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英文药名: SOVALDI Filmtabl(Sofosbuvir Tablets) 中文药名: 索非布韦片 生产厂家: Gilead Sciences瑞士Sàrl
* Einschliesslich Patienten mit Koinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). a. Es ist zu erwägen, die Dauer der Therapie möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der bereits identifizierten negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon‑haltige Therapien in Verbindung gebracht wurden (z.B. fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B‑Non‑CC‑Genotyp, früheres Nichtansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin). b. Siehe unten: «Spezielle Dosierungsanweisungen – Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten». Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette als Ganzes zu schlucken. Die Filmtablette darf aufgrund des bitteren Geschmacks des Wirkstoffs weder zerkaut noch zerkleinert werden. Behandlung von Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 5 oder 6 Es liegen nur sehr begrenzte klinische Daten vor, die eine Anwendung von Sovaldi bei Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 5 oder 6 unterstützen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Therapieerfahrene Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 Therapieerfahrene Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht in einer Phase‑3‑Studie untersucht. Die optimale Behandlungsdauer mit Sovaldi wurde daher für diese Patientengruppe nicht bestimmt (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Es ist zu erwägen, diese Patienten zu behandeln und die Dauer der Therapie mit Sofosbuvir, Peginterferon alfa und Ribavirin möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der bereits identifizierten negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferon‑haltige Therapien (fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B‑Non‑CC‑Genotyp) in Verbindung gebracht wurden. Therapie einer HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 ohne Interferon Behandlungsregime mit Sovaldi ohne Interferon für Patienten mit einer HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht in Phase‑3‑Studien untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Das optimale Behandlungsregime und die optimale Behandlungsdauer wurden nicht bestimmt. Solche Behandlungsregime sind nur für Patienten einzusetzen, die Interferon-intolerant oder für eine Interferon-Therapie ungeeignet sind und bei denen eine Behandlung dringend erforderlich ist. Die Ribavirin-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Sovaldi ist abhängig vom Gewicht (<75 kg = 1'000 mg und ≥75 kg = 1'200 mg) und sollte in zwei Teildosen aufgeteilt werden, jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit. Zur gleichzeitigen Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln gegen HCV siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Bei Erbrechen innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme einer Tablette sollten die Patienten eine weitere Tablette einnehmen. Wenn es mehr als 2 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Diese Empfehlungen beruhen auf der Absorptionskinetik von Sofosbuvir, die vermuten lässt, dass der grösste Teil der Dosis innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme absorbiert wird. Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge auf einmal einzunehmen. Dosierungsanpassungen und Absetzen der Behandlung Eine Dosisreduktion von Sovaldi wird nicht empfohlen. Wird Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa angewendet und eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung tritt auf, die möglicherweise im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel steht, sollte die Peginterferon-alfa-Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Weitere Informationen zur Dosisreduktion und/oder Absetzen von Peginterferon alfa sind der Fachinformation zu entnehmen. Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung auftritt, die möglicherweise im Zusammenhang mit Ribavirin steht, sollte ggf. die Ribavirin‑Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen oder in einen geringeren Schweregrad übergegangen ist. Tabelle 2 enthält Richtlinien zu Dosierungsanpassungen und zum Absetzen basierend auf der Hämoglobinkonzentration und dem kardialen Status des Patienten. Tabelle 2: Richtlinie zu Dosierungsanpassungen von Ribavirin bei gleichzeitiger Anwendung mit Sovaldi
Nach dem Absetzen von Ribavirin aufgrund von abweichenden Laborwerten oder klinischen Symptomen kann versucht werden, die Einnahme von Ribavirin mit einer Dosis von 600 mg täglich wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg täglich zu steigern. Es wird jedoch nicht empfohlen, Ribavirin wieder auf die ursprünglich vorgesehene Dosis (1'000 mg bis 1'200 mg täglich) zu steigern. Wenn die anderen in Kombination mit Sovaldi eingesetzten Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden, ist Sovaldi ebenfalls abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Spezielle Dosierungsanweisungen Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Ältere Patienten Bei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Nierenfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung von Sovaldi erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurde weder die Sicherheit noch eine geeignete Dosis von Sovaldi bestimmt (siehe «Pharmakokinetik»). Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh‑Turcotte[CPT]‑Klassen A, B oder C) ist keine Dosierungsanpassung von Sovaldi erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde nicht bestimmt. Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten Bei der Dauer der Anwendung von Sovaldi bei Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten, müssen die Bewertung des potenziellen Nutzens und der potenziellen Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Wenn Sovaldi in Kombination mit Peginterferon alfa/Ribavirin oder Ribavirin angewendet wird, gelten die Kontraindikationen für diese Wirkstoffe auch für die Kombinationstherapien. Für eine Auflistung der Kontraindikationen für Peginterferon alfa und Ribavirin siehe die jeweiligen Fachinformationen. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Allgemeines Sovaldi wird nicht zur Anwendung als Monotherapie empfohlen und ist in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit Hepatitis C zu verschreiben. Wenn die anderen in Kombination mit Sovaldi eingesetzten Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden, ist Sovaldi ebenfalls abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Vor dem Beginn der Therapie mit Sovaldi müssen die Fachinformationen der gemeinsam verschriebenen Arzneimittel beachtet werden. Schwere Bradykardie und Herzblock Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sovaldi in Kombination mit Daclatasvir und Amiodaron angewendet wurde, mit oder ohne andere Arzneimittel zur Senkung der Herzfrequenz. Der Mechanismus ist nicht geklärt. Während der klinischen Entwicklung von Sofosbuvir zusammen mit direkt wirkenden Virostatika (DAA, direct-acting antivirals) war die gleichzeitige Anwendung mit Amiodaron eingeschränkt. Die aufgetretenen Fälle waren potenziell lebensbedrohend. Daher sollte Amiodaron nur bei Patienten unter Sovaldi plus Daclatasvir angewendet werden, wenn andere alternative antiarrhythmische Behandlungen nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind. Wenn die Anwendung von Amiodaron unbedingt erforderlich ist, sollte zunächst ein alternatives HCV‐Therapieregime in Betracht gezogen werden. Wenn solche Alternativen nicht möglich erscheinen, sollten die Patienten zu Beginn der Behandlung mit Amiodaron und Sovaldi in Kombination mit Daclatasvir mindestens 48 Stunden in einem Spital kontinuierlich überwacht werden. Die weitere Überwachung sollte individuell mit einem Kardiologen abgestimmt werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit von Amiodaron sollte eine angemessene Überwachung auch bei Patienten erfolgen, die Amiodaron innerhalb der letzten paar Monate abgesetzt haben und eine Behandlung mit Sovaldi in Kombination mit Daclatasvir beginnen sollen. Alle Patienten, die Sovaldi in Kombination mit Amiodaron erhalten ‒ mit oder ohne andere Arzneimittel, welche die Herzfrequenz senken ‒, sollten ebenfalls über die Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks informiert und angewiesen werden, bei deren Auftreten umgehend ärztlichen Rat einzuholen. Gleichzeitige Anwendung mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln gegen HCV Sovaldi darf nur dann gleichzeitig mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln angewendet werden, wenn der Nutzen gemäss den verfügbaren Daten die Risiken überwiegt. Es liegen keine Daten vor, die eine gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Telaprevir oder Boceprevir unterstützen. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe auch «Interaktionen»). Schwangerschaft und gleichzeitige Anwendung mit Ribavirin Wird Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner zwei zuverlässige Verhütungsmethoden während der Behandlung und für einen in der Fachinformation von Ribavirin angegebenen Zeitraum nach der Behandlung anwenden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation von Ribavirin. Anwendung zusammen mit starken P‑gp‑Induktoren Arzneimittel, die starke P‑Glykoprotein(P‑gp)‑Induktoren im Darm sind (z.B. Rifampicin und Johanniskraut [Hypericum perforatum]), können zu einer signifikant verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird. Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Sovaldi angewendet werden (siehe «Interaktionen»). Nierenfunktionsstörung Die Sicherheit von Sovaldi bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD wurde nicht untersucht. Auch die geeignete Dosis wurde nicht bestimmt. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) <50 ml/min, bei denen Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation von Ribavirin (siehe auch «Pharmakokinetik»). Koinfektion mit dem Hepatitis‑C‑ und dem Hepatitis‑B‑Virus (HCV/HBV) Zur Anwendung von Sovaldi bei Patienten, die mit HCV und HBV koinfiziert sind, liegen keine Daten vor. Kinder und Jugendliche Sovaldi wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit für diese Population nicht erwiesen ist. Interaktionen Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug. Nach der Einnahme von Sovaldi wird Sofosbuvir rasch absorbiert und erfährt eine ausgeprägte Metabolisierung in der Leber (First-Pass-Metabolisierung) sowie im Darm. Die intrazelluläre hydrolytische Spaltung des Prodrugs durch katalytische Enzyme wie die Carboxylesterase 1 (CES1) und sequenzielle Phosphorylierungsschritte, die von Nukleotidkinasen katalysiert werden, führen zur Bildung des pharmakologisch wirksamen Uridin‑Nukleosidanalogon‑Triphosphats. Genetische CES1-Polymorphismen könnten die Hydrolyse von Sofosbuvir und in der Folge die Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten einschränken. Der zirkulierende inaktive Hauptmetabolit GS‑331007, der für mehr als 90% der systemischen Arzneimittel-Gesamtexposition verantwortlich ist, entsteht durch sequenziell und parallel zur Bildung des aktiven Metaboliten ablaufende Stoffwechselschritte. Ungefähr 4% der systemischen Gesamtexposition gegenüber dem Arzneimittel gehen auf die Muttersubstanz Sofosbuvir zurück (siehe «Pharmakokinetik»). In klinischen pharmakologischen Studien wurden im Rahmen von pharmakokinetischen Analysen sowohl Sofosbuvir als auch GS‑331007 überwacht. Sofosbuvir ist ein Substrat des Wirkstofftransporters P‑gp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP), GS‑331007 dagegen nicht. Arzneimittel, die starke P‑gp Induktoren im Darm sind (z.B. Rifampicin oder Johanniskraut), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Sovaldi vermindert wird, und sollten deshalb nicht zusammen mit Sovaldi angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Arzneimitteln, die P‑gp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentration von Sofosbuvir verursachen, ohne dass es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von GS‑331007 kommt; daher kann Sovaldi gleichzeitig mit P‑gp- und/oder BCRP‑Inhibitoren angewendet werden. Sofosbuvir und GS‑331007 hemmen P‑gp und BCRP nicht, weshalb nicht zu erwarten ist, dass sie die Exposition gegenüber Arzneimitteln erhöhen, die Substrate dieser Transporter sind. Die intrazelluläre metabolische Aktivierung von Sofosbuvir wird über allgemein niedrig affine und leistungsstarke Hydrolasewege und über Nukleotidphosphorylierungswege vermittelt, die durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel wahrscheinlich nicht beeinträchtigt werden (siehe «Pharmakokinetik»). Einzelheiten zu Interaktionen von Sovaldi mit möglicherweise gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 3 zusammengefasst (wobei das 90%‑Konfidenzintervall (KI) des Verhältnisses der geometrischen Kleinste‑Quadrate‑Mittelwerte (geometric least‑squares mean, GLSM) innerhalb [↔], oberhalb [↑] oder unterhalb [↓] der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag). In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt. Tabelle 3: Interaktionen zwischen Sovaldi und anderen Arzneimitteln
