
药物相互作用
（1）强CYP3A4抑制剂：对血小板计数大于或等于100/μL患者减低Jakafi开始剂量至10mg每天2次和同时强CYP3A4抑制剂。血小板计数小于100/μL患者中避免使用。
特殊人群中使用
（1）肾受损：对中度(CrCl 30-59mL/min)或严重肾受损(CrCl 15-29mL/min)和血小板计数间100/μL和150 X 109/L患者Jakafi开始剂量减低至10 mg每天2次。终末肾病(CrCl 小于15 mL/min)不需要透析患者中和有中度或严重肾受损和血小板计数小于100/μL患者避免使用。
（2）肝受损：对任何程度肝受损和血小板计数100/μL和150/μL间患者Jakafi开始剂量减低至10mg每天2次。肝受损与血小板计数小于100/μL患者避免使用。
（3）哺乳母亲: 终止哺乳或终止药物考虑药物对母亲的重要性。
Das Orphan Drug Ruxolitinib (Jakavi® 5mg/ 15mg und 20mg Tabletten, Novartis Pharma) ist seit September 2012 auf dem Markt verfügbar. Zugelassen ist es bei der seltenen Leukämie-Form Myelofibrose.
Myelofibrose ist eine potenziell tödliche Bluterkrankung, die auf einer Fehlfunktion der hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark beruht. Das blutbildende Knochenmarkgewebe wird schrittweise durch Bindegewebe ersetzt. Pro Jahr erkranken in Deutschland etwa 600 Personen. Die Betroffenen leiden an Anämie, Thrombozytopenie und Leukozytopenie. Sie fühlen sich schwach und müde, verlieren Gewicht und sind einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt. Eine charakteristische Vergrößerung von Leber und/oder Milz zählt zu den am häufigsten Symptomen der Erkrankung. Bislang kommen zum Beispiel Hydroxycarbamid, Glucocorticoide oder Bluttransfusionen zum Einsatz. Eine zugelassene medikamentöse Behandlungsoption stand bisher nicht zur Verfügung. Einzig die allogene Stammzelltransplantation stellt einen kurativen Ansatz dar. Diese ist allerdings nicht ungefährlich und wird nicht grundsätzlich empfohlen.
Der JAK-STAT-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Hämatopoese und unterstützt über die Bildung von Zytokinen die Funktion des Immunsystems. JAK steht für Januskinase und STAT für Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription. Eine Dysregulation des JAK-STAT-Signalwegs mit Überaktivierung von JAK1 und/oder JAK2 ist ein wesentliches Merkmal der Myelofibrose. Die Überaktivierung von JAK1 geht mit erhöhten Spiegeln proinflammatorischer Zytokine einher. JAK2 führt bei Überaktivierung zu verstärkter Proliferation und Differenzierung hämatopoetischer Vorläuferzellen.
Als Januskinase 1/2-Inhibitor greift Ruxolitinib in diesen Signalweg regulierend ein. Der Wirkstoff hemmt die Januskinasen 1 und 2, indem er an die katalytische Tyrosinkinase (TK)-Domäne der Enzyme bindet. Dies stört die Funktionalität der Enzyme, die nicht mehr in der Lage sind, die Tyrosinreste des Rezeptors oder entsprechende Substrate wie STAT zu phosphorylieren und so zu aktivieren. Durch die Hemmung der überaktivierten JAK1 wird die übermäßige Zytokinproduktion verringert, die Hemmung von JAK2 führt zur Reduktion der extramedullären Hämatopoese und klonalen Myeloproliferation.
Basis für die Zulassung von Ruxolitinib sind die Ergebnisse der Phase-III-Studien COMFORT-I und -II. Die 309 Patienten der COMFORT1-Studie wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten über 24 Wochen zweimal täglich oral Ruxolitinib (15 mg oder 20 mg) oder Placebo. Primärer Endpunkt war das Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten, die nach Woche 24 eine Reduktion des Milzvolumens um mindestens 35 Prozent im Vergleich zum Ausgangswert erreicht hatten. Dieses Ziel erreichten in der Verumgruppe knapp 42 Prozent, in der Placebogruppe so gut wie keiner.
Die COMFORT-II-Studie verglich Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib mit der besten verfügbaren Therapie (BAT) bei 219 Myelofibrose-Patienten. 146 Patienten erhielten zweimal täglich oral Ruxolitinib 15 mg oder 20 mg. 73 Patienten erhielten BAT. Primärer Endpunkt war das Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten, bei denen nach Woche 48 eine Reduktion des Milzvolumens um mindestens 35 Prozent erreicht werden konnte. 28,5 Prozent der Patienten unter Ruxolitinib erreichten dieses Ziel, unter Placebo keiner.
