美国FDA批准Technivie（ombitasvir/paritaprevir/ritonavir）联合利巴韦林（RBV）用于未发生肝硬化的基因型4丙肝（GT-4 HCV）成人患者的治疗。此次批准，使Technivie联合RBV疗法成为首个也是唯一一个用于基因型4丙肝的全口服、无干扰素、直接作用的鸡尾酒疗法，同时也标志着该基因型丙肝临床治疗的重大进步。Technivie联合RBV治疗12周，将提供一种治愈率（SVR12）达100%的治疗选择。需要注意的是，Technivie不推荐用于中度肝功能损害的患者（Child-Pugh B级）。 Technivie是一种全口服抗病毒药物，由固定剂量paritaprevir/ritonavir（150mg/100mg）与ombitasvir（25mg）复配而成。Technivie每日口服一次，在进餐时服药，同时配合利巴韦林（1000mg或1200mg，根据体重调整，每日2次）。 Technivie与利巴韦林联用是第一个显示药物安全和疗效治疗基因型4 HCV感染无需干扰素的共同给药。优先审评。FDA的药品评价和研究中心抗微生物产品室主任说：“今天的批准提供对有基因型4 HCV感染患者无需使用干扰素的第一个治疗选择。” 批准日期：2015年7月24日；公司：AbbVie Inc. TECHNIVIE(ombitasvir，paritaprevir和利托那韦)片，为口服使用 美国初次批准：2015 适应证和用途 TECHNIVIE是一种固定剂量的ombitasvir，一种丙肝病毒NS5A抑制剂，paritaprevir，一种丙肝病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂，和利托那韦，一种CYP3A抑制剂的组合和适用与利巴韦林[ribavirin]联用为有基因型4慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染无硬化患者的治疗。(1) 使用限制：建议TECHNIVIE不为在有中度肝受损患者(Child-Pugh B)使用。(1) 剂量和给药方法 推荐剂量：两片每天1次口服(在早晨)与一餐不考虑脂肪或热量。建议TECHNIVIE与利巴韦林联用。(2.1) 肝受损：建议在有中度肝受损(Child-Pugh B)患者不用TECHNIVIE。在有严重肝受损(Child-Pugh C)患者禁忌TECHNIVIE。(2.2) 剂型和规格 片：12.5 mg ombitasvir，75 mg paritaprevir，50 mg利托那韦。(3) 禁忌证 ⑴对利巴韦林禁忌证也应用至这个联用方案。(4) ⑵有严重肝受损患者。(4，8.6.1，12.3) ⑶与以下药物共同给药：对清除高度依赖于CYP3A；CYP3A的中度和强诱导剂。(4) ⑷对利托那韦已知超敏性(如毒性表皮坏死松解症，Stevens-Johnson综合症)。(4) 警告和注意事项 ⑴ALT升高：开始TECHNIVIE前(建议另外避孕方法)终止含炔雌醇[ethinyl estradiol]药物。对所有患者在治疗的头4周期间进行肝实验室测试。对用TECHNIVIEALT升高，严密监视和遵循在完全处方资料建议。.(5.1) ⑵与利巴韦林联合治疗伴随风险：The对利巴韦林警告和注意事项也应用于这个联用方案。 (5.2) ⑶药物相互作用：TECHNIVIE和某些其他药物的同时使用可能导致已知或潜在地显著药物相互作用，其中有些可能导致丧失TECHNIVIE 的治疗作用。(5.3) 不良反应 用ombitasvir，paritaprevir和利托那韦与利巴韦林治疗共12周观察到最常报道不良反应(发生率大于10%受试者，所有级别)是虚弱，疲乏，恶心和失眠。(6.1) 报告怀疑不良反应，联系AbbVie Inc.电话1-800-633-9110或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。 药物相互作用 TECHNIVIE的共同给药可能改变有些药物血浆浓度和有些药物可能改变TECHNIVIE的血浆浓度，治疗前和期间必须考虑对药物-药物相互作用潜能。治疗前和期间对潜在药物相互作用咨询完整处方资料。(4，5.3，7，12.3) 完整处方资料 1 适应证和用途 TECHNIVIE是适用与利巴韦林联用为有基因型4慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染无硬化患者的治疗。 使用限制： 建议在有中度肝受损(Child-Pugh B)患者不应使用TECHNIVIE[见剂量和给药方法(2.2)，特殊人群中使用(8.6)，和临床药理学(12.3)]。 2 剂量和给药方法 2.1 成年中推荐剂量 TECHNIVIE是ombitasvir，paritaprevir和利托那韦固定剂量组合片。 TECHNIVIE的推荐剂量是两片每天1次口服(在早晨)。与一餐服用TECHNIVIE不管脂肪或热量[见临床药理学(12.3)]。 