NA = nicht verfügbar/nicht zutreffend a. Mittleres Verhältnis (90%‑KI) der Pharmakokinetik des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels mit/ohne Sofosbuvir und mittleres Verhältnis (90%‑KI) der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS‑331007 mit/ohne ein gleichzeitig angewendetes Arzneimittel. Kein Effekt = 1,00 b. Alle Interaktionsstudien an gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt. c. Vergleich basiert auf historischer Kontrolle d. Verabreicht als Atripla e. Bioäquivalenzgrenzen 80%‑125% f. Äquivalenzgrenzen 70%‑143% Arzneimittel, die starke P‑gp‑Induktoren im Darm sind (Rifampicin oder Johanniskraut), können zu einer signifikanten Abnahme der Plasmakonzentration von Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung vermindert wird. Aus diesem Grund sollte Sofosbuvir nicht gleichzeitig mit bekannten P‑gp‑Induktoren angewendet werden. Für die gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Boceprevir oder Telaprevir liegen keine Daten über Arzneimittelinteraktionen vor. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Schwangerschaft/Stillzeit Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen Wird Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet, muss sehr sorgfältig darauf geachtet werden, dass bei weiblichen Patienten und den Partnerinnen männlicher Patienten eine Schwangerschaft vermieden wird. Bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten wurden signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner müssen zwei zuverlässige Verhütungsmethoden während der Behandlung und für den in der Fachinformation von Ribavirin angegebenen Zeitraum nach Ende der Behandlung anwenden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation von Ribavirin. Schwangerschaft Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Sofosbuvir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Bei Ratten und Kaninchen wurden keine eindeutigen Wirkungen auf die fetale Entwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Sovaldi während der Schwangerschaft vermieden werden. Bei Anwendung von Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin gelten die Kontraindikationen hinsichtlich der Anwendung von Ribavirin während der Schwangerschaft (siehe auch die Fachinformation für Ribavirin). Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir und seine Metabolite in die Muttermilch übertreten. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten am Tier zeigten, dass Metabolite in die Milch übergehen (für Einzelheiten siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Sovaldi während der Stillzeit nicht angewendet werden. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Sofosbuvir auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass während der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin über Müdigkeit und Aufmerksamkeitsstörungen, Schwindelgefühl und verschwommenes Sehen berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Unerwünschte Wirkungen Erfahrungen aus klinischen Studien Die unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder mit Peginterferon alfa und Ribavirin am häufigsten berichtet wurden, stimmten mit dem erwarteten Sicherheitsprofil der Behandlung mit Ribavirin und Peginterferon alfa überein, ohne dass es zu einem Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads der erwarteten unerwünschten Wirkungen kam. Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen beruht auf gepoolten Daten aus fünf klinischen Phase‑3‑Studien (sowohl kontrollierte als auch unkontrollierte Studien). Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten, betrug 4% der Patienten, die Placebo erhielten, während 1% der Patienten, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, 0% der Patienten, die 16 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, <1% der Patienten, die 24 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, 11,1% der Patienten, die 24 Wochen lang Peginterferon alfa + Ribavirin erhielten, und 2,4% der Patienten, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin erhielten, die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten. Sovaldi wurde hauptsächlich in Kombination mit Ribavirin mit und ohne Peginterferon alfa untersucht. In diesem Zusammenhang wurden keine spezifisch durch Sofosbuvir bedingten unerwünschten Wirkungen identifiziert. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen während einer Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin oder mit Sofosbuvir, Ribavirin und Peginterferon alfa waren Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Schlaflosigkeit. Bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 4). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000). Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa und Ribavirin festgestellt wurden
a. SOF = Sofosbuvir; b. RBV = Ribavirin; c. PEG = Peginterferon alfa. Anstieg des Bilirubins Ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf mehr als 2,5× ULN (upper limit of normal) wurde bei keinem der Patienten in der Gruppe mit Sovaldi + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 Wochen und bei 1%, 3% und 3% der Patienten in der Gruppe mit Peginterferon alfa + Ribavirin über 24 Wochen, Sovaldi + Ribavirin über 12 Wochen bzw. Sovaldi + Ribavirin über 24 Wochen verzeichnet. Die Bilirubin-Höchstwerte stellten sich während der ersten 1 bis 2 Behandlungswochen ein, wonach die Bilirubinspiegel wieder abfielen und bis Woche 4 nach Behandlung wieder zu den Ausgangswerten zurückkehrten. Dieser Anstieg des Bilirubins war nicht mit einem Anstieg der Transaminasen verbunden. Anstieg der Kreatinkinase Die Kreatinkinasewerte wurden in den Studien FISSION und NEUTRINO beurteilt. Vereinzelte, asymptomatische Anstiege der Kreatinkinase auf 10× ULN oder darüber wurden bei <1%, 1% und 2% der Patienten in der Gruppe mit Peginterferon alfa + Ribavirin über 24 Wochen, Sovaldi + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 Wochen bzw. Sovaldi + Ribavirin über 12 Wochen beobachtet. Anstieg der Lipase Vereinzelte, asymptomatische Anstiege der Lipase auf mehr als 3× ULN wurden bei <1% der Patienten in der Gruppe mit Sovaldi + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 Wochen und bei jeweils 2% der Patienten in der Gruppe mit Sovaldi + Ribavirin über 12 Wochen, Sovaldi + Ribavirin über 24 Wochen bzw. Peginterferon alfa + Ribavirin über 24 Wochen beobachtet. Patienten mit HCV/HIV‑Koinfektion Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten, die mit HCV und HIV koinfiziert sind, war mit demjenigen vergleichbar, das bei allein mit HCV infizierten Patienten beobachtet wurde, die im Rahmen von klinischen Phase‑3‑Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit: Klinische Studien bei speziellen Patientengruppen»). Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei mit HCV‑infizierten Patienten vor der Lebertransplantation war vergleichbar mit demjenigen von Patienten, die im Rahmen von klinischen Phase‑3‑Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit: Klinische Studien bei speziellen Patientengruppen»). Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung Herzrhythmusstörungen Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sovaldi in Kombination mit Daclatasvir gleichzeitig mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Überdosierung Die höchste dokumentierte Sofosbuvir‑Dosis war eine einzelne supratherapeutische Dosis von 1'200 mg Sofosbuvir, die an 59 gesunde Probanden verabreicht wurde. In dieser Studie wurden bei dieser Dosisstufe keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die unerwünschten Wirkungen waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Behandlungsgruppen unter Placebo oder 400 mg Sofosbuvir beobachtet wurden. Die Wirkungen höherer Dosen sind nicht bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Sovaldi. Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Sovaldi beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Der zirkulierende Hauptmetabolit GS‑331007 kann mittels Hämodialyse wirksam (Extraktionsverhältnis von 53%) entfernt werden. Bei einer 4‑stündigen Hämodialyse wurden 18% der verabreichten Dosis entfernt. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: J05A Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik: Wirkungsmechanismus Sofosbuvir ist ein pan‑genotypischer Hemmer der RNA‑abhängigen RNA‑Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch aktive Uridin-Analogon-Triphosphat (GS‑461203) von der NS5B‑Polymerase in die HCV‑RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. In einem biochemischen Test hemmte GS‑461203 die Aktivität der rekombinanten NS5B‑Polymerase der HCV‑Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a mit einer 50%igen Hemmkonzentration (IC50) zwischen 0,7 und 2,6 μM. GS‑461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA‑ oder RNA‑Polymerasen noch die mitochondriale RNA‑Polymerase. Antivirale Aktivität In HCV‑Replikon-Tests betrugen die effektiven Konzentrationen (EC50) von Sofosbuvir gegen ungekürzte Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a und 4a jeweils 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 bzw. 0,04 μM. Die EC50‑Konzentrationen von Sofosbuvir gegen chimäre 1b‑Replikons, die die NS5B‑Polymerase der Genotypen 2b, 5a oder 6a kodierten, betrugen 0,014 bis 0,015 μM. In diesen Tests war die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen die weniger häufigen Genotypen 4, 5 und 6 in vitro ähnlich der antiviralen Aktivität gegen die Genotypen 1, 2 und 3. Die mittlere EC50 ± SD von Sofosbuvir gegen chimäre Replikons, die NS5B‑Sequenzen aus klinischen Isolaten kodierten, betrug 0,068 ± 0,024 μM für Genotyp 1a (n= 67), 0,11 ± 0,029 μM für Genotyp 1b (n= 29), 0,035 ± 0,018 μM für Genotyp 2 (n= 15) und 0,085 ± 0,034 μM für Genotyp 3a (n= 106). Die Anwesenheit von 40% Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen HCV. Resistenz In Zellkultur In Zellkulturen wurden HCV‑Replikons mehrerer Genotypen, einschliesslich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B‑Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T‑Substitution in Replikons von 8 Genotypen führte zu einer 2‑ bis 18‑fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89% bis 99% im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests zeigte die rekombinante, S282T‑Substitution exprimierende NS5B‑Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a im Vergleich zu den entsprechenden Wildtypen eine 8- bis 24-fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber GS‑461203. In klinischen Studien In einer gepoolten Analyse von 991 Patienten, die Sofosbuvir in Phase‑3‑Studien erhielten, waren 226 Patienten aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Studienabbruchs und einer HCV‑RNA‑Konzentration >1'000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. Von 225 der 226 Patienten lagen die NS5B‑Sequenzen nach Studienbeginn vor, wobei für 221 dieser Patienten Daten aus der Tiefensequenzierung (Assay‑Cutoff: 1%) zur Verfügung standen. Bei der Tiefen- oder Populationssequenzierung wurde bei keinem dieser Patienten die mit der Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T gefunden. Bei einem einzelnen Patienten, der Sovaldi in einer Phase‑2‑Studie als Monotherapie erhielt, wurde die S282T‑Substitution der NS5B‑Polymerase festgestellt. Bei diesem Patienten betrug der Anteil an HCV mit S282T‑Substitution zu Studienbeginn <1%. Vier Wochen nach dem Ende der Behandlung trat die S282T‑Substitution auf (>99%), was zu einer 13,5‑fachen Änderung der EC50 von Sofosbuvir und einer verminderten viralen Replikationskapazität führte. Die S282T‑Substitution mutierte innerhalb von 8 Wochen wieder zum Wildtyp zurück und konnte 12 Wochen nach dem Ende der Behandlung nicht mehr mittels Tiefensequenzierung nachgewiesen werden. Zwei NS5B‑Substitutionen – L159F (N=6) und V321A (N=5) – wurden bei mehreren Patienten aus klinischen Phase‑3‑Studien, die mit HCV vom Genotyp 3 infiziert waren, nachgewiesen. Bei diesen Patienten waren nach dem Ende der Behandlung Rezidiv-Proben gesammelt worden. Dabei war keine Veränderung der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir oder Ribavirin bei den Isolaten der Patienten mit diesen Substitutionen festzustellen. Darüber hinaus wurden die Substitutionen S282R und L320F während der Behandlung mittels Tiefensequenzierung bei einem vor der Transplantation stehenden Patienten mit partiellem Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt. Auswirkung von HCV‑Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis Mittels Populationssequenzierung wurden von 1'292 Patienten in Phase‑3‑Studien die NS5B‑Sequenzen zu Studienbeginn erfasst. Bei keinem der Patienten mit verfügbarer Sequenz zu Studienbeginn wurde die S282T‑Substitution festgestellt. Bei der