Vor Beginn der Ruxolitinib-Therapie muss der Arzt ein komplettes Blutbild erstellen, das dann bis zum Erreichen einer stabilen Dosis alle zwei bis vier Wochen überprüft wird. Die Startdosis von Ruxolitinib (in der Regel 15 bis 20 mg zweimal täglich oral) orientiert sich an der Thrombozytenzahl vor Therapiebeginn. Diese Dosierung wird vier Wochen beibehalten, danach kann alle zwei Wochen eine Dosiserhöhung um jeweils 5 mg zur Verbesserung des Ansprechens erfolgen. Die maximale Dosierung beträgt 25 mg zweimal täglich. Beim Auftreten von hämatologischen Nebenwirkungen wie Anämien und Thrombozytopenien sollte die Dosis reduziert werden, bis die optimale Dosierung in Bezug auf Nutzen und Verträglichkeit erreicht ist. Kommt es nicht zur Reduktion der Milzgröße oder zur Besserung der Symptome, sollte der Arzt die Therapie nach sechs Monate beenden.
Bei starker Nierenfunktionsstörung und bei jeglicher Leberfunktionsstörung sollte die auf der Thrombozytenzahl basierende empfohlene Anfangsdosis etwa halbiert werden. Eine Dosisanpassung auf circa 50 Prozent ist auch erforderlich, wenn Ruxolitinib zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern oder dualen Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2C9 zum Einsatz kommt. Auch eine häufigere Überwachung des Blutbildes wird für diesen Fall empfohlen.
Die Behandlung kann Veränderungen im Blutbild auslösen. Sehr häufig wurden in Studien zum Beispiel Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie registriert. Auch Blutungen, Schwindel und Kopfschmerzen traten sehr häufig auf. Patienten müssen zudem über das erhöhte Infektionsrisiko aufgeklärt werden. Zum Beispiel sind Herpes-zoster-Infektionen häufig, Harnwegsinfektionen sogar sehr häufig. Schwangere und stillende Frauen dürfen Ruxolitinib nicht einnehmen.
诺华Jakavi III期试验达主要终点
2014年3月8日,有关Jakavi（ruxilitinib）的一项关键性III期RESPONSE研究，达到了维持红细胞压积（红细胞体积）受控而无需放血（phlebotomy，从身体中出去一些血液的一种程序，以减少红细胞浓度）的主要终点，同时降低了对羟基脲有抵抗或不耐受真性红细胞增多症患者脾脏大小，研究中ruxolitinib的安全性与以往研究一致。
该项研究的数据将提交至即将召开的医学会议，并提交至全球各地的监管机构。
RESPONSE是一项全球性、随机、开放标签研究，在全球109个位点开展。试验中，222例对羟基脲有抗性或不耐受的真性红细胞增多症患者，随机接受ruxolitinib（10mg，每日2次）或最佳疗法（即研究人员选择的单药疗法或仅仅观察）。在整个研究中，剂量会随着需要进行调整。
该项研究的主要终点是，无需放血而血细胞比容得到控制的患者比例，以及32周时脾脏体积从基线缩小35%或更多（通过成像评估）。除安全性外，关键次要终点包括持久反应和完全的血液系统缓解。
红细胞增多症（polycythemia）是一种慢性、无法治愈的血液癌症，该病与血细胞生产过剩相关，导致血液增稠，血液凝块风险增加。这些血凝块可导致严重心血管并发症，如中风和心脏病发作，从而增加病发率和死亡率。红细胞增多症患者，常有脾脏肿大及额外衰弱的症状。许多患者经常规治疗后会变得不耐受或抵抗，这与病情恶化的风险升高有关。
关于Jakavi
Jakavi（ruxolitinib）是一种口服JAK1和JAK2酪氨酸激酶抑制剂，于2012年8月获欧盟批准，用于治疗中级或高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化。目前，Jakavi已获全球50多个国家批准，包括欧盟、加拿大和一些亚洲、拉丁美洲和南美洲国家。
诺华从Incyte公司授权获得ruxolitinib在美国以外的开发和商业化权利。欧盟委员会和FDA均已授予ruxolitinib治疗骨髓纤维化的孤儿药地位。目前，Incyte已经在美国以商品名Jakafi销售，用于中级或高危骨髓纤维化的治疗。
|