TECHNIVIE是与利巴韦林(RBV)联合使用。当与TECHNIVIE给药时，RBV推荐剂量是根据体重：1000 mg每天对受试者低于75 kg和对那些体重至少75 kg 1200 mg每天，分开和每天与食物给予2次。对利巴韦林剂量修饰，参考利巴韦林处方资料。 治疗开始前和期间监视肝化学测试[见警告和注意事项(5.1)]。 表1对HCV基因型4无硬化患者显示推荐TECHNIVIE治疗方案和时间。 2.2 在有肝受损患者中剂量 建议有中度肝受损(Child-Pugh B)患者不用TECHNIVIE。有严重肝受损(Child-Pugh C)患者禁忌TECHNIVIE [见禁忌证(4)，特殊人群中使用(8.6)，和临床药理学(12.3)]。 3 剂型和规格 TECHNIVIE是一种粉红色，薄膜包衣，椭圆形，双凸状片一侧凹陷“AV1”。每片含12.5 mg ombitasvir，75 mg paritaprevir和50 mg利托那韦。 4 禁忌证 ● 对利巴韦林禁忌证也应用于此联用方案。对利巴韦林禁忌证列单参考利巴韦林处方资料。 ● 以下情况禁忌TECHNIVIE： ○在有严重肝受损患者由于潜在毒性风险[见特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。 ○用对清除高度依赖于CYP3A药物和因它升高血浆浓度伴随严重和/或危及生命事件。 ○用CYP3A的中度或强诱导剂药物和可能导致减低TECHNIVIE疗效。 ○在有已知超敏性对利托那韦患者(如毒性表皮坏死松解症(TEN)或Stevens-Johnson综合症)。 表2列举禁忌与TECHNIVIE使用药物[见药物相互作用(7)]。 5 警告和注意事项 5.1 ALT升高的风险增加 用ombitasvir，paritaprevir和利托那韦有或无dasabuvir和有或无利巴韦林临床试验期间，在约1%受试者发生ALT的升高至大于正常上限(ULN)5倍[见不良反应(6.1)]。ALT升高典型地是无症状，发生在治疗的头4周期间，和随继续给药在开始的2至8周内下降。 在女性受试者正在使用含炔雌醇药物例如组合口服避孕药，避孕贴剂或避孕阴道环这些ALT升高显著更频。开始TECHNIVIE治疗前必须终止含炔雌醇药物[见禁忌证(4)]。TECHNIVIE治疗期间建议另外的避孕方法(如，只有孕激素避孕或非激素方法)。用TECHNIVIE治疗完成后约2周可重新开始含炔雌醇药物。 在激素替代治疗使用雌激素除炔雌醇以外妇女，例如雌二醇[estradiol]和结合雌激素有ALT升高率相似于那些未接受任何雌激素。由于在临床研究用这些其他雌激素受试者数量有限，对与TECHNIVIE共同给药必须谨慎[见不良反应(6.1)]。 治疗开始的头4周期间和其后临床指示时应进行肝实验室测试。如发现ALT是升高高于基线水平，应重复检查和严密监视： ●应指导患者如他们开始有疲乏，虚弱，厌食，恶心和呕吐，黄疸或粪便变色，不延误咨询其卫生保健专业人员。 ●如ALT水平持续地维持大于ULN的10倍考虑终止TECHNIVIE。 ●如ALT升高伴有肝脏炎症体征和症状或结合胆红素，碱性磷酸酶，或国际标准化比值[INR]增加，终止TECHNIVIE。 5.2 伴随利巴韦林联合治疗风险 对利巴韦林警告和注意事项，尤其是避免妊娠警告，应用于这个联用方案。对利巴韦林警告和注意事项完整列单，参考利巴韦林处方资料。 5.3 由于药物相互作用不良反应的风险或减低治疗效应 TECHNIVIE和某些其他药物的同时使用可能导致已知的或潜在地显著药物相互作用，其中有些可能导致： ●丧失TECHNIVIE的治疗效应和可能发生发展耐药性 ●来自同时药物或TECHNIVIE的组分更大暴露的可能临床显著不良反应。 见表4对预防或处理这些可能和已知显著药物相互作用，包括给药建议步骤[见药物相互作用(7)]。在TECHNIVIE治疗前和期间考虑对药物相互作用潜能；TECHNIVIE治疗期间评议同时药物；和监视伴随同时药物不良反应[见禁忌证(4)和药物相互作用(7)]。 5.4 在HCV/HIV-1共-感染的患者中HIV-1蛋白酶抑制剂药物耐药性的风险 TECHNIVIE的利托那韦组分也是一个HIV-1蛋白酶抑制剂和可能选择对HIV-1蛋白酶抑制剂耐药性-相关取代。用TECHNIVIE治疗任何HCV/HIV-1共-感染患者也应用一个抑制抗逆转录病毒药物方案以减低HIV-1蛋白酶抑制剂药物耐药性的风险。 6 不良反应 TECHNIVIE应与利巴韦林(RBV)给药。对利巴韦林对伴利巴韦林不良反应参考处方资料。 