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Composition

Principe actif: atazanavir sous forme de sulfate.

Excipients:

Contenu de la gélule: crospovidone; lactose monohydraté; stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule: gelatine; indigotine (E132); dioxide de titane (E171); oxide de fer (E172: gélule de 300 mg).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Gélules (en gélatine dure): 150 mg, 200 mg et 300 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Reyataz est indiqué en association avec d'autres agents antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus, prétraités ou non par des agents antirétroviraux.

Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez les adultes, aucun bénéfice clinique n'est attendu chez les patients ayant ≥4 mutations résistantes aux inhibiteurs de la protéase. Pour des informations concernant l'administration aux patients pédiatriques (6 à <18 ans): voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets».

Le choix de Reyataz chez des patients adultes et pédiatriques prétraités par des antirétroviraux devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs. Il n'y a pas de données sur l'efficacité chez les patients présentant une immunosuppression sévère (CD4 <50 cellules/mm³).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle chez les adultes

La dose recommandée de Reyataz est de 300 mg 1x par jour (1 gélule de 300 mg ou 2 gélules de 150 mg) associée à 100 mg de ritonavir 1x par jour avec de la nourriture. Les gélules doivent être prises sans les mâcher. Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir («boost»); voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Interactions».

Patients avec insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie nécessaire (voir aussi «Pharmacocinétique»). La co-administration de Reyataz avec le ritonavir n'est pas recommandée aux patients hémodialysés (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients avec insuffisance hépatique

L'atazanavir est contre-indiqué dans le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child Pugh B et C). Il n'y a pas de données cliniques sur les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). L'association Reyataz/ritonavir peut être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère en administrant la dose recommandée (300 mg de Reyataz et 100 mg de ritonavir) et en surveillant les paramètres hépatiques (bilirubine, transaminases).

Voir aussi «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique».

Pédiatrie (6 à <18 ans)

La posologie des gélules Reyataz pour les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (voir tableau ci-dessous) et ne devrait pas excéder la posologie recommandée chez les adultes. Les gélules Reyataz doivent être associées au ritonavir et doivent être prises avec de la nourriture.

Pédiatrie (6 à <18 ans): Reyataz/ritonavir
Poids corporel (kg)	Posologie de Reyataz	Posologie de ritonavir b
15 a à <20 kg	150 mg, 1x par jour.	100 mg c, 1x par jour
20 à <40 kg	200 mg, 1x par jour	100 mg, 1x par jour
≥40 kg	300 mg, 1x par jour	100 mg, 1x par jour

^a Sur la base des données disponibles, on ne recommande pas l'utilisation de Reyataz en association avec le ritonavir à posologie basse chez les patients avec un poids corporel de <15 kg.

^b Ritonavir, gélules ou sirop

^c Ritonavir, sirop: Pour les patients pédiatriques avec un poids corporel de 15 kg à <20 kg qui ne peuvent pas avaler les gélules de ritonavir, la posologie sera au moins 80 mg, mais pas plus de 100 mg.

Pédiatrie (<6 ans)

L'innocuité et l'efficacité de Reyataz chez les enfants âgés de 3 mois à 6 ans n'ont pas été établies; il n'existe donc aucune recommandation posologique. Les données disponibles sont présentées dans les rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets: Patients pédiatriques» et «Pharmacocinétique: Cinétique chez des groupes de patients particuliers». Les enfants âgés de <3 mois ne devraient pas être traités par Reyataz, notamment du fait du risque d'ictère nucléaire.

Grossesse

L'utilisation durant la grossesse ne nécessite aucune adaptation de la posologie (voir aussi «Grossesse/Allaitement», «Propriétés/Effets: Grossesse/Nouveaux-nés» et «Pharmacocinétique: Cinétique chez des groupes de patients particuliers»).

Pour des informations relatives à la co-administration de Reyataz/ritonavir avec d'autres médicaments, voir chapitre «Interactions: Interactions entre Reyataz/ritonavir et d'autres médicaments».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants du médicament (voir aussi «Composition»).

Patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child Pugh B et C).

Reyataz/ritonavir ne doit pas être associé aux médicaments suivants:

• Rifampicine.

• Produits contenant du millepertuis.

Reyataz/ritonavir ne doit pas être administré en association avec des médicaments dont la clairance dépend primairement du CYP3A4 et dont la concentration plasmatique élevée pourrait provoquer des effets indésirables sévères et/ou des effets compromettant le pronostic vital. Reyataz/ritonavir ne doit pas être associé aux substrats du CYP3A4 suivants:

• Midazolam (administré par voie orale), triazolam et les dérivés de l'ergot de seigle (particulièrement: ergotamine, dihydroergotamine, ergométrine et méthylergométrine).

• Amiodarone.

• Flécaïnide et propafénone.

• Diltiazem et vérapamil.

• Simvastatine et atorvastatine.

• Vardénafil.

• Alfuzosine.

• Sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.

Pour de plus amples informations sur ces médicaments contre-indiqués, voir chapitre «Interactions: Interactions entre Reyataz/ritonavir et d'autres médicaments».

Mises en garde et précautions

Le traitement par Reyataz devrait être initié par un médecin expérimenté dans le traitement du VIH. Les patients devront être informés qu'une thérapie antirétrovirale n'empêche pas le risque d'une transmission du virus VIH par du sang ou par des activités sexuelles et qu'il faudrait maintenir des mesures de précaution adéquates.

La co-administration de Reyataz avec le ritonavir aux doses supérieures à 100 mg 1x par jour n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait altérer le profil de tolérance de l'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et par conséquent, n'est pas recommandée.

Patients avec pathologies coexistantes

Troubles de la fonction hépatique: L'atazanavir est principalement métabolisé par le foie. Une élévation des concentrations plasmatiques d'atazanavir a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).

L'innocuité et l'efficacité de Reyataz n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques significatifs. Les patients souffrant d'hépatite B ou C chronique et traités par une association d'antirétroviraux ont un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques sévères, potentiellement à évolution fatale. Lorsqu'un traitement concomitant anti-hépatite B ou C est nécessaire, se référer également à l'information professionnelle du médicament correspondant.

Les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) présentent une fréquence plus élevée de troubles hépatiques durant une association de traitement antirétroviral; ces patients devraient être surveillés de façon adéquate. S'il y a des signes d'aggravation de la pathologie hépatique, on envisagera l'interruption ou l'arrêt du traitement.

Insuffisance rénale:  La co-administration de Reyataz avec le ritonavir n'est pas recommandée aux patients hémodialysés (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Troubles de la conduction cardiaque:  Chez les patients avec des troubles de la conduction cardiaque, c.-à-d. bloc auriculo-ventriculaire du 2^e degré ou d'un degré plus élevé ou bloc de branche complet («Complex Bundle Branch Block»), Reyataz devrait être utilisé avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque. Au cours d'études cliniques on a observé chez les patients traités par Reyataz des allongements asymptomatiques de l'intervalle PR liés à la dose. La prudence particulière est de rigueur lorsque Reyataz est associé aux médicaments qui pourraient allonger l'intervalle QTc (voir aussi «Contre-indications» et «Interactions: Interactions entre Reyataz/ritonavir et d'autres médicaments») et chez les patients ayant des facteurs de risque (bradycardie, syndrome du QTc long congénital, troubles de la balance électrolytique; voir aussi «Données précliniques»).

Risque d'hémorragie: Chez les patients hémophiles de types A et B traités par des inhibiteurs de la protéase on a observé un risque élevé de saignements, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses. Certains patients ont reçu du facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement par les inhibiteurs de la protéase ou de le ré-initier après que celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a été supposée bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés d'une tendance accrue de saignements.

Remarque pour les patients avec intolérance au lactose:  Les gélules contiennent du lactose: 82,2 mg (gélule de 150 mg), 109,6 mg (gélule de 200 mg) et 164,4 mg (gélule de 300 mg). Ces quantités minimes sont probablement insuffisantes pour provoquer les symptômes spécifiques d'une intolérance au lactose. Les patients souffrant d'intolérance héréditaire au galactose (survient rarement), de déficit en lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne devraient pas prendre ce médicament.