Analyse der Auswirkung von Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorkommen einer bestimmten HCV‑NS5B‑Variante zu Studienbeginn und dem Behandlungsergebnis beobachtet. Kreuzresistenz HCV‑Replikons, die die mit der Sofosbuvir‑Resistenz assoziierte Substitution S282T exprimierten, waren vollständig empfindlich gegenüber anderen Klassen von Wirkstoffen gegen HCV. Die Aktivität von Sofosbuvir blieb bei den NS5B‑Substitutionen L159F und L320F erhalten. Sofosbuvir zeigte bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen wie nicht-nukleosidischen NS5B‑Inhibitoren, NS3‑Proteaseinhibitoren und NS5A‑Inhibitoren assoziert sind, uneingeschränkte Aktivität. Klinische Wirksamkeit: Die Wirksamkeit von Sofosbuvir wurde in fünf Phase‑3‑Studien mit insgesamt 1'724 Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 bis 6 untersucht. In einer Studie wurden therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin behandelt, während in den anderen vier Studien Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 2 oder 3 in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden. Von den letzteren vier umfasste eine Studie therapienaive Patienten, eine Studie umfasste Interferon-intolerante, für eine Interferontherapie ungeeignete oder eine Interferontherapie ablehnende Patienten, eine Studie umfasste Patienten, die zuvor eine Interferon‑haltige Therapie erhalten hatten, und eine Studie umfasste alle Patienten, ungeachtet ihrer Vorbehandlungen oder Eignung für eine Interferonbehandlung. Die Patienten dieser Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung einschliesslich Zirrhose. Die verabreichte Dosis von Sofosbuvir betrug 400 mg einmal täglich. Die Ribavirin-Dosis wurde abhängig vom Gewicht zwischen 1'000 und 1'200 mg täglich, in zwei Teildosen, verabreicht, und die Peginterferon‑alfa‑2a‑Dosis betrug, falls zutreffend, 180 µg wöchentlich. Die Behandlungsdauer war in den einzelnen Studien festgelegt und richtete sich nicht nach den HCV‑RNA‑Spiegeln der Patienten (kein das Ansprechen berücksichtigender Algorithmus). Die HCV‑RNA‑Plasmakonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS TaqMan HCV‑Test (Version 2.0) in Verbindung mit dem High Pure System gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (Lower Limit of Quantification, LLOQ) des Tests lag bei 25 I.E./ml. Das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained Virological Response, SVR) war in allen Studien der primäre Endpunkt, mit dem die HCV‑Heilungsrate bestimmt wurde, und war definiert als HCV‑RNA‑Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende (SVR12). Klinische Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 Therapienaive Patienten – NEUTRINO (Studie 110) NEUTRINO war eine offene, einarmige Studie, in der eine 12‑wöchige Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 untersucht wurde. Das mediane Alter der behandelten Patienten (n= 327) betrug 54 Jahre (Bereich: 19 bis 70); 64% der Patienten waren männlich; 79% waren weiss; 17% waren schwarz; 14% waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body‑Mass‑Index betrug 29 kg/m2 (Bereich: 18 bis 56 kg/m2); 78% wiesen HCV‑RNA‑Ausgangskonzentrationen über 6 log10 I.E./ml auf; 17% hatten eine Zirrhose; 89% wiesen den HCV‑Genotyp 1, 9% (N=28) HCV‑Genotyp 4, und 2% HCV-Genotypen 5 (N=1) oder 6 (N=6) auf. Tabelle 5 zeigt die Ansprechraten für die Gruppe, die mit Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin behandelt worden war. Tabelle 5: Ansprechraten in der NEUTRINO‑Studie
a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung. b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost‑to‑follow‑up). Tabelle 6 zeigt die Ansprechraten ausgewählter Subgruppen. Tabelle 6: SVR12-Raten ausgewählter Subgruppen in der NEUTRINO-Studie
Die SVR12‑Raten waren unter Patienten mit dem C/C‑Allel des IL28B‑Gens zu Studienbeginn (94/95 [99%]) und anderen Allelen (C/T oder T/T) ähnlich hoch (202/232 [87%]). 27 von 28 Patienten mit HCV‑Genotyp 4 erreichten eine SVR12. Ein Patient mit HCV‑Infektion vom Genotyp 5 und alle 6 Patienten mit Genotyp 6 erreichten in dieser Studie eine SVR12. Klinische Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 2 oder 3 Therapienaive Erwachsene – FISSION (Studie 1231) FISSION war eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie, in der eine 12‑wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin mit einer 24‑wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 2 oder 3 verglichen wurde. In den Behandlungsarmen unter Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa 2a + Ribavirin erhielten die Patienten gewichtsabhängige Ribavirin-Dosen von 1'000‑1'200 mg/Tag bzw. eine gewichtsunabhängige Dosis von 800 mg/Tag. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose (Vorliegen versus Fehlen), HCV‑Genotyp (2 versus 3) und HCV‑RNA‑Ausgangskonzentration (<6 log10 I.E./ml versus ≥6 log10 I.E./ml) stratifiziert. Patienten mit HCV‑Genotyp 2 oder 3 wurden in einem ungefähren Verhältnis von 1:3 in die Studie aufgenommen. Das mediane Alter der behandelten Patienten (n= 499) betrug 50 Jahre (Bereich: 19 bis 77); 66% der Patienten waren männlich; 87% waren weiss; 3% waren schwarz; 14% waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body‑Mass‑Index betrug 28 kg/m2 (Bereich: 17 bis 52 kg/m2); 57% wiesen HCV‑RNA‑Ausgangskonzentrationen über 6 log10 I.E./ml auf; 20% hatten eine Zirrhose; 72% wiesen den HCV‑Genotyp 3 auf. Tabelle 7 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die mit Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa + Ribavirin behandelt worden waren. Tabelle 7: Ansprechraten in der FISSION‑Studie
a. In die Wirksamkeitsanalyse wurden 3 Patienten mit rekombinantem HCV‑Genotyp 2/1 eingeschlossen. b. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung. c. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost‑to‑follow‑up). Der Unterschied in den Gesamt‑SVR12‑Raten zwischen den Behandlungsgruppen unter Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa + Ribavirin betrug 0,3% (95%‑Konfidenzintervall: ‑7,5% bis 8,0%), und das vordefinierte Kriterium der Nicht-Unterlegenheit wurde erfüllt. Die Ansprechraten für Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn sind in Tabelle 8 nach HCV‑Genotyp aufgeführt. Tabelle 8: SVR12-Raten nach Zirrhose und Genotyp in der FISSION‑Studie