在说明书其他处和下面描述以下不良反应： ●ALT升高的风险增加[见警告和注意事项(5.1)] 6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 TECHNIVIE的安全性评估是根据来自一项临床研究包括135粒HCV基因型4-被感染无硬化受试者数据，91例接受ombitasvir 25 mg，paritaprevir 150 mg和利托那韦100 mg(给予一片ombitasvir 25 mg片，三片paritaprevir 50 mg片和一粒利托那韦100 mg胶囊)每天1次与利巴韦林共12周和44受试者无硬化接受ombitasvir 25 mg，paritaprevir 150 mg，和利托那韦100 mg(给予 一片ombitasvir 25 mg片，三片paritaprevir 50 mg片和一粒利托那韦100 mg胶囊)每天1次无利巴韦林共12周(PEARL-I)。 在表3中列出用ombitasvir，paritaprevir和利托那韦有或无利巴韦林治疗共12周受试者发生的不良反应。在PEARL-I试验中大多数不良反应在程度上是轻度。接受ombitasvir，paritaprevir和利托那韦与利巴韦林受试者没有人经受一种严重不良反应。接受ombitasvir，paritaprevir和利托那韦有或无利巴韦林没有受试者由于一种不良反应终止治疗。 实验室异常 血清ALT升高 开始治疗后用TECHNIVIE治疗的135例HCV GT4感染的受试者没有一例经受基线后血清ALT水平大于正常上限(ULN)5倍[见警告和注意事项(5.1)]。 血清胆红素升高 在5%(7/134)接受TECHNIVIE受试者观察到胆红素基线后升高至少ULN 2倍；其中所有也接受 RBV。这些胆红素增加主要地是间接和胆红素转运蛋白OATP1B1/1B3被paritaprevir的抑制作用和可能利巴韦林-诱导溶血相关。治疗开始后早期发生胆红素升高，在研究第1周达峰值，和一般地随进行治疗解决。胆红素升高一般地不伴随血清ALT升高。 贫血/血红蛋白减低 在用TECHNIVIE与利巴韦林联用治疗的受试者中血红蛋白水平从基线均数变化是-2.1 g/dL和在单独用TECHNIVIE治疗受试者中均数变化是-0.4 g/dL。在血红蛋白水平减低发生在治疗的早期(1-2周)通过周3有进一步减低减低。治疗其余时间血红蛋白值维持低和在治疗后第4周返回趋向基线水平。用TECHNIVIE与利巴韦林治疗期间一例受试者有单一血红蛋白水平减低至低于8 g/dL。 用TECHNIVIE与利巴韦林治疗4%(4/91)受试者进行利巴韦林剂量减低以处理贫血/血红蛋白减低水平；没有受试者接受一次输血或红细胞生成素。单独用TECHNIVIE治疗没有受试者有一个血红蛋白水平低于8 g/dL。 6.2 上市后经验 曾观察到超敏性反应(包括血管水肿)。 7 药物相互作用 7.1 对TECHNIVIE影响其他药物潜能 Paritaprevir是OATP1B1和OATP1B3的一种抑制剂和paritaprevir和利托那韦是BCRP和P-gp的抑制剂。利托那韦是CYP3A4的一种抑制剂。TECHNIVIE与药物是CYP3A，P-gp，BCRP，OATP1B1或OATP1B3的底物的共同给药可能导致这类药物增加血浆浓度。 7.2 对其他药物影响TECHNIVIE一种或更多组分的潜能 Paritaprevir和利托那韦是主要地被CYP3A酶代谢。TECHNIVIE与CYP3A的强抑制剂的共同给药可能增加paritaprevir和利托那韦浓度。Ombitasvir是主要地通过酰胺水解而CYP酶在其代谢中起一个次要作用。Ombitasvir，paritaprevir和利托那韦是P-gp的底物。Paritaprevir是BCRP，OATP1B1和OATP1B3的一个底物。P-gp，BCRP，OATP1B1或OATP1B3的抑制作用可能增加TECHNIVIE各种组分的血浆浓度。 7.3 已确定和其他潜在药物相互作用 如同时药物所做的剂量调整是由于用TECHNIVIE治疗所做， TECHNIVIE给药完成后应应重新调整剂量。对TECHNIVIE不需要剂量调整. 表4提供TECHNIVIE的共同给药对同时药物浓度的影响和同时药物对TECHNIVIE各种组分的影响。见禁忌证(4)对与TECHNIVIE禁忌药物。参考对利托那韦处方资料用利托那韦对其他潜在地显著药物相互作用。 7.4 与TECHNIVIE临床上无显著相互作用药物 当TECHNIVIE是与以下药物共同给药建议无剂量调整：度洛西汀[duloxetine]，恩曲他滨[emtricitabine]/ 富马酸替诺福韦酯[tenofovir disoproxil fumarate]，艾司西酞普兰[escitalopram]，吉非贝齐[gemfibrozil]，美沙酮[methadone]，只有孕激素避孕药[progestin only contraceptives]，拉替拉韦[raltegravir]，罗苏伐他汀[rosuvastatin]，华法林[warfarin]和唑吡坦[zolpidem]。 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别B 风险总结 在妊娠妇女中没有用TECHNIVIE进行适当和对照良好研究。在动物生殖研究中，随ombitasvir(小鼠和兔)，paritaprevir或利托那韦(小鼠和大鼠)给药在暴露较高于推荐临床剂量未观察到致畸胎证据[见数据]。