Pédiatrie

Sécurité d'emploi: Des allongements asymptomatiques de l'intervalle PR ont été observés plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Des cas de bloc auriculo-ventriculaire asymptomatique du 1^er ou du 2^e degré ont été rapportés chez des patients pédiatriques (voir «Effets indésirables»). Des précautions doivent être prises avec des médicaments connus pour induire des allongements de l'intervalle PR. Chez les patients pédiatriques avec des troubles de la conduction cardiaque, c.-à.-d. bloc auriculo-ventriculaire du 2^e degré ou d'un degré plus élevé ou bloc de branche complet («Complex Bundle Branch Block»), Reyataz devrait être utilisé avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque. Une surveillance de la fonction cardiaque est recommandée sur la base des données cliniques disponibles (p.ex. bradycardie).

Efficacité:  Le traitement associant l'atazanavir et le ritonavir n'est pas efficace sur les souches virales avec plusieurs mutations de résistance. Aucun bénéfice de traitement n'est attendu chez les adultes ayant ≥4 mutations aux inhibiteurs de la protéase; cela est éventuellement déjà possible chez les enfants prétraités présentant moins de mutations aux inhibiteurs de la protéase (voir «Propriétés/Effets»).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez des patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions (p.ex. des rétinites à cytomégalovirus, des infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, des pneumonies à Pneumocystis carinii) ont été observées au cours des premiers semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et traité de façon adéquate si nécessaire.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Eruptions cutanées

Les éruptions cutanées («rash») observées fréquemment lors du traitement par Reyataz (voir aussi «Effets indésirables») se caractérisent généralement par des lésions cutanées maculopapuleuses de nature faible à modérée, survenant au cours des premières 3 semaines après le début du traitement. Chez la plupart des patients, ces éruptions cutanées disparaissent en cours de 2 semaines lorsque le traitement par Reyataz est poursuivi. Lors d'éruptions cutanées sévères, on arrêtera le traitement par Reyataz. Des cas de syndrome de Stevens Johnson, d'érythème multiforme et d'éruption cutanée toxique ont été rapportés sous le traitement par Reyataz.

Lipodystrophie et troubles métaboliques

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez des patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. On suppose une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de la protéase d'une part et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels (p.ex. un âge plus avancé) et par des facteurs liés au traitement (p.ex. plus longue durée du traitement antirétroviral avec les troubles métaboliques qui lui sont associées). L'examen clinique devrait comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Voir aussi «Effets indésirables».

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé); cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou recevant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical au cas où ils observeraient des troubles et des douleurs au niveau des articulations, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Valeurs lipidiques / glycémie

On envisagera un contrôle des valeurs lipidiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques seront traités en fonction du tableau clinique.

Dans les études cliniques, Reyataz (avec ou sans le ritonavir) a entraîné moins de dyslipidémies que les traitements comparateurs. Cependant, la signifiance clinique de ces résultats n'est pas connue parce que des critères d'évaluation cardiovasculaires (morbidité et mortalité cardiovasculaires) n'ont pas été examinées.

Hyperglycémie

Des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et d'exacerbation de diabète sucré existant ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la protéase. Chez quelques patients, l'hyperglycémie était sévère et dans certains cas, associée à une acidocétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées dont certaines ont nécessité un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer un diabète ou une hyperglycémie.

Acidose lactique

Dans les études cliniques effectuées avec Reyataz (avec ou sans le ritonavir), des acidoses lactiques ont été observées (environ 1%) durant le traitement par association d'antirétroviraux. Les patients ayant souffert d'acidose lactique ont généralement présenté des facteurs de risque tels que traitement par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, obésité etc. ou ont été des femmes. Les données concernant le développement d'une acidose lactique durant le traitement associant Reyataz et le ritonavir chez les patients prétraités sont encore limitées.

Lithiase rénale

On a rapporté des cas de lithiase rénale et/ou de cholélithiase chez des patients sous traitement par Reyataz (voir aussi «Effets indésirables»). Quelques patients ont été hospitalisés afin de recevoir un traitement thérapeutique additionnel alors que d'autres patients ont souffert de complications. Lors de signes ou de symptômes d'une lithiase rénale et/ou d'une cholélithiase, on envisagera l'interruption temporaire ou l'arrêt du traitement.

Hyperbilirubinémie/Transaminases élevées

Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de l'UDP-glucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant Reyataz. Chez les patients qui sont sous traitement par Reyataz et qui présentent des élévations des transaminases hépatiques et des élévations de la bilirubine, on devrait clarifier l'étiologie de ces valeurs hépatiques altérées. Au cas où les transaminases s'élèveraient fortement, il faudrait arrêter le traitement par Reyataz. Dans les études cliniques portées sur les patients naïfs de traitement, les hépatites nécessitant l'arrêt de la thérapie sont survenues dans moins de 1% des cas.

Si l'ictère ou l'ictère scléral est jugé intolérable par le patient, un traitement alternatif à Reyataz peut être envisagé. Une réduction de la dose de Reyataz n'est pas recommandée parce que cela pourrait diminuer l'efficacité thérapeutique et mener au développement de résistance.

Grossesse / hyperbilirubinémie: voir «Grossesse/allaitement».

Indinavir / hyperbilirubinémie: voir «Interactions».

Interactions

Avant d'initier un traitement associé par Reyataz et le ritonavir, il est nécessaire de consulter l'information professionnelle du ritonavir.

Médicaments métabolisés par le CYP3A4

L'atazanavir est métabolisé principalement par le cytochrome 3A4; il inhibe le cytochrome 3A4 et exerce également une inhibition faible au niveau des cytochromes 1A2 et 2C9. De plus, l'atazanavir est un inhibiteur faible et un substrat faible de la glycoprotéine P.

Lorsque Reyataz et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir pourrait prédominer par rapport à l'atazanavir parce que le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 considérablement plus puissant que l'atazanavir.

Substrats du CYP3A4: L'association de Reyataz aux substrats du CYP3A4 ayant un indice thérapeutique étroit et le potentiel de provoquer des effets indésirables sévères (y compris des concentrations plasmatiques élevées qui pourraient provoquer un allongement de l'intervalle QTc et de torsades de pointes) est contre-indiquée. Voir aussi «Contre-indications».

La co-administration de Reyataz/ritonavir avec d'autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 pourrait élever les concentrations plasmatiques de l'autre produit et renforcer ou prolonger ses effets thérapeutiques ou indésirables.

Inducteurs du CYP3A4:  La co-administration de Reyataz/ritonavir avec un inducteur du CYP3A4 pourrait réduire les concentrations plasmatiques de l'atazanavir et diminuer l'effet thérapeutique du produit, ce qui pourrait accélerer le développement de résistance ou mener à l'échec du traitement. Ce sont particulièrement la carbamazépine, le phénytoïne, le phénobarbital, (voir aussi «Interactions entre Reyataz/ritonavir et d'autres médicaments, paragraphe: Médicaments avec effet sur le SNC»), la primidone et le topiramate qui comptent parmi ces médicaments. On n'a pas effectué d'études pharmacocinétiques ou cliniques avec ces inducteurs du CYP3A4. La co-administration avec ces substances n'est pas recommandée.

Inhibiteurs du CYP3A4:  La co-administration de Reyataz avec des inhibiteurs du CYP3A4 pourrait élever les concentrations plasmatiques de l'atazanavir.

Pour de plus amples informations sur les médicaments métabolisés par le CYP3A4: voir ci-dessous: «Interactions entre Reyataz/ritonavir et d'autres médicaments».

Interactions entre Reyataz/ritonavir et d'autres médicaments

Les interactions entre l'atazanavir/ritonavir et les agents antirétroviraux et d'autres médicaments sont mentionnées ci-dessous. Si disponibles, les paramètres pharmacocinétiques, c.-à-d. l'ASC (aire sous la courbe), la C_max et la C_min sont listées («↑» = élévation; «↓» = diminution; «↔» = aucune altération) et les intervalles de confiance (IC) à 90% sont présentés entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études mentionnées ont été conduites chez des adultes sains. A noter que de nombreuses études ont été faites en utilisant «unboosted» atazanavir (atazanavir sans le ritonavir) qui n'est pas le schéma approuvé pour l'atazanavir. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite chez la population pédiatrique.

Anti-infectieux

Médicaments antirétroviraux: Inhibiteurs de la protéase

Ritonavir

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Atazanavir	↑ 3,50 * (2,44; 5,03)	↑ 2,20 * (1,56; 3,11)	↑ 8,13 * (4,59; 14,39)
Posologie:  Ritonavir 100 mg et atazanavir 300 mg, chacun administré 1 x par jour; administration aux patients infectés par le VIH.