a. In die Wirksamkeitsanalyse wurden 3 Patienten mit rekombinantem HCV‑Genotyp 2/1 eingeschlossen. Interferon-intolerante, für eine Interferontherapie ungeeignete oder eine Interferontherapie ablehnende Erwachsene – POSITRON (Studie 107) POSITRON war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der eine 12‑wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin (n= 207) mit Placebo (n= 71) bei Interferon-intoleranten, für eine Interferontherapie ungeeigneten oder eine Interferontherapie ablehnenden Patienten verglichen wurde. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert und nach Zirrhose stratifiziert (Vorliegen versus Fehlen). Das mediane Alter der behandelten Patienten (n= 278) betrug 54 Jahre (Bereich: 21 bis 75); 54% der Patienten waren männlich; 91% waren weiss; 5% waren schwarz; 11% waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body‑Mass‑Index betrug 28 kg/m2 (Bereich: 18 bis 53 kg/m2); 70% wiesen HCV‑RNA‑Ausgangskonzentrationen über 6 log10 I.E./ml auf; 16% hatten eine Zirrhose; 49% wiesen den HCV‑Genotyp 3 auf. Der Anteil der Interferon‑intoleranten, für eine Interferontherapie ungeeigneten oder eine Interferontherapie ablehnenden Patienten betrug 9%, 44% bzw. 47%. Die meisten Patienten hatten zuvor keine Behandlung gegen HCV erhalten (81,3%). Tabelle 9 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die mit Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Placebo behandelt worden waren. Tabelle 9: Ansprechraten in der POSITRON‑Studie
a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung. b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost‑to‑follow‑up). Die SVR12‑Rate war in der Gruppe, die mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurde, gegenüber Placebo statistisch signifikant (p <0,001). Tabelle 10 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose und für die Interferon‑Einstufung. Tabelle 10: SVR12‑Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der POSITRON‑Studie
Therapieerfahrene Erwachsene – FUSION (Studie 108) FUSION war eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der eine 12‑ oder 16‑wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten untersucht wurde, die bei einer vorherigen Interferon‑haltigen Therapie keine SVR erzielt hatten (Rezidivpatienten und Non‑Responder). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose (Vorliegen versus Fehlen) und HCV‑Genotyp (2 versus 3) stratifiziert. Das mediane Alter der behandelten Patienten (n= 201) betrug 56 Jahre (Bereich: 24 bis 70); 70% der Patienten waren männlich; 87% waren weiss; 3% waren schwarz; 9% waren hispanischen oder lateinamerikanischen Ursprungs; der mittlere Body‑Mass‑Index betrug 29 kg/m2 (Bereich: 19 bis 44 kg/m2); 73% wiesen HCV‑RNA‑Ausgangskonzentrationen über 6 log10 I.E./ml auf; 34% hatten eine Zirrhose; 63% wiesen den HCV‑Genotyp 3 auf; 75% hatten zuvor ein Rezidiv. Tabelle 11 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die 12 oder 16 Wochen lang mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt worden waren. Tabelle 11: Ansprechraten in der FUSION‑Studie
a. In die Wirksamkeitsanalyse wurden 6 Patienten mit rekombinantem HCV‑Genotyp 2/1 eingeschlossen. b. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung. c. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost‑to‑follow‑up). Tabelle 12 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose und für das Ansprechen auf eine frühere HCV‑Behandlung. Tabelle 12: SVR12‑Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der FUSION‑Studie
Therapienaive und therapieerfahrene Erwachsene – VALENCE (Studie 133) VALENCE war eine Phase‑3‑Studie, bei der Sofosbuvir in Kombination mit gewichtsabhängigen Ribavirin‑Dosen zur Behandlung einer HCV‑Infektion vom Genotyp 2 oder 3 bei therapienaiven Patienten oder bei Patienten angewendet wurde, die bei einer vorherigen Interferon‑haltigen Therapie keine SVR erzielt hatten, einschliesslich Patienten mit kompensierter Zirrhose. Die Studie war eine direkte Vergleichsstudie von Sofosbuvir und Ribavirin mit Placebo über 12 Wochen. Aufgrund erster Studiendaten wurde jedoch die Verblindung der Studie aufgehoben. Daraufhin setzten alle Patienten mit dem HCV‑Genotyp 2 die Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen fort, während die Behandlung der Patienten mit HCV‑Genotyp 3 auf 24 Wochen verlängert wurde. 11 Patienten mit HCV‑Genotyp 3 hatten zum Zeitpunkt der Änderung bereits eine 12‑wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin abgeschlossen. Das mediane Alter der behandelten Patienten (n= 419) betrug 51 Jahre (Bereich: 19 bis 74); 60% der Patienten waren männlich; der mittlere Body‑Mass‑Index betrug 25 kg/m2 (Bereich: 17 bis 44 kg/m2); die mittlere HCV‑RNA-Ausgangskonzentration betrug 6,4 log10 I.E./ml; 21% hatten eine Zirrhose; 78% wiesen den HCV‑Genotyp 3 auf; 65% hatten zuvor ein Rezidiv. Tabelle 13 zeigt die Ansprechraten für die Gruppen, die 12 oder 24 Wochen lang mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt worden waren. Die Patienten, die Placebo erhielten, sind in den Tabellen nicht aufgeführt, da keiner von ihnen eine SVR12 erreichte. Tabelle 13: Ansprechraten in der VALENCE‑Studie
a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung. b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost‑to‑follow‑up). Tabelle 14 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose und früherer HCV‑Behandlung. Tabelle 14: SVR12‑Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der VALENCE‑Studie
Konkordanz zwischen SVR12 und SVR24 Die Konkordanz zwischen der SVR12 und der SVR24 (SVR 24 Wochen nach Behandlungsende) nach der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bzw. Ribavirin und pegyliertem Interferon zeigt einen positiven prädiktiven Wert von 99% und einen negativen prädiktiven Wert von 99%. Klinische Studien bei speziellen Patientengruppen Patienten mit HCV/HIV‑Koinfektion – PHOTON‑1 (Studie 123) Sofosbuvir wurde in einer offenen klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit einer 12‑ oder 24‑wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis‑C‑Infektion vom Genotyp 1, 2 oder 3 und HIV‑1‑Koinfektion untersucht. Unter den Patienten mit Genotyp 2 oder 3 waren therapienaive als auch therapieerfahrene Patienten, während die Patienten mit Genotyp 1 therapienaiv waren. Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen bei therapienaiven Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 2 oder 3 und 24 Wochen bei therapieerfahrenen Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 3 sowie bei Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 1. Die Patienten erhielten 400 mg Sofosbuvir und eine gewichtsabhängige Dosis Ribavirin (1'000 mg bei Patienten <75 kg Körpergewicht bzw. 1'200 mg bei Patienten ≥75 kg Körpergewicht). Die Patienten wurden entweder nicht mit antiretroviralen Mitteln behandelt und wiesen eine CD4+‑Zellzahl >500 Zellen/mm3 auf oder hatten eine virologisch supprimierte HIV‑1‑Infektion mit einer CD4+‑Zellzahl >200 Zellen/mm3. Zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie wurden 95% der Patienten mit einer antiretroviralen Therapie behandelt. Für 210 Patienten liegen vorläufige SVR12‑Daten vor. Tabelle 15 zeigt die Ansprechraten nach Genotyp und früherer HCV‑Behandlung. Tabelle 15: Ansprechraten in der PHOTON‑1‑Studie