因为动物生殖研究总是不能预测人反应，妊娠期间只有明确需求才应使用TECHNIVIE。 当TECHNIVIE是与利巴韦林给药，在妊娠妇女和在男性其女性伴侣是妊娠禁忌联用方案。对在男性和和有生育潜能女性利巴韦林使用更多资料参考利巴韦林处方资料。 数据 动物数据 在动物生殖研究中，妊娠自始至终用ombitasvir及其主要无活性代谢物(M29，M36)，paritaprevir或利托那韦处理动物生下子代中没有致畸胎证据。对ombitasvir，最高测试剂量产生暴露为人推荐临床剂量暴露的约29-倍(小鼠)或4-倍(大鼠)。主要的，无活性人代谢物相似地测试产生暴露为人推荐临床剂量暴露的约26-倍。对paritaprevir，利托那韦，最高测试剂量产生暴露为人paritaprevir推荐临床剂量暴露的约143-倍(小鼠)或12-倍(大鼠)。 8.3 哺乳母亲 不知道TECHNIVIE的任何组分或其代谢物是否存在人乳汁中。在哺乳大鼠乳汁中观察到主要组分是未变化ombitasvir，paritaprevir及其水解产物M13，对幼畜无影响。 哺乳喂养的发育和健康获益应与母体对TECHNIVIE临床需求和哺乳喂养婴儿来自TECHNIVIE或来自母体潜在情况任何潜在不良作用一起考虑。 当TECHNIVIE与利巴韦林给药，哺乳母亲对利巴韦林资料也应用于这个组合方案(见对利巴韦林处方资料)。 8.4 儿童使用 未曾确定在低于18岁儿童患者中TECHNIVIE的安全性和有效性。 8.5 老年人使用 在老年患者中没有TECHNIVIE剂量调整的必要。PEARL-I临床研究未包括足够数量老于65岁患者以评估安全性或疗效，或确定他们是否与较年轻患者不同地反应。 8.6 肝受损 在有轻度肝受损(Child-Pugh A)患者中无需TECHNIVIE的剂量调整。建议在HCV-感染的有中度肝受损(Child-Pugh B)患者不用TECHNIVIE因为未曾确定安全性。有严重(Child-Pugh C)肝受损患者中禁忌TECHNIVIE [见剂量和给药方法(2.2)，禁忌证(4)和临床药理学(12.3)]。 8.7 肾受损 在有轻度，中度或严重肾受损患者中无需TECHNIVIE的剂量调整。未曾在用透析患者中研究TECHNIVIE。对需要利巴韦林患者，对有肾受损患者中有关使用资料参考利巴韦林处方资料[见临床药理学(12.3)]。 10 药物过量 在过量病例中，建议监视患者不良反应任何体征和症状和立即开始适当对症治疗。 11 一般描述 TECHNIVIE是一种固定剂量组合片含ombitasvir，paritaprevir，和利托那韦为口服给药。 Ombitasvir，paritaprevir，利托那韦固定剂量组合片包括一个丙肝病毒NS5A抑制剂(ombitasvir)，一个丙肝病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂(paritaprevir)，和一个CYP3A抑制剂(利托那韦)抑制CYP3A 介导的paritaprevir代谢，因此提供paritaprevir的增加的血浆浓度。 Ombitasvir的化学名是Dimethyl([(2S,5S)-1-(4-tert-butylphenyl) 硬脂酰富马酸钠pyrrolidine2,5-diyl]bis{benzene-4,1-diylcarbamoyl(2S)pyrrolidine-2,1-diyl[(2S)-3-methyl-1-oxobutane1,2-diyl]})biscarbamate hydrate。分子式是C50H67N7O8•4.5H2O(水合物)和分子量是975.20(水合物)。是白至淡黄至亮粉红粉，和实际上不溶于水性缓冲液但溶于乙醇。 Paritaprevir的化学名是(2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-N-(cyclopropylsulfonyl)6-{[(5-methylpyrazin-2-yl)carbonyl]amino}-5,16-dioxo-2-(phenanthridin-6-yloxy)1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a-tetradecahydrocyclopropa[e]pyrrolo[1,2-a][1,4] diazacyclopentadecine-14a(5H)-carboxamide dihydrate。分子式为C40H43 N7O7S•2H2O(二水合物)和分子量是801.91(二水合物)。是白色至灰白色粉有非常低水溶解度。 利托那韦的化学名是 is[5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]10-Hydroxy-2-methyl-5-(1methyethyl)-1-[2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl]-3,6-dioxo-8,11-bis(phenylmethyl)-2,4,7,12tetraazatridecan-13-oic acid,5-thiazolylmethyl ester。