* Dans une analyse combinée, l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n = 33) a été comparé à l'atazanavir 400 mg sans le ritonavir (n = 28). Le mécanisme d'interaction entre l'atazanavir et le ritonavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

Co-administration avec le ritonavir:  Le ritonavir 100 mg une fois par jour agit en potentialisant la pharmacocinétique («boost») de l'atazanavir.

Indinavir

L'indinavir est associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition de l'UGT. La co-administration de Reyataz et de l'indinavir n'a pas été étudiée.

Co-administration avec l'indinavir:  non recommandée.

Saquinavir (gélules en gélatine molle)

En co-administration avec Reyataz, l'exposition du saquinavir est élevée. On n'a pas établi des recommandations posologiques pour une telle association médicamenteuse en ce qui concerne l'efficacité et l'innocuité.

Co-administration avec le saquinavir:  non recommandée.

Autres inhibiteurs de la protéase

La co-administration de Reyataz/ritonavir avec d'autres inhibiteurs de la protéase n'a pas été étudiée, mais elle serait susceptible  d'induire une élévation de l'exposition des autres inhibiteurs de la protéase.

Co-administration avec d'autres inhibiteurs de la protéase:  non recommandée.

Médicaments antirétroviraux: Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)

Stavudine, lamivudine et zidovudine

Des études d'interaction avec la stavudine, la lamivudine et la zidovudine ont été effectuées avec Reyataz sans le ritonavir. Sur la base des données issues de ces études et considérant qu'un effet significatif du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTI n'est pas  attendu, l'administration simultanée de Reyataz et du ritonavir n'est pas supposée altérer significativement la pharmacocinétique de ces médicaments lorsqu'ils sont co-administrés.

Abacavir

Parce que Reyataz n'induit pas la glucuronidation, on ne s'attend pas à une altération des taux plasmatiques de l'abacavir.

Didanosine (gélules)

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Didanosine	↓ 0,66 (0,59; 0,73)	↓ 0,62 (0,52; 0,74)	↑ 1,25 (0,92; 1,69)
Posologie:  Didanosine 400 mg (gélules) en dose unique (avec de la nourriture) en co-administration avec atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x par jour.

Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé lors de la co-administration avec les gélules didanosine, mais l'administration avec de la nourriture a diminué les concentrations de la didanosine.

Co-administration avec les gélules didanosine (Videx EC):  Il est recommandé de prendre les gélules didanosine à jeun et de  prendre Reyataz/ritonavir avec un repas.

Fumarate de ténofovir disoproxil

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Atazanavir	↓ 0,78 * (0,65; 0,94)	↓ 0,84 * (0,70; 1,00)	↓ 0,77 * (0,57; 1,02)
Posologie:  Fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg 1x par jour en co-administration avec atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x par jour; administration aux patients infectés par le VIH.

* Dans une analyse combinée de différentes études cliniques, l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg (n = 39) a été comparé avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n = 33).

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Fumarate de ténofovir disoproxil	↑ 1,37 * (1,30; 1,45)	↑ 1,34 * (1,20; 1,51)	↑ 1,29 * (1,21; 1,36)
Posologie:  Fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg 1x par jour en co-administration avec atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg 1x par jour.

* Dans une étude clinique portée sur des sujets sains, le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg en co-administration avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n = 12) a été comparé avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg en monothérapie (n = 14).

Des concentrations supérieures du ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables associés au ténofovir (y compris des troubles de la fonction rénale).

Le mécanisme d'interaction entre l'atazanavir et le ténofovir n'est pas connu.

Co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil:  Il est recommandé de co-administrer Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg avec le ténofovir 300 mg (tous les médicaments en une prise unique et avec de la nourriture). Les patients seront étroitement surveillés pour des effets indésirables associés au ténofovir, y compris des troubles de la fonction rénale.

Médicaments antirétroviraux: Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)

Efavirenz

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Atazanavir	↔ 1,00 * (0,91; 1,10)	↑ 1,17 * (1,08; 1,27)	↓ 0,58 * (0,49; 0,69)
Posologie:  Efavirenz 600 mg 1x par jour en co-administration avec atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg 1x par jour (tous les médicaments pris avec de la nourriture).

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Atazanavir	↔ 1,06 * / ** (0,90; 1,26)	↔ 1,09 * / ** (0,95; 1,26)	↔ 1,12 * / ** (0,84; 1,49)
Posologie:  Efavirenz 600 mg 1x par jour en co-administration avec atazanavir 400 mg/ritonavir 200 mg 1x par jour (tous les médicaments pris avec de la nourriture).

* Comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (une prise par jour, le soir, sans l'éfavirenz). Cette diminution de la C_min de l'atazanavir peut diminuer l'efficacité de celui-ci. Le mécanisme d'interaction entre l'éfavirenz et l'atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.

** sur la base d'une comparaison historique

Co-administration avec l'éfavirenz:  non recommandée.

Névirapine

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Névirapine Atazanavir	↑ 1,26 (1,17; 1,36) ↓ 0,81 * (0,65; 1,02)	↑ 1,21 (1,11; 1,32) ↔ 1,02 * (0,85; 1,24)	↑ 1,35 (1,25; 1,47) ↓ 0,41 * (0,27; 0,60)
Posologie:  Névirapine 200 mg 2x par jour en co-administration avec atazanavir 400 mg/ ritonavir 100 mg 1x par jour; administration aux patients infectés par le VIH.

* Comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, sans la névirapine. Cette diminution de la C_min de l'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de celui-ci. Le mécanisme d'interaction entre la névirapine et l'atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.

Co-administration avec la névirapine:  non recommandée.

Antibiotiques

Clarithromycine

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Clarithromycine 14-OH-Clarithromycine Atazanavir	↑ 1,94 (1,75; 2,16) ↓ 0,30 (0,26; 0,34) ↑ 1,28 (1,16; 1,43)	↑ 1,50 (1,32; 1,71) ↓ 0,28 (0,24; 0,33) ↔ 1,06 (0,93; 1,20)	↑ 2,60 (2,35; 2,88) ↓ 0,38 (0,34; 0,42) ↑ 1,91 (1,66; 2,21)
Posologie:  Clarithromycine 500 mg 2x par jour en co-administration avec atazanavir 400 mg 1x par jour.

Par rapport au Reyataz seul, on a observé un allongement de l'intervalle QTc maximum (15,6 msec en moyenne).

En co-administration avec Reyataz, une réduction de la dose de clarithromycine pourrait entraîner des concentrations thérapeutiques insuffisantes de la14-OH-clarithromycine.

Le mécanisme d'interaction entre la clarithromycine et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

Co-administration avec la clarithromycine:  Aucune recommandation concernant une réduction de la posologie ne peut être faite. La co-administration avec la clarithromycine se fera avec prudence.

Antimycosiques

Kétoconazole, itraconazole

La co-administration de Reyataz 400 mg avec le kétoconazole 200 mg (1x par jour) n'a pas significativement influencé les concentrations de l'atazanavir.

Le kétoconazole et l'itraconazole sont des inhibiteurs et des substrats puissants du CYP3A4.

Sur la base de données obtenues avec d'autres inhibiteurs de la protéase «boostés» et le kétoconazole (l'ASC du kétoconazole ayant été multipliée par un facteur 3), une élévation des concentrations du kétoconazole ou de l'itraconazole est attendue lorsque ceux-ci sont co-administrés avec Reyataz/ritonavir.

Co-administration avec le kétoconazole ou l'itraconazole:  La co-administration doit se faire avec prudence. Des doses élevées (>200 mg par jour) du kétoconazole ou de l'itraconazole ne sont pas recommandées.

Voriconazole

Il n'y a pas de données concernant la co-administration de Reyataz/ritonavir avec le voriconazole.

Les effets de la co-administration du voriconazole par voie orale et de faibles doses (100 mg) de ritonavir par voie orale ont été évalués chez les volontaires sains. Le ritonavir en faible dose (100 mg 2x par jour) a mené à une diminution moyenne de la C_max et de l'ASC du voriconazole (IC de 90%) de 24% (↓9% à ↓36%) et de 39% (↓22% à ↓52%), respectivement. L'administration du voriconazole a induit une faible diminution, à l'état d'équilibre, de la C_max et de l'ASC du ritonavir (IC de 90%), avec une moyenne de 24% (↓6% à ↓39%) et  de 14% (↓26% à ↑1%), respectivement.