a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung. b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost‑to‑follow‑up). Tabelle 16 zeigt die Subgruppenanalyse nach Genotyp für Zirrhose. Tabelle 16: SVR12‑Raten ausgewählter Subgruppen nach Genotyp in der PHOTON‑1‑Studie
TN = therapienaiv; TE = therapieerfahren. Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten – Studie 2025 Sofosbuvir wurde in einer offenen klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit HCV‑Infektion vor einer Lebertransplantation untersucht. Dabei wurden Sofosbuvir und Ribavirin vor der Transplantation verabreicht, um eine erneute HCV‑Infektion nach der Transplantation zu verhindern. Primärer Endpunkt der Studie war das virologische Ansprechen nach der Transplantation (pTVR, definiert als HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ 12 Wochen nach der Transplantation). Patienten, die mit HCV infiziert waren und ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) aufwiesen, das die MILAN-Kriterien erfüllte, erhielten täglich 400 mg Sofosbuvir und 1'000‑1'200 mg Ribavirin, unabhängig vom Genotyp. Die Behandlung wurde für maximal 24 Wochen, was nachträglich in 48 Wochen geändert wurde, oder, falls früher, bis zum Zeitpunkt der Lebertransplantation fortgesetzt. 61 der mit Sofosbuvir und Ribavirin behandelten Patienten wurden einer Zwischenanalyse unterzogen; 45 dieser Patienten hatten eine HCV‑Infektion vom Genotyp 1 und 44 Patienten gehörten zur CPT‑Klasse A und 17 Patienten zur CPT‑Klasse B. Von diesen 61 Patienten unterzogen sich 44 einer Lebertransplantation nach einer bis zu 48‑wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin; 41 wiesen zum Zeitpunkt der Transplantation HCV‑RNA‑Konzentrationen < LLOQ auf. Die virologischen Ansprechraten der 41 transplantierten Patienten mit HCV‑RNA‑Konzentrationen < LLOQ sind in Tabelle 17 aufgeführt. Die Dauer der virologischen Suppression vor der Transplantation war bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Transplantation eine HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ aufwiesen, der beste prädiktive Faktor für ein pTVR. Tabelle 17: Virologisches Ansprechen nach der Transplantation bei Patienten mit HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ zum Zeitpunkt der Lebertransplantation
a. Auswertbare Patienten sind definiert als diejenigen Patienten, die bei der Zwischenanalyse den angegebenen Zeitpunkt erreicht hatten. b. pTVR: Virologisches Ansprechen nach der Transplantation (HCV‑RNA‑Konzentration < LLOQ 12 Wochen nach dem Eingriff). Pharmakokinetik Absorption: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und dem zirkulierenden Hauptmetaboliten GS‑331007 wurden bei gesunden erwachsenen Probanden sowie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht. Sofosbuvir wurde nach oraler Verabreichung rasch absorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen wurden unabhängig von der Dosis ~0,5‑2 Stunden nach Verabreichung beobachtet. Die maximalen Plasmakonzentrationen von GS‑331007 wurden 2 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV‑Infektion vom Genotyp 1 bis 6 (n= 986) betrug die AUC0‑24 von Sofosbuvir und GS‑331007 im Steady‑state 1'010 ng•h/ml bzw. 7'200 ng•h/ml. Verglichen mit gesunden Probanden (n= 284) war die AUC0‑24 von Sofosbuvir und GS‑331007 bei HCV‑infizierten Patienten um 57% erhöht bzw. um 39% vermindert. Einfluss von Nahrung Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung einer Einzeldosis Sofosbuvir mit einer standardisierten fettreichen Mahlzeit zu einer reduzierten Absorptionsrate von Sofosbuvir. Das Ausmass der Absorption (AUC) von Sofosbuvir war etwa auf das 1,8‑fache erhöht, mit geringem Effekt auf Cmax. Die Exposition gegenüber GS‑331007 wurde durch eine fettreiche Mahlzeit nicht verändert. Distribution: Sofosbuvir ist kein Substrat hepatischer Transporter einschliesslich der Organo‑Anion‑Transporter (OATP) 1B1 oder 1B3. Obwohl es der aktiven tubulären Sekretion unterliegt, ist GS‑331007 kein Substrat renaler Transporter einschliesslich der Organo‑Anion‑Transporter (OAT) 1 oder 3 oder des organischen Kationentransporters (OCT) 2. Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 85% an Proteine gebunden (Ex‑vivo‑Daten). Die Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS‑331007 im humanen Plasma war minimal. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg [14C]‑Sofosbuvir an gesunde Probanden betrug das Blut‑Plasma‑Verhältnis der 14C‑Radioaktivität ungefähr 0,7. Metabolismus: Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch aktive Nukleosid‑Analogon‑Triphosphat GS‑461203 umgewandelt. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A (CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin‑Triade‑Nukleotid‑bindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid‑Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid‑Metaboliten GS‑331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [14C]‑Sofosbuvir machten Sofosbuvir und GS‑331007 ungefähr 4% bzw. >90% der systemischen Gesamtexposition gegenüber dem Arzneimittel (Summe der nach Molekülmasse adjustierten AUC von Sofosbuvir und dessen Metabolite) aus. Elimination: Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [14C]‑Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92% der Dosis wiedergefunden, wobei ungefähr 80% im Urin, 14% im Stuhl und 2,5% in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir‑Dosis bestand aus GS‑331007 (78%), während 3,5% als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS‑331007 darstellt, wobei ein grosser Teil aktiv sezerniert wird. Die mediane terminale Halbwertzeit von Sofosbuvir betrug 0,4 Stunden, während dieser Wert für GS‑331007 27 Stunden betrug. Linearität/Nicht‑Linearität: Die Dosislinearität von Sofosbuvir und dessen Hauptmetabolit GS‑331007 wurde bei nüchternen gesunden Probanden untersucht. Die