分子式是C37H48N6O5S2和分子量720.95。是白色至灰白色至浅棕色粉实际上不溶于水和易溶于甲醇和乙醇。 Ombitasvir，Paritaprevir，利托那韦固定剂量组合片。 Ombitasvir，paritaprevir和利托那韦薄膜包衣片是共-制剂化立即释放片。片含共聚维酮，K值28，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，丙二醇单月桂酸酯类型I，山梨糖醇酐一月桂酸酯，胶体二氧化硅/胶体无水二氧化硅，硬脂酰富马酸钠，聚乙烯醇，聚乙二醇3350/聚乙二醇3350，滑石，二氧化钛，和氧化铁红。片的强度为12.5 mg ombitasvir，75 mg paritaprevir，50 mg利托那韦。 12 临床药理学 12.1 作用机制 TECHNIVIE联合两种有不同作用机制直接作用丙肝病毒抗病毒药物[见微生物学(12.4)]。 利托那韦对HCV没有活性。利托那韦是一种强效CYP3A抑制剂增加paritaprevir的峰和低谷血浆药物浓度和药物总暴露(即，曲线下面积)。 12.2 药效动力学 心脏电生理学 在60例健康受试者一项随机化，双盲，安慰剂和阳性-对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)4-因素交叉彻底QT研究评价ombitasvir，paritaprevir和利托那韦加dasabuvir联用对QTc间期的影响。在浓度paritaprevir和ombitasvir治疗浓度的约6和1.8倍联用不延长QTc至任何临床相关程度。 12.3 药代动力学 吸收 口服给药后Ombitasvir，paritaprevir和利托那韦被吸收有均数Tmax约4至5小时。而ombitasvir 暴露以剂量正比例方式增加，paritaprevir和利托那韦暴露以多于正比例方式。对ombitasvir积蓄小和对利托那韦和paritaprevir约1.5-至2倍。稳态暴露是约给药后12天实现。 Ombitasvir和paritaprevir当与利托那韦作为TECHNIVIE给予时绝对生物利用度分别是48.1%和52.6%。 根据群体药代动力学分析，当给予HCV基因型4-i被感染的受试者，对ombitasvir，paritaprevir和利托那韦中位稳态AUC 0-24分别为1239，2276和6072 ng·hr/mL。当给予至HCV基因型4-感染的受试者对ombitasvir，paritaprevir，和利托那韦中位稳态Cmax分别为82，194和543 ng/mL。 食物对口服吸收的影响 相对于空腹条件，ombitasvir，paritaprevir和利托那韦与一个中度脂肪餐给予(约600 Kcal，20-30% 热量来自脂肪)均数AUC分别增加82%，211%和49%。 相对于空腹条件，ombitasvir，paritaprevir和利托那韦与一个高脂肪餐给予(约900 Kcal，60%热量来自脂肪)均数AUC分别增加76%，180%，and 44%。 Ombitasvir，paritaprevir，和利托那韦应总是与餐给药。 分布 Ombitasvir：跨越浓度范围0.09至9 μg每mL，Ombitasvir是约99.9%结合至人血浆蛋白。均数血-与-血浆浓度比值为0.49。分布容积(V)为173 L。 Paritaprevir：跨越浓度范围0.08至8 μg每mL，Paritaprevir是约97至98.6%结合至人血浆蛋白。均数血-与-血浆浓度比值为0.7。分布容积(V)为103 L。 利托那韦：跨越浓度范围0.007至22 μg每mL，利托那韦结合至人血浆蛋白是大于99%。均数血-与-血浆浓度比值为0.6。 代谢 Ombitasvir：Ombitasvir是主要地被酰胺水解接着氧化代谢。 Paritaprevir：Paritaprevir是主要地被CYP3A4代谢和次要程度被CYP3A5。 利托那韦：利托那韦是主要地被CYP3A代谢，和次要程度被CYP2D6。 消除 Ombitasvir：一个单剂量给予14C-ombitasvir后，在粪中回收约90.2%的放射性与尿中有限放射性(1.91%)；在粪中未变化ombitasvir占放射性的87.8%和在尿中0.03%。Ombitasvir的均数消除半衰期是约21至25小时。 Paritaprevir：一个14C-paritaprevir的单剂量给予后共同-给予100 mg利托那韦，在粪中回收约88%放射性与在尿中有限的放射性(8.8%)；在粪中未变化paritaprevir占放射性的1.1%和在尿中0.05%。Paritaprevir的均数血浆半衰期为约5.5小时。 