Il n'est pas connu ni sûrement prévisible si les effets légers mentionnés (associés uniquement au ritonavir/voriconazole) seront renforcés, neutralisés ou réversibles lorsque Reyataz est administré avec de faibles doses de ritonavir et avec le voriconazole.

Co-administration avec le voriconazole:  La co-administration du voriconazole avec le Reyataz/ritonavir devrait être évitée, sauf si le rapport bénéfice/risque justifie l'administration du voriconazole. Au cas où le voriconazole serait associé à Reyataz/ritonavir, il faudrait étroitement surveiller les patients pour des effets indésirables et/ou une affection de l'efficacité antimycosique. Il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques du voriconazole.

Fluconazole

Les concentrations de l'atazanavir et du fluconazole n'ont pas été significativement influencées lorsque Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg (1x par jour) a été co-administré avec le fluconazole 200 mg (1x par jour).

Co-administration avec le fluconazole:  Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire pour Reyataz/ritonavir et le fluconazole.

Agents antimycobactériens

Rifabutine

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Atazanavir	↑ 1,15 (0,98; 1,34)	↑ 1,34 (1,14; 1,59)	↑ 1,13 (0,68; 1,87)
Posologie: Rifabutine 150 mg 1x par jour en co-administration avec atazanavir 400 mg 1x par jour.

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Rifabutine 25-O-desacétylrifabutine	↑ 2,10 (1,57; 2,79) ↑ 22,01 * (15,97; 30,34)	↑ 1,18 (0,94; 1,48) ↑ 8,20 * (5,90; 11,40)	↑ 3,43 (1,98; 5,96) ↑ 75,6 * (30,1; 190,0)
Posologie:  Rifabutine 150 mg 1x par jour en co-administration avec atazanavir 600 mg 1x par jour.

* comparé à la rifabutine 300 mg 1x par jour

Le mécanisme d'interaction entre la rifabutine et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

Co-administration avec la rifabutine: Une réduction de la dose de rifabutine jusqu'à 75% (p.ex. 150 mg administrés un jour sur deux ou 3x par semaine) est recommandée et le patient sera placé sous surveillance dans le but de détecter des effets indésirables associés à la rifabutine. Une réduction supplémentaire de la dose de rifabutine pourrait être nécessaire. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire pour Reyataz/ritonavir.

Rifampicine

La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4 et a entraîné une diminution de 72% de l'ASC d'atazanavir; cela pourrait résulter en un échec virologique et un développement de résistance. Lors de la compensation de l'exposition diminuée par une augmentation de la posologie de Reyataz ou d'autres inhibiteurs de la protéase associés au ritonavir, on a fréquemment rapporté des réactions hépatiques.

Co-administration avec la rifampicine:  contre-indiquée!

Antiacides

Antagonistes des récepteurs H₂

Famotidine, SANS le ténofovir

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%I)
Atazanavir	↓ 0,82 (0,75; 1,01)	↓ 0,80 (0,68; 0,93)	↔ 0,99 (0,84; 1,18)
Posologie: Famotidine 20 mg 2x par jour en co-administration avec atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (dose recommandée) 1x par jour; administration aux patients infectés par le VIH.

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Atazanavir	↓ 0,77 (0,68; 0,86)	↓ 0,77 (0,67; 0,88)	↓  0,80 (0,69; 0,92)
Posologie: Famotidine 40 mg 2x par jour en co-administration avec atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (dose recommandée) 1x par jour; administration aux patients infectés par le VIH.

	AUC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Atazanavir	↔ 1,03 (0,86; 1,22)	↔ 1,02 (0,87; 1,18)	↓ 0,86 (0,68; 1,08)
Posologie: Famotidine 40 mg 2x par jour en co-administration avec atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg (dose d'atazanavir élevée) 1x par jour; administration aux volontaires en bonne santé.

Co-administration avec un antagoniste des récepteurs H₂ SANS le ténofovir:  Si Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg est co-administré  avec un antagoniste des récepteurs H₂, une dose équivalente à 20 mg de famotidine 2x par jour ne sera pas dépassée. Lorsqu'une dose supérieure de l'antagoniste des récepteurs H₂ est nécessaire (p.ex. 40 mg de famotidine 2x par jour ou équivalent), on pourra envisager une augmentation de la dose de Reyataz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir.

Famotidine, AVEC le ténofovir (300 mg 1x par jour)

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Atazanavir	↓ 0,79 * (0,66; 0,96)	↓ 0,79 * (0,64; 0,96)	↓ 0,81 * (0,63; 1,05)
Posologie:  Famotidine 20 mg 2x par jour en co-administration avec atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (dose recommandée) 1x par jour; administration aux patients infectés par le VIH.

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Atazanavir	↓ 0,76 * (0,64; 0,89)	↓ 0,77 * (0,64; 0,92)	↓ 0,75 * (0,53; 1,07)
Posologie:  Famotidine 40 mg 2x par jour en co-administration avec atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (dose recommandée) 1x par jour; administration aux patients infectés par le VIH.

* Comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg et au fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg (tous les médicaments en une prise unique par jour, avec de la nourriture). Comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg SANS co-administration avec le ténofovir, il est attendu une diminution supplémentaire d'environ 20% des concentrations de l'atazanavir.

Le mécanisme d'interaction consiste en une diminution de la solubilité de l'atazanavir, parce que le pH intra-gastrique est augmenté lorsqu'un antagoniste des récepteurs H₂ est administré.

Co-administration avec un antagoniste des récepteurs H₂ AVEC le ténofovir: non recommandée. Si la co-administration de  Reyataz/ritonavir avec le ténofovir et un antagoniste des récepteurs H₂ est jugée indispensable, il est recommandé que le patient soit étroitement surveillé. On pourrait éventuellement envisager une augmentation de la dose de Reyataz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir.

Inhibiteurs de la pompe à protons

La co-administration de Reyataz 400 mg ou de Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg (1x par jour) avec l'oméprazole 40 mg (1x par jour) a substantiellement diminué les concentrations plasmatiques de l'atazanavir; cela pourrait résulter en une perte de l'efficacité thérapeutique et un développement de résistance.

Co-administration avec l'oméprazole et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons:   non recommandée. Si une telle co-administration est jugée indispensable, il est recommandé de procéder comme suit: les patients infectés par le VIH, lorsqu'ils ne présentent aucun signe de susceptibilité diminuée à l'atazanavir, seront étroitement surveillés et traités par une dose élevée de  Reyataz (Reyataz 400 mg/ritonavir 100 mg) 1x par jour en co-administration avec l'oméprazole à une dose maximale de 20 mg 1x par jour (ou un autre inhibiteur de la pompe à protons à une dose comparable). L'administration de l'oméprazole à une dose  supérieure à 20 mg par jour (ou d'un autre inhibiteur de la pompe à protons à une dose comparable) n'est pas recommandée.

Antiacides et médicaments tamponnés

La co-administration de Reyataz/ritonavir et des antiacides (y compris les médicaments tamponnés) peut entraîner, en raison d'une augmentation du pH gastrique, une diminution des concentrations plasmatiques de l'atazanavir.

Co-administration avec des antiacides ou des médicaments tamponnés:  Reyataz/ritonavir devrait être administré 2 h avant ou 1 h après ces médicaments.

Anticoagulants

Antagonistes de la vitamine K (phenprocoumone)

La co-administration avec Reyataz pourrait entraîner des hémorragies sévères et/ou même des hémorragies mettant la vie du patient en danger (mais cela n'a pas été étudié). Il est recommandé de surveiller attentivement l'INR («International Normalized Ratio»), particulièrement au début du traitement.

Agents antinéoplasiques et immunosuppresseurs

Agents antinéoplasiques

Irinotécan

L'atazanavir inhibe l'UGT et peut interférer avec le métabolisme de l'irinotécan, ce qui peut mener à une toxicité accrue de l'irinotécan.

Co-administration avec l'irinotécan:  non recommandée.

Immunosuppresseurs

Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus

La co-administration avec Reyataz/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces substances, en raison d'une inhibition du CYP3A4. Il n'y a pas de données cliniques sur la co-administration de Reyataz/ritonavir avec des immunosuppresseurs.