AUC von Sofosbuvir und GS‑331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 400 mg annähernd proportional zur Dosis. Kinetik spezieller Patientengruppen: Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit Für Sofosbuvir und GS‑331007 wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit festgestellt. Kinder und Jugendliche Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS‑331007 wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ältere Patienten Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCV‑infizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (19 bis 75 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS‑331007 hatte. Klinische Studien mit Sofosbuvir umfassten 99 Patienten mit einem Alter von mindestens 65 Jahren. Die Ansprechraten bei Patienten, die älter als 65 Jahre waren, fielen in allen Behandlungsgruppen ähnlich aus wie bei den jüngeren Patienten. Nierenfunktionsstörung Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400‑mg‑Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCV‑negativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und <80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0‑inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0‑inf von GS‑331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0‑inf von Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0‑inf von GS‑331007 konnte bei Patienten mit ESRD nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die GS‑331007‑Exposition bei Patienten mit ESRD im Vergleich zu normalen Patienten um mindestens das 10- bzw. 20‑fache erhöht ist, wenn Sovaldi 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wird. Der zirkulierende Hauptmetabolit GS‑331007 kann mittels Hämodialyse wirksam (Extraktionsverhältnis von 53%) entfernt werden. Bei einer 4‑stündigen Hämodialyse wurden ungefähr 18% der verabreichten Dosis entfernt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Die Sicherheit von Sovaldi bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD wurde nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCV‑infizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT‑Klassen B und C) wurde nach einer 7‑tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0‑24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0‑24 von GS‑331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCV‑infizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS‑331007 durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosierungsanpassung von Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge Es wurde nachgewiesen, dass die Wirksamkeit im Sinne eines raschen virologischen Ansprechens mit der Sofosbuvir- sowie GS‑331007‑Exposition korreliert. Bei keiner der beiden Substanzen liegen jedoch Belege dafür vor, dass sie als allgemeiner Surrogatmarker für die Wirksamkeit (SVR12) bei der therapeutischen Dosis von 400 mg fungiert. Präklinische Daten In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe während 7 Tagen an Ratten und Hunden führten hohe Dosen der diastereomeren 1:1‑Mischung zu Lebertoxizität, QTc-Verlängerung und leichten Gerinnungsverzögerungen beim Hund und zu Kardiomyopathie bei der Ratte sowie zu gastrointestinalen Reaktionen bei beiden Spezies. Die Sofosbuvir-Exposition konnte in den Nagetierstudien nicht gemessen werden, vermutlich aufgrund hoher Esterase-Aktivität. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS‑331007 war jedoch bei der toxischen Dosis um das 29‑fache (Ratte) bzw. um das 123‑fache (Hund) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. In Studien zur chronischen Toxizität von Sofosbuvir bei Expositionen in 9‑facher (Ratte) bzw. 27‑facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt. Hingegen wurde gastrointestinale Unverträglichkeit bei der Ratte ohne einen Sicherheitsfaktor zur therapeutischen Exposition von GS-331007 beobachtet, währenddessen beim Hund gastrointestinale Störungen, eine Depression des roten Blutbildes und eine geringfügig erhöhte APTT mit einem Sicherheitsabstand von 11 zur therapeutischen Exposition von GS-331007 festgestellt wurden. Sofosbuvir zeigte in einer Reihe von In‑vitro- oder In‑vivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie In‑vivo-Maus‑Mikronukleus‑Tests, keine Genotoxizität. Studien zur Karzinogenität bei Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Sofosbuvir nach Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (Mäuse) bzw. 750 mg/kg/Tag (Ratten). Die GS‑331007-Exposition war in diesen Studien mindestens 7‑fach (Mäuse) bzw. 15‑fach (Ratten) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. Sofosbuvir hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten und zeigte in Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen keine teratogene Wirkung. Hingegen wurde bei Ratte und Kaninchen eine geringfügige Zunahme von Postimplantationsverlusten ohne klare Dosisabhängigkeit festgestellt, die im Einzelfall die historische Kontrollinzidenz überstieg. Die Relevanz für den Menschen ist unklar. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten beobachtet. In den Studien an Kaninchen war die Sofosbuvir-Exposition bis zu 9‑fach höher als die erwartete klinische Exposition. In den Studien an Ratten konnte die Sofosbuvir-Exposition nicht bestimmt werden. Die Exposition gegenüber dem wichtigsten menschlichen Metaboliten GS-331007 lag jedoch bis zu 8‑fach (Ratte) bzw. 28‑fach (Kaninchen) über der klinischen Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. Metaboliten von Sofosbuvir sind bei trächtigen Ratten plazentagängig und gehen bei laktierenden Ratten in die Milch über. Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Lagerungshinweise Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Jede Flasche enthält ein Silicagel-Trockenmittel, das zum Schutz der Tabletten in der Flasche aufbewahrt werden muss. Das Silicagel-Trockenmittel befindet sich in einem eigenen Beutel oder Behälter und darf nicht eingenommen werden. Die Flasche fest verschlossen halten. Zulassungsnummer 63218 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen. Stand der Information Juni 2015. Packungen
Publiziert am 16.06.2015 V2016-03-10 本品：瑞士包装 附：SOVALDITM (sofosbuvir)片，为口服使用的中文说明书 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Sovaldi Filmtabletten 400mg（Sofosbuvir，索非布韦薄膜片）简介：
英文药名: SOVALDI Filmtabl(Sofosbuvir Tablets)
中文药名: 索非布韦片
生产厂家: Gilead Sciences瑞士Sàrl药品简介Sovaldi(Sofosbuvir)慢性丙型肝炎的治疗选择 近日，美国FDA及欧盟批准sofosbuvir ... 责任编辑：admin |
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