利托那韦：利托那韦与ombitasvir和paritaprevir的给药后，利托那韦的均数血浆半衰期为约4小时。口服溶液一个单次600 mg剂量14C利托那韦后，在粪中回收放射性的86.4%和在niaozh 排泄剂量的11.3%。 Ombitasvir，paritaprevir和利托那韦在体内不抑制有机阴离子转运蛋白(OAT1)和，根据在体外数据，在临床相关浓度预计不抑制有机阳离子转运蛋白 (OCT2)，有机阴离子转运蛋白(OAT3)，或多药和毒素挤出的蛋白质(MATE1和MATE2K)。 Ombitasvir，paritaprevir和利托那韦不是抑制剂也不是有机阳离子转运蛋白1(OCT1)的底物。 特殊人群 肝受损 在非-HCV感染的受试者有轻度肝受损(Child-Pugh A; 评分5-6)，中度肝受损(Child-Pugh B，评分7-9)和严重肝受损(Child-Pugh C，评分10-15)中评价ombitasvir，paritaprevir，利托那韦和另外抗病毒药物的单剂量药代动力学。 相对于有正常肝功能受试者，在有轻度肝受损受试者中ombitasvir，paritaprevir和利托那韦的均数AUC值分别减低8%，29%和34%。 相对于有正常肝功能受试者，在有中度肝受损受试者中ombitasvir和利托那韦均数AUC值分别减低30%和30%，和paritaprevir均数AUC值增加62%。 相对于有正常肝功能受试者，在有严重肝受损受试者中paritaprevir和利托那韦的均数AUC 值分别增加945%和13%和ombitasvir均数AUC值减低54%。 肾受损 在非-HCV感染有轻度(CLcr：60至89 mL/min)，中度(CLcr：30至59 mL/min)，和严重(CLcr：15至29 mL/min)肾受损受试者中评价ombitasvir，paritaprevir和利托那韦的单剂量药代动力学。 总体而言， ombitasvir，paritaprevir，和利托那韦在非-HCV感染的有轻度-，中度-和严重肾受损受试者的暴露中变化期望没有临床相关。不能得到在有终末期肾病(ESRD)非-HCV感染的受试者使用TECHNIVIE的药代动力学数据。 相对于有正常肾功能受试者，在有轻度肾受损受试者中利托那韦AUC值增加40%，而ombitasvir和paritaprevir AUC值未变化。 相对于有正常肾功能受试者，在有中度肾受损受试者利托那韦AUC值增加76%，而ombitasvir和paritaprevir AUC值是未变化。 相对于有正常肾功能受试者，未变化在有严重肾受损受试者中paritaprevir和利托那韦AUC值分别增加25%和108%，而ombitasvir AUC值是未变化. 儿童人群 未曾确定在小于18岁儿童患者中TECHNIVIE的药代动力学[见特殊人群中使用(8.4)]。 性别 建议根据性别或体重无剂量调整。 种族/族裔 建议根据种族/族裔无剂量调整。 年龄 建议在老年患者中无剂量调整[见特殊人群中使用(8.5)]. 药物相互作用 还见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.3)，药物相互作用(7) 在表5中显示在表4讨论的对TECHNIVIE的个体组分的暴露药物的影响。对有关临床建议资料，见药物相互作用(7)。 表6总结了TECHNIVIE对显示临床上相关变化的共同给药药物药代动力学影响。对有关临床建议资料，见药物相互作用(7). 12.4 微生物学 作用机制 TECHNIVIE组合有不同作用机制的两种直接作用抗病毒药和非-重叠耐药图形靶向HCV在病毒生命周期的多个步骤。 Ombitasvir Ombitasvir是一个HCV NS5A的抑制剂，它是对病毒RNA复制和病毒组装必不可少。根据细胞培养抗病毒活性和药物耐药性测绘研究已描绘Ombitasvir作用机制特征。 Paritaprevir Paritaprevir是一个HCV NS3/4A蛋白酶的抑制剂它是对HCV编码聚蛋白的蛋白裂解(至NS3，NS4A，NS4B，NS5A，和NS5B蛋白成熟型)所需和是对病毒复制必不可少。在一项生化分析中，paritaprevir抑制重组HCV基因型4a NS3/4A蛋白酶的蛋白水解活性有一个IC50值0.16 nM。Paritaprevir抑制NS3/4A酶的活性从基因型1a，1b，2a，2b，和3a的单个分离株有IC50值分别0.18 nM，0.43 nM，2.4 nM，6.3 nM，和14.5 nM。 抗病毒活性 Ombitasvir Ombitasvir对含NS5A HCV复制子来自基因型4a和基因型4d的各个单一分离株EC50值分别是1.7 pM和0.38 pM。对来自一组基因型4a分离株来自未治疗过受试者暂时含NS5A基因HCV复制子Ombitasvir有一个中位EC50值0.21 pM(范围0.10 pM至0.36 pM；n=9)。