Co-administration avec la ciclosporine, le tacrolimus ou le sirolimus:  On recommande la surveillance fréquente des concentrations plasmatiques de ces médicaments jusqu'à ce que leurs taux plasmatiques soient stabilisés.

Médicaments cardiovasculaires

Antiarythmiques

Amiodarone

La co-administration avec Reyataz/ritonavir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de l'amiodarone. L'amiodarone a un indice thérapeutique étroit; des concentrations élevées pourraient provoquer un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes. Le mécanisme d'interaction entre l'amiodarone et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A.

Co-administration avec l'amiodarone:  contre-indiquée!

Lidocaïne systémique

La co-administration avec Reyataz/ritonavir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de la lidocaïne au cas où cette substance serait administrée par voie systémique. Le mécanisme d'interaction entre la lidocaïne systémique et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A.

Co-administration avec la lidocaïne systémique:  La prudence est de rigueur lorsqu'on envisage une co-administration de ces substances; la surveillance des taux plasmatiques de la lidocaïne est recommandée.

Flécaïnide, propafénone

La flécaïnide et la propafénone sont particulièrement des substrats du cytochrome 2D6 qui pourraient allonger l'intervalle QTc. Le métabolisme de ces substances est inhibé par le ritonavir.

Co-administration avec la flécaïnide ou la propafénone:  contre-indiquée!

Antagonistes calciques

Diltiazem

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Diltiazem Désacétyl-diltiazem	↑ 2,25 (2,09; 2,41) ↑ 2,65 (2,45; 2,87)	↑ 1,98 (1,78; 2,19) ↑ 2,72 (2,44; 3,03)	↑  2,42 (2,14; 2,73) ↑ 2,21 (2,02; 2,42)
Posologie: Diltiazem 180 mg 1x par jour et atazanavir 400 mg 1x par jour.

Aucun effet significatif sur les concentrations de l'atazanavir n'a été rapporté. On a observé un allongement de l'intervalle PR maximal comparé à l'atazanavir en monothérapie.

Le mécanisme d'interaction entre le diltiazem et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4. A noter que le diltiazem, le désacétyl-diltiazem (métabolite actif principal) et l'atazanavir sont des substrats et des inhibiteurs de la glycoprotéine P.

Des interactions pharmacocinétiques (taux élevés du diltiazem et du désacétyl-diltiazem) ou des effets pharmacodynamiques négatifs avec un allongement significatif de l'intervalle PR (bloc auriculo-ventriculaire) ne sont pas exclus.

Co-administration avec le diltiazem:  contre-indiquée!

Vérapamil

Les concentrations sériques du vérapamil peuvent être élevées par Reyataz/ritonavir, en raison d'une inhibition du CYP3A4.

A noter que le vérapamil et l'atazanavir sont des substrats et des inhibiteurs de la glycoprotéine P.

Des interactions pharmacocinétiques (taux élevés du vérapamil) ou des effets pharmacodynamiques négatifs avec un allongement significatif de l'intervalle PR (bloc auriculo-ventriculaire) ne sont pas exclus.

Co-administration avec le vérapamil:  contre-indiquée!

Autres antagonistes calciques

La co-administration avec Reyataz/ritonavir pourrait éventuellement élever les taux plasmatiques d'autres inhibiteurs calciques (p.ex. félodipine, nifédipine).

Bêtabloquants

Chez les sujets en bonne santé, la co-administration de l'aténolol (50 mg 2× par jour) avec Reyataz (400 mg 1x par jour) n'a démontré aucune élévation cliniquement significative de la disponibilité de l'aténolol et aucune influence de la cinétique de l'atazanavir. Les bêtabloquants dont le métabolisme dépend du cytochrome P450 (p.ex. bisoprolol, substrat du CYP2D6 et du  CYP3A4) ou qui inhibent la glycoprotéine P (p.ex. carvédilol) n'ont pas été étudiés. Des interactions pharmacocinétiques avec ces substances et des effets pharmacodynamiques (allongement de l'intervalle PR, év. bloc auriculo-ventriculaire) ne peuvent être exclus.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE 5)

Sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire

L'innocuité et l'efficacité du sildénafil (pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire) en association avec Reyataz/ritonavir  n'ont pas été établies. Il existe un risque accru d'effets indésirables associés au sildénafil (p.ex. hypotension, troubles de la vision, priapisme, syncope).

Co-administration avec le sildénafil (pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire):  contre-indiquée!

Antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ERA)

Bosentan

Le bosentan est métabolisé principalement par le CYP3A4; en plus, il est un inducteur du CYP3A4.

Co-administration aux patients sous traitement par Reyataz/ritonavir: Chez les patients qui ont reçu Reyataz/ritonavir depuis au moins 10  jours, la dose initiale du bosentan devrait être de 62,5 mg 1x par jour ou tous les deux jours, selon la tolérance du médicament par le patient.

Co-administration aux patients sous traitement par le bosentan: Le traitement par le bosentan devrait être arrêté au moins 36 heures avant que la thérapie par Reyataz/ritonavir soit initiée. Après l'instauration du traitement par Reyataz/ritonavir, on attend au moins 10 jours avant de reprendre le bosentan, avec une dose initiale de 62,5 mg 1x par jour ou tous les deux jours, selon la tolérance du médicament par le patient.

Corticostéroïdes

Glucocortocoïdes

Propionate de fluticasone

Dans une étude clinique conduite chez des sujets sains au cours de laquelle le ritonavir sous forme de gélules a été administré à la posologie de 100 mg (2× par jour) en association avec 50 µg de propionate de fluticasone par voie intranasale (4× par jour) durant 7 jours, les taux plasmatiques du propionate de fluticasone se sont élevés significativement alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d'environ 86% (90%, intervalle de confiance: 82 à 89%). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate  de fluticasone est inhalé.

Des effets systémiques liés à la corticothérapie (y compris un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne) ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie intranasale. De tels effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP4503A (p.ex. le budésonide). Les effets d'une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas connus.

Le mécanisme d'interaction consiste en une inhibition du CYP3A4.

Co-administration avec le propionate de fluticasone et des glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4:  non recommandée, sauf si le bénéfice potentiel dépasse le risque d'effets indésirables systémiques d'une corticothérapie. Lorsqu'on envisage une telle co-administration, on considère une réduction de la posologie du glucocorticoïde avec surveillance étroite des effets locaux et systémiques ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (p.ex. la béclométhasone). Lors de l'arrêt du  glucocorticoïde, on envisagera la diminution progressive de la posologie sur une période plus longue.

Médicaments contre les dysfonctions érectiles

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE 5)

La co-administration de Reyataz/ritonavir avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 pour le traitement des dysfonctions érectiles, tels que le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil, pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces substances et ainsi prolonger ou renforcer leurs effets thérapeutiques ou indésirables.

Co-administration avec le sildénafil ou le tadalafil: Une telle association médicamenteuse devrait être utilisée avec prudence. On recommande donc une diminution des posologies du sildénafil et du tadalafil:

- Sildénafil: 25 mg tous les 48 h

- Tadalafil: 10 mg tous les 72 h

Le patient sera informé du risque d'apparition plus fréquente d'effets indésirables associés au sildénafil ou au tadalafil (p.ex.hypotension, troubles de la vision, priapisme, syncope) et sera surveillé de façon appropriée.

Co-administration avec le vardénafil:  contre-indiquée!

Médicaments avec effet sur le SNC

Antidépresseurs

Antidépresseurs tricycliques

La co-administration de Reyataz avec ces substances, en raison d'une disponibilité élevée de ces substances, pourrait provoquer des effets indésirables sévères et/ou même des effets qui pourraient mettre la vie du patient en danger. La co-administration de ces substances n'a pas été étudiée.

Co-administration avec des antidépresseurs tricycliques:  Il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de ces substances  et on restera attentif aux signes d'une toxicité cardiaque (contrôles ECG).

Trazodone

La co-administration de la trazodone avec Reyataz (avec ou sans le ritonavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques de la trazodone. Après l'administration de la trazodone en association avec le ritonavir, on a observé les effets suivants: nausées, obnubilation, hypotension et syncope.

Co-administration avec la trazodone:  L'association de la trazodone à un inhibiteur du CYP3A4 tel que Reyataz se fera avec prudence, et on envisagera l'administration d'une dose diminuée de la trazodone.