对复制子细胞系分别代表基因型1aH77，1b-Con1，2a，2b，3a，5a和6a，Ombitasvir有EC50值14 pM，5.0 pM，12 pM，4.3 pM，19 pM，3.2 pM，和366 pM。 Paritaprevir Paritaprevir对来自单一分离株基因型4a和基因型4d各个含NS3 HCV复制子的EC50值分别是0.09 nM和0.015 nM。 复制子细胞系分别代表基因型1a-H77，1b-Con1，2a-JFH1，3a和6a。 利托那韦 在HCV复制子细胞培养分析中，利托那韦没有表现一种直接抗病毒作用和利托那韦的存在不影响paritaprevir的抗病毒活性。 耐药性 在细胞培养中 HCV基因型4a复制子对ombitasvir或paritaprevir的暴露导致分别在NS5A或NS3中出现耐药复制子携带氨基酸取代。在细胞培养中被选择的NS5A或NS3氨基酸取代或PEARL-I临床研究中被鉴定被鉴定是表型特征基因型4复制子。 对ombitasvir，在一个HCV基因型4a复制子，NS5A取代L28V减低ombitasvir抗病毒活性21-倍。. 在一个HCV基因型4d复制子，单独取代L28V和L28V与T58S组合分别减低ombitasvir抗病毒活性310-和760-倍。通过一个T58P 多态性，它代表在PEARL-I试验对HCV基因型4a和4d受试者观察到在这个位置共有[consensus]序列Ombitasvir对一个HCV基因型4d复制子活性为减低。 对paritaprevir，在一个HCV基因型4a复制子，NS3取代R155C，A156T/V，和D168H/V减低paritaprevir抗病毒活性40-至323-倍。在一个HCV基因型4d复制子，NS3取代Y56H和D168V分别减低paritaprevir抗病毒活性8-和313-倍，而Y56H和D168V的联合减低paritaprevir活性12,533-倍。 在临床研究中 在PEARL-I临床研究中，三例受试者有HCV基因型4感染经历病毒学失败(2例治疗后复发，1例用-治疗失败)。所有3例病毒学失败是在一个方案含paritaprevir/利托那韦和ombitasvir无利巴韦林观察到。在所有3例受试者在失败时检测到治疗-出现，耐药性-关联取代和包括在NS3中D168V(有或无Y56H)，和在NS5A中L28S和L28V(有或无M31I或T58S)。 耐药性-关联取代的持久性 未曾研究在HCV基因型4中ombitasvir或paritaprevir分别在NS5A或NS3中耐药性-关联氨基酸取代的持久性。在HCV基因型1中，在用含ombitasvir-and paritaprevir-方案经历病毒学失败受试者中曾观察到治疗后经过24或48周ombitasvir和paritaprevir耐药性-关联取代的持久性。不知道含ombitasvir或paritaprevir耐药性-关联取代病毒出现或持久性的长期临床影响。 基线HCV多态性对治疗反应的影响 在临床研究PEARL-I中HCV序列来自基因型4-感染的受试者，被鉴定7 HCV基因型4亚型(4a，4b，4c，4d，4f，4g/4k，4o)的系统发育分析。大多数受试者是被或亚型4a(38%)或4d(52%)感染；1至7例受试者是被其它基因型4亚型的每个感染。纳入美国研究地点受试者被HCV亚型4a感染16/18(89%)；各一例受试者被亚型4c或4d感染。三例用含paritaprevir/利托那韦和ombitasvir无利巴韦林方案HCV亚型4d感染受试者经历病毒学失败。 根据在PEARL-I试验中观察到低病毒学失败率，当建议使用TECHNIVIE治疗HCV基因型4感染的患者期望基线HCV多态性不影响实现SVR的可能性。 交叉-耐药性 NS5A抑制剂之中和各种个体类别内NS3/4A蛋白酶抑制剂之中可能发生交叉-耐药性。未曾研究以前经历过ombitasvir或paritaprevir治疗对其它NS5A抑制剂或NS3/4A蛋白酶抑制剂疗效的影响。相似地，未曾研究以前用另外NS5A抑制剂，NS3/4A蛋白酶抑制剂，或NS5B抑制剂治疗已失败受试者中TECHNIVIE的疗效。. 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 癌发生和突变发生 Ombitasvir 在一项6个月转基因小鼠研究直至最高测试剂量(150 mg per kg每天)Ombitasvir不是致癌性。 正在大鼠中进行ombitasvir的致癌性研究。 Ombitasvir及其主要无活性人代谢物(M29，M36)在一组体外或体内分析，包括细菌致突变性，用人外周血淋巴细胞染色体畸变和体内小鼠微核分析不是遗传毒性。 Paritaprevir，利托那韦 在一项6个月转基因小鼠研究直至最高测试剂量(300/30 mg每kg每天)Paritaprevir，利托那韦不是致癌性。相似地，paritaprevir，利托那韦在大鼠2年致癌性研究直至最高测试剂量(300/30 mg每kg每天)，导致paritaprevir暴露鼻在人中150 mg暴露较高约11-倍。 在体外用人淋巴细胞染色体畸变试验Paritaprevir是阳性。在一项细菌突变试验，和两项在体内遗传毒性试验(大鼠骨髓微核和大鼠肝Comet试验)Paritaprevir是阴性。 TECHNIVIE是与利巴韦林给药。对利巴韦林对癌发生和突变发生资料参考处方资料。 生育力受损 Ombitasvir 当在小鼠直至Ombitasvir最高剂量200 mg每kg每天评价时对胚胎-胎儿活力或对生育力无影响。在这个剂量Ombitasvir暴露是在人推荐临床剂量暴露的约26-倍。 Paritaprevir，利托那韦 当在大鼠直至Paritaprevir，利托那韦最高剂量300/30 mg每kg每天评价时对胚胎-胎儿活力或对生育力没有影响。在这个剂量Paritaprevir的暴露是在人中推荐临床剂量暴露的约3-至8-倍。 TECHNIVIE是与利巴韦林给药。对利巴韦林对生育力受损资料参考处方资料。 14 临床研究 14.1 在成年有慢性GT4 HCV感染无硬化临床试验结果 在一项单次临床试验in有基因型4(GT4)慢性肝炎病毒(HCV)感染受试者中评价TECHNIVIE的疗效和安全性。PEARL-I是一项随机化，全球，多中心，开放试验纳入135例有HCV GT4感染无硬化成年是或未治疗过或用以前用聚乙二醇化干扰素/利巴韦林(pegIFN/RBV)治疗没有实现一个病毒学反应。禁止以前暴露于HCV直接作用抗病毒药。未治疗过受试者以1:1比值被随机化接受一片ombitasvir 25 mg片，三片paritaprevir 50 mg片和一粒利托那韦100 mg胶囊每天1次与食物有或无利巴韦林共12周。PegIFN/RBV经历治疗受试者接受一片ombitasvir 25 mg片，三片paritaprevir 50 mg片和一粒利托那韦 100 mg胶囊每天1次与食物与利巴韦林联用共12周。利巴韦林剂量为1000 mg每天对受试者体重低于75 kg或1200 mg每天对受试者体重大于或等于75 kg。主要终点是持续病毒学反应被定义为HCV RNA低于定量低限( HCV GT4-被感染受试者有中位年龄51岁(范围：19至70)；64%为未治疗过，17%为以前 pegIFN/RBV无反应者；7%为以前pegIFN/RBV部分反应者，13%为以前pegIFN/RBV复发者； 65%是男性；9%是黑种人；14%有一个体重指数至少30 kg/m2；70%有基线HCV RNA水平至少800,000 IU/mL；79%后IL28B(rs12979860)非-CC基因型；7%有桥接纤维化[bridging fibrosis](F3)。 表7 展示SVR12率。 在PEARL-I试验131例HCV GT4被感染的受试者中实现SVR12，从129例受试者在治疗后24周可得到病毒学反应数据，而通过治疗后24周129/129(100%)受试者维持他们的反应(SVR24)。 16 如何供应/贮存和处置 TECHNIVIE是在一个每月纸盒周分发为总共28天治疗。每个月纸盒含四个每周纸盒。各每周纸盒含7个每天剂量包装。 每个防儿童每天剂量包装含两TECHNIVIE片。NDC数码NDC-0074-3082-28。 TECHNIVIE是粉红色，薄膜包衣，椭圆形，双凸状片在一侧凹陷有“AV1”。每片含12.5 mg ombitasvir，75 mg paritaprevir和50 mg利托那韦。 贮藏在或低于30°C(86°F)。 17 患者咨询资料 忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。 告知患者复习对利巴韦林用药指南[见警告和注意事项(5.2)]. ALT升高的风险 告知患者观看肝脏炎症早期警告征象，例如疲乏，虚弱，厌食，恶心和呕吐，以及以后征象例如黄疸和粪便变色，和如这类症状发生不延迟咨询其卫生保健专业人员[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。 妊娠 忠告患者用TECHNIVIE与利巴韦林治疗期间避免妊娠。妊娠的事件中立即告知患者通知其卫生保健提供者[见特殊人群中使用(8.1)]。 药物相互作用 告知患者TECHNIVIE可能与有些药物相互作用；因此，患者应忠告报告他们的卫生保健提供者任何处方，非-处方药物或草药产品的使用[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.3)和药物相互作用(7)]。 告知患者含炔雌醇避孕药与TECHNIVIE是被禁忌[见禁忌证(4)和警告和注意事项(5.1)]。 丙肝病毒传播 告知患者不知道丙肝病毒感染对传播的治疗的影响，和治疗期间应适当注意预防丙肝病毒的传播。 缺失剂量 告知患者在TECHNIVIE的一剂被缺失情况中，在12小时内可服处方剂量。 如自从TECHNIVIE寻常服用超过12小时，不应服用缺失剂量和患者应按寻常给药时间表服用下一次剂量。 指导患者不要服用超过其处方TECHNIVIE剂量以组成缺失剂量。