Produits contenant du millepertuis

Les produits contenant du millepertuis (hypericum perforatum) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de l'atazanavir et ainsi affecter l'efficacité thérapeutique et mener au développement de résistance.

Co-administration avec des produits contenant du millepertuis:  contre-indiquée!

Sédatifs: Benzodiazépines

Midazolam, triazolam

Le midazolam et le triazolam sont très largement métabolisés par le CYP3A4. La co-administration avec Reyataz/ritonavir peut entraîner une élévation importante de la concentration de ces benzodiazépines. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite sur la co-administration de Reyataz/ritonavir avec des benzodiazépines. Sur la base de données obtenues avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues lorsque celui-ci est administré par voie orale. En ce qui concerne le midazolam administré par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de la protéase, les données disponibles suggèrent une élévation de 3 à 4 fois des concentrations plasmatiques de midazolam.

Co-administration avec le triazolam ou avec le midazolam, voie orale:  contre-indiquée!

Co-administration avec le midazolam, voie parentérale:  L'administration du midazolam par voie parentérale avec le Reyataz/ritonavir se fera avec prudence et sera réservée aux unités de soins intensifs ou aux services adéquats similaires capables d'assurer une surveillance étroite et disposant de ressources thérapeutiques nécessaires en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une adaptation de la posologie du midazolam doit être envisagée, particulièrement si plus d'une dose de midazolam sera administrée.

Antiépiléptiques

Carbamazépine

L'administration concomitante de la carbamazépine avec Reyataz sans le ritonavir peut réduire les concentrations plasmatiques de l'atazanavir. L'utilisation de Reyataz sans le ritonavir ne correspond pas au schéma thérapeutique approuvé et n'est donc pas recommandée pour la co-administration avec la carbamazépine. Le ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de la carbamazépine.

Co-administration avec la carbamazépine:  Chez les patients qui reçoivent une dose stable de carbamazépine au début du traitement par Reyataz/ritonavir, une réduction de la posologie de la carbamazépine pourrait être nécessaire.

Phenytoïne, phénobarbital

L'administration concomitante de la phénytoïne ou du phénobarbital avec Reyataz sans le ritonavir peut réduire les concentrations plasmatiques de l'atazanavir. L'utilisation de Reyataz sans le ritonavir ne correspond pas au schéma thérapeutique approuvé et n'est donc pas recommandée pour la co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Le ritonavir peut réduire les concentrations plasmatiques de la phénytoïne et du phénobarbital.

Co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital: Lorsque Reyataz et le ritonavir sont utilisés avec la phénytoïne ou le phénobarbital, une adaptation de la posologie de la phénytoïne ou du phénobarbital pourrait être nécessaire.

Lamotrigine

L'administration concomitante de la lamotrigine et de Reyataz avec le ritonavir peut réduire les concentrations plasmatiques de la lamotrigine. Par contre, la co-administration de Reyataz sans le ritonavir (ne correspond pas au schéma thérapeutique approuvé) ne laisse pas supposer une diminution des concentrations plasmatiques de la lamotrigine.

Co-administration avec la lamotrigine:  Lorsque Reyataz/ritonavir est utilisé avec la lamotrigine, une adaptation de la posologie de la lamotrigine pourrait être nécessaire.

Opioïdes

Buprénorphine

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Buprénorphine Norbuprénorphine	↑ 1,67 ↑ 2,05	↑ 1,37 ↑ 1,61	↑  1,69 ↑  2,01
Posologie:  Buprénorphine 1x par jour (dose de maintien stable) en co-administration avec atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x par jour.

Le mécanisme d'interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 et de l'UGT 1A1.

Les concentrations de l'atazanavir n'ont pas été influencées de manière significative.

Co-administration avec la buprénorphine:  Lors de la co-administration, le patient sera surveillé pour des effets sédatifs et cognitifs. Une diminution de la dose de buprénorphine peut être envisagée.

Méthadone

Après l'administration de la méthadone (dose de maintien stable) en co-administration avec l'atazanavir (400 mg 1x par jour), aucun effet significatif sur les concentations de la méthadone n'a été observé. Une faible dose de ritonavir (100 mg 2x par jour) n'a pas non plus entraîné des effets significatifs sur les concentrations de la méthadone. En conséquence, il n'est pas attendu d'interaction si la méthadone est co-administrée avec le Reyataz/ritonavir.

Co-administration avec la méthadone:  La co-administration ne nécessite aucune adaptation de la posologie.

Contraceptifs

Contraceptifs hormonaux

Ethinylestradiol (norgestimate)

	ASC (IC de 90%)	Cmax (IC de 90%)	Cmin (IC de 90%)
Ethinylestradiol Norgestimate	↓ 0,81 (0,75; 0,87) ↑ 1,85 (1,67; 2,05)	↓ 0,84 (0,74; 0,95) ↑ 1,68 (1,51; 1,88)	↓  0,63 (0,55; 0,71) ↑  2,02 (1,77; 2,31)
Posologie:  Ethinylestradiol 25 µg en co-administration avec norgestimate et atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x par jour.

La concentration de l'éthinylestradiol a été élevée, à cause d'une inhibition à la fois de l'UGT et du CYP3A4 induite par l'atazanavir, lorsque Reyataz a été administré seul. L'effet combiné d'atazanavir/ritonavir a été une diminution des concentrations de l'éthinylestradiol liée à l'effet inducteur du ritonavir.

L'élévation des taux du norgestimate peut mener aux effets indésirables associés aux progestagènes (p.ex. résistance de l'insuline, dyslipidémie, acné, «spotting») ce qui pourrait affecter l'observance («compliance»).

Co-administration avec des contraceptifs hormonaux:  Si un contraceptif oral est co-administré avec Reyataz/ritonavir, on fera attention à ce que le contraceptif contienne au moins 30 µg d'éthinylestradiol. De plus, la patiente sera avertie d'observer strictement le schéma posologique contraceptif. La co-administration de Reyataz/ritonavir avec d'autres contraceptifs hormonaux (y compris les timbres transdermiques, les anneaux contraceptifs, les contraceptifs par voie d'injection) ou avec un contraceptif oral contenant un progestagène autre que le norgestimate n'a pas été étudiée; de telles associations médicamenteuses sont à éviter. Par conséquent, une méthode alternative fiable de contraception sera utilisée.

Hypolipidémiants

Inhibiteurs de l'HMG CoA réductase

Simvastatine, atorvastatine

La simvastatine et l'atorvastatine sont principalement métabolisées par le CYP3A4 et la co-administration avec le Reyataz/ritonavir pourrait mener à une élévation importante des concentrations plasmatiques, avec un risque accru de myopathie (y compris rhabdomyolyse). Le bénéfice cardiovasculaire d'un traitement hypolipémiant en cas d'hyperlipidémie provoquée par un inhibiteur de la protéase n'a pas été prouvé par des critères d'évaluation cardiovasculaires (morbidité, mortalité).

Co-administration avec un inhibiteur de l'HMG CoA réductase:  La co-administration avec la simvastatine ou l'atorvastatine est contre-indiquée. Il est recommandé d'administrer un inhibiteur de l'HMG CoA réductase qui n'est pas métabolisé par le CYP3A (p.ex. pravastatine ou fluvastatine).

Médicaments utilisés en urologie

Antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques

Alfuzosine

La co-administration de l'alfuzosine avec Reyataz, avec ou sans le ritonavir, peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'alfuzosine et induire une hypotension.

Co-administration avec l'alfuzosine: contre-indiquée!

Antiasthmatiques

Bêta-sympathomimétiques

Salmétérol

La co-administration du salmétérol avec Reyataz ou avec des inhibiteurs puissants du CYP 3A4 peut entraîner un risque accru d'effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol (y compris allongement de l'intervalle QT, palpitations et tachycardie sinusale).

Co-administration avec le salmétérol: non recommandée.

Interactions

Avant d’initier un traitement associé par Reyataz et le ritonavir, il est nécessaire de consulter l’information professionnelle du ritonavir.

Médicaments métabolisés par le CYP3A4

L’atazanavir est métabolisé principalement par le cytochrome 3A4; il inhibe le cytochrome 3A4 et exerce également une inhibition faible au niveau des cytochromes 1A2 et 2C9. De plus, l’atazanavir est un inhibiteur faible et un substrat faible de la glycoprotéine P.

Lorsque Reyataz et le ritonavir sont co-administrés, le profil d’interaction métabolique du ritonavir pourrait prédominer par rapport à l’atazanavir parce que le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 considérablement plus puissant que l’atazanavir.

Substrats du CYP3A4

L’association de Reyataz aux substrats du CYP3A4 ayant un indice thérapeutique étroit et le potentiel de provoquer des effets indésirables sévères (y compris des concentrations plasmatiques élevées qui pourraient provoquer un allongement de l’intervalle QTc et de torsades de pointes) est contre-indiquée. Voir aussi «Contre-indications».

La co-administration de Reyataz/ritonavir avec d’autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 pourrait élever les concentrations plasmatiques de l’autre produit et renforcer ou prolonger ses effets thérapeutiques ou indésirables.

Inducteurs du CYP3A4

La co-administration de Reyataz/ritonavir avec un inducteur du CYP3A4 pourrait réduire les concentrations plasmatiques de l’atazanavir et diminuer l’effet thérapeutique du produit, ce qui pourrait accélerer le développement de résistance ou mener à l’échec du traitement. Ce sont particulièrement la carbamazépine, le phénytoïne, le phénobarbital, la primidone et le topiramate qui comptent parmi ces médicaments. On n’a pas effectué d’études pharmacocinétiques ou cliniques avec ces inducteurs du CYP3A4. La co-administration avec ces substances n’est pas recommandée.

Inhibiteurs du CYP3A4

La co-administration de Reyataz avec des inhibiteurs du CYP3A4 pourrait élever les concentrations plasmatiques de l’atazanavir.

Pour de plus amples informations sur les médicaments métabolisés par le CYP3A4: voir ci-dessous: «Interactions entre Reyataz/ritonavir et d’autres médicaments».

Interactions entre Reyataz/ritonavir et d’autres médicaments

Les interactions entre l’atazanavir/ritonavir et les agents antirétroviraux et d’autres médicaments sont mentionnées ci-dessous. Si disponibles, les paramètres pharmacocinétiques, c.-à-d. l’ASC (aire sous la courbe), la C_max et la C_min sont listées («↑» = élévation; «↓» = diminution; «↔» = aucune altération) et les intervalles de confiance (IC) à 90% sont présentés entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études mentionnées ont été conduites chez des adultes sains. A noter que de nombreuses études ont été faites en utilisant «unboosted» atazanavir (atazanavir sans ritonavir) qui n’est pas le schéma approuvé pour l’atazanavir. Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été conduite chez la population pédiatrique.

Anti-infectieux

Médicaments antirétroviraux: Inhibiteurs de la protéase

Ritonavir

ASC          Cmax         Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)  (IC de 90%)

Atazanavir   ↑3,50*       ↑2,20*       ↑8,13*

(2,44; 5,03) (1,56; 3,11) (4,59; 14,39)

Posologie: Ritonavir 100 mg et atazanavir 300 mg, chacun administré 1× par jour; administration aux patients infectés par le VIH.

* Dans une analyse combinée, l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n= 33) a été comparé à l’atazanavir 400 mg sans ritonavir (n= 28). Le mécanisme d’interaction entre l’atazanavir et le ritonavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

Co-administration avec le ritonavir: Le ritonavir 100 mg une fois par jour agit en potentialisant la pharmacocinétique («boost») de l’atazanavir.

Indinavir

L’indinavir est associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l’inhibition de l’UGT. La co-administration de Reyataz et de l’indinavir n’a pas été étudiée.

Co-administration avec l’indinavir: non recommandée.

Saquinavir (gélules en gélatine molle)

En co-administration avec Reyataz, l’exposition du saquinavir est élevée. On n’a pas établi des recommandations posologiques pour une telle association médicamenteuse en ce qui concerne l’efficacité et l’innocuité.

Co-administration avec le saquinavir: non recommandée.

Autres inhibiteurs de la protéase

La co-administration de Reyataz/ritonavir avec d’autres inhibiteurs de la protéase n’a pas été étudiée, mais elle serait susceptible d’induire une élévation de l’exposition des autres inhibiteurs de la protéase.

Co-administration avec d’autres inhibiteurs de la protéase: non recommandée.

Médicaments antirétroviraux: Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)

Stavudine, lamivudine et zidovudine

Des études d’interaction avec la stavudine, la lamivudine et la zidovudine ont été effectuées avec Reyataz sans ritonavir. Sur la base des données issues de ces études et considérant qu’un effet sig­nificatif du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTI n’est pas attendu, l’administration simultanée de Reyataz et du ritonavir n’est pas supposée altérer sig­nificativement la pharmacocinétique de ces médicaments lorsqu’ils sont co-administrés.

Abacavir

Parce que Reyataz n’induit pas la glucuronidation, on ne s’attend pas à une altération des taux plasmatiques de l’abacavir.

Didanosine (gélules)

ASC          Cmax         Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)  (IC de 90%)

Didanosine   ↓0,66        ↓0,62        ↑1,25

(0,59; 0,73) (0,52; 0,74) (0,92; 1,69)

Posologie: Didanosine 400 mg (gélules) en dose unique (avec de la nourriture) en co-administration avec atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1× par jour.

Aucun effet sig­nificatif sur les concentrations d’atazanavir n’a été observé lors de la co-administration avec les gélules didanosine, mais l’administration avec de la nourriture a diminué les concentrations de la didanosine.

Co-administration avec les gélules didanosine (Videx EC): Il est recommandé de prendre les gélules didanosine à jeun et de prendre Reyataz/ritonavir avec un repas.

Fumarate de ténofovir disoproxil

ASC          Cmax         Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)  (IC de 90%)

Atazanavir   ↓0,78*       ↓0,84*       ↓0,77*

(0,65; 0,94) (0,70; 1,00) (0,57; 1,02)

Posologie: Fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg 1× par jour en co-administration avec atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1× par jour; administration aux patients infectés par le VIH.

* Dans une analyse combinée de différentes études cliniques, l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg (n= 39) a été comparé avec l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n= 33).

ASC          Cmax         Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)  (IC de 90%)

Fumarate de  ↑1,37*       ↑1,34*       ↑1,29*

ténofovir    (1,30; 1,45) (1,20; 1,51) (1,21; 1,36)

disoproxil

Posologie: Fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg 1× par jour en co-administration avec atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1× par jour.

* Dans une étude clinique portée sur des sujets sains, le fumarate de ténofovir disoproxil 300 en co-administration avec l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (n= 12) a été comparé avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg en monothérapie (n= 14).

Des concentrations supérieures du ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables associés au ténofovir (y compris des troubles de la fonction rénale).

Le mécanisme d’interaction entre l’atazanavir et le ténofovir n’est pas connu.

Co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil: Il est recommandé de co-administrer Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg avec le ténofovir 300 mg (tous les médicaments en une prise unique et avec de la nourriture). Les patients seront étroitement surveillés pour des effets indésirables associés au ténofovir, y compris des troubles de la fonction rénale.

Médicaments antirétroviraux: Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)

Efavirenz

ASC          Cmax         Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)  (IC de 90%)

Atazanavir   ↔1,00*      ↑1,17*       ↓0,58*

(0,91; 1,10) (1,08; 1,27) (0,49; 0,69)

Posologie: Efavirenz 600 mg 1× par jour en co-administration avec atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg 1× par jour (tous les médicaments pris avec de la nourriture).

ASC          Cmax         Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)  (IC de 90%)

Atazanavir   ↔1,06*/**   ↔1,09*/**   ↔1,12*/**

(0,90; 1,26) (0,95; 1,26) (0,84; 1,49)

Posologie: Efavirenz 600 mg 1× par jour en co-administration avec atazanavir 400 mg/ritonavir 200 mg 1× par jour (tous les médicaments pris avec de la nourriture).

* Comparé à l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (une prise par jour, le soir, sans éfavirenz). Cette diminution de la C_min de l’atazanavir peut diminuer l’efficacité de celui-ci. Le mécanisme d’interaction entre l’éfavirenz et l’atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.

** Sur la base d’une comparaison historique.

Co-administration avec l’éfavirenz: non recommandée.

Névirapine

ASC          Cmax         Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)  (IC de 90%)

Névirapine   ↑1,26        ↑1,21        ↑1,35

(1,17; 1,36) (1,11; 1,32) (1,25; 1,47)

Atazanavir   ↓0,81*       ↔1,02*      ↓0,41*

(0,65; 1,02) (0,85; 1,24) (0,27; 0,60)

Posologie: Névirapine 200 mg 2× par jour en co-administration avec atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg 1× par jour; administration aux patients infectés par le VIH.

* Comparé à l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, sans névirapine. Cette diminution de la C_min de l’atazanavir pourrait diminuer l’efficacité de celui-ci. Le mécanisme d’interaction entre la névirapine et l’atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.

Co-administration avec la névirapine: non recommandée.

Antibiotiques

Clarithromycine

ASC          Cmax         Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)  (IC de 90%)

Clarithro-   ↑1,94        ↑1,50        ↑2,60

mycine       (1,75; 2,16) (1,32; 1,71) (2,35; 2,88)

14-OH-Cla-   ↓0,30        ↓0,28        ↓0,38

rithromycine (0,26; 0,34) (0,24; 0,33) (0,34; 0,42)

Atazanavir   ↑1,28        ↔1,06       ↑1,91

(1,16; 1,43) (0,93; 1,20) (1,66; 2,21)

Posologie: Clarithromycine 500 mg 2× par jour en co-administration avec atazanavir 400 mg 1× par jour.

Par rapport au Reyataz seul, on a observé un allongement de l’intervalle QTc maximum (15,6 msec en moyenne).

En co-administration avec Reyataz, une réduction de la dose de clarithromycine pourrait entraîner des concentrations thérapeutiques insuffisantes de la14-OH-clarithromycine.

Le mécanisme d’interaction entre la clarithromycine et l’atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

Co-administration avec la clarithromycine: Aucune recommandation concernant une réduction de la posologie ne peut être faite. La co-administration avec la clarithromycine se fera avec prudence.

Antimycosiques

Kétoconazole, itraconazole

La co-administration de Reyataz 400 mg avec le kétoconazole 200 mg (1× par jour) n’a pas sig­nificativement influencé les concentrations de l’atazanavir.

Le kétoconazole et l’itraconazole sont des inhibiteurs et des substrats puissants du CYP3A4.

Sur la base de données obtenues avec d’autres inhibiteurs de la protéase «boostés» et le kétoconazole (l’ASC du kétoconazole ayant été multipliée par un facteur 3), une élévation des concentrations du kétoconazole ou de l’itraconazole est attendue lorsque ceux-ci sont co-administrés avec Reyataz/ritonavir.

Co-administration avec le kétoconazole ou l’itraconazole: La co-administration doit se faire avec prudence. Des doses élevées (>200 mg par jour) du kétoconazole ou de l’itraconazole ne sont pas recommandées.

Voriconazole

Il n’y a pas de données concernant la co-administration de Reyataz/ritonavir avec le voriconazole.

Les effets de la co-administration du voriconazole par voie orale et de faibles doses (100 mg) de ritonavir par voie orale ont été évalués chez les volontaires sains. Le ritonavir en faible dose (100 mg 2× par jour) a mené à une diminution moyenne de la C_max et de l’ASC du voriconazole (IC de 90%) de 24% (↓9% à ↓36%) et de 39% (↓22% à ↓52%), respectivement. L’administration du voriconazole a induit une faible diminution, à l’état d’équilibre, de la C_max et de l’ASC du ritonavir (IC de 90%), avec une moyenne de 24% (↓6% à ↓39%) et de 14% (↓26% à ↑1%), respectivement.

Il n’est pas connu ni sûrement prévisible si les effets légers mentionnés (associés uniquement au ritonavir/voriconazole) seront renforcés, neutralisés ou réversibles lorsque Reyataz est administré avec de faibles doses de ritonavir et avec le voriconazole.

Co-administration avec le voriconazole: La co-administration du voriconazole avec le Reyataz/ritonavir devrait être évitée, sauf si le rapport bénéfice/risque justifie l’administration du voriconazole. Au cas où le voriconazole serait associé à Reyataz/ritonavir, il faudrait étroitement surveiller les patients pour des effets indésirables et/ou une affection de l’efficacité antimycosique. Il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques du voriconazole.

Fluconazole

Les concentrations de l’atazanavir et du fluconazole n’ont pas été sig­nificativement influencées lorsque Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg (1× par jour) a été co-administré avec le fluconazole 200 mg (1× par jour).

Co-administration avec le fluconazole: Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire pour Reyataz/ritonavir et le fluconazole.

Agents antimycobactériens

Rifabutine

ASC          Cmax         Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)  (IC de 90%)

Atazanavir   ↑1,15        ↑1,34        ↑1,13

(0,98; 1,34) (1,14; 1,59) (0,68; 1,87)

Posologie: Rifabutine 150 mg 1× par jour en co-administration avec atazanavir 400 mg 1× par jour.

ASC          Cmax          Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)   (IC de 90%)

Rifabutine   ↑2,10        ↑1,18         ↑3,43

(1,57; 2,79) (0,94; 1,48)  (1,98; 5,96)

25-O-désa-   ↑22,01*      ↑8,20*        ↑75,6*

cétylrifa-   (15,97;      (5,90; 11,40) (30,1;

butine       30,34)                     190,0)

Posologie: Rifabutine 150 mg 1× par jour en co-administration avec atazanavir 600 mg 1× par jour.

* Comparé à la rifabutine 300 mg 1× par jour.

Le mécanisme d’interaction entre la rifabutine et l’atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

Co-administration avec la rifabutine: Une réduction de la dose de rifabutine jusqu’à 75% (p.ex. 150 mg administrés un jour sur deux ou 3× par semaine) est recommandée et le patient sera placé sous surveillance dans le but de détecter des effets indésirables associés à la rifabutine. Une réduction supplémentaire de la dose de rifabutine pourrait être nécessaire. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire pour Reyataz/ritonavir.

Rifampicine

La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4 et a entraîné une diminution de 72% de l’ASC d’atazanavir; cela pourrait résulter en un échec virologique et un développement de résistance. Lors de la compensation de l’exposition diminuée par une augmentation de la posologie de Reyataz ou d’autres inhibiteurs de la protéase associés au ritonavir, on a fréquemment rapporté des réactions hépatiques.

Co-administration avec la rifampicine: contre-indiquée!

Antiacides

Antagonistes des récepteurs H₂

Famotidine, SANS ténofovir

ASC          Cmax         Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)  (IC de 90%)

Atazanavir   ↓0,82        ↓0,80        ↔0,99

(0,75; 1,01) (0,68; 0,93) (0,84; 1,18)

Posologie: Famotidine 20 mg 2× par jour en co-administration avec atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (dose recommandée) 1× par jour; administration aux patients infectés par le VIH.

ASC          Cmax         Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)  (IC de 90%)

Atazanavir   ↓0,77        ↓0,77        ↓0,80

(0,68; 0,86) (0,67; 0,88) (0,69; 0,92)

Posologie: Famotidine 40 mg 2× par jour en co-administration avec atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (dose recommandée) 1× par jour; administration aux patients infectés par le VIH.

ASC          Cmax         Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)  (IC de 90%)

Atazanavir   ↔1,03       ↔1,02       ↓0,86

(0,86; 1,22) (0,87; 1,18) (0,68; 1,08)

Posologie: Famotidine 40 mg 2× par jour en co-administration avec atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg (dose d’atazanavir élevée) 1× par jour; administration aux volontaires en bonne santé.

Co-administration avec un antagoniste des récepteurs H₂ SANS ténofovir: Si Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg est co-administré avec un antagoniste des récepteurs H₂, une dose équivalente à 20 mg de famotidine 2× par jour ne sera pas dépassée. Lorsqu’une dose supérieure de l’antagoniste des récepteurs H₂ est nécessaire (p.ex. 40 mg de famotidine 2× par jour ou équivalent), on pourra envisager une augmentation de la dose de Reyataz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir.

Famotidine, AVEC le ténofovir (300 mg 1× par jour)

ASC          Cmax         Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)  (IC de 90%)

Atazanavir   ↓0,79*       ↓0,79*       ↓0,81*

(0,66; 0,96) (0,64; 0,96) (0,63; 1,05)

Posologie: Famotidine 20 mg 2× par jour en co-administration avec atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (dose recommandée) 1× par jour; administration aux patients infectés par le VIH.

ASC          Cmax         Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)  (IC de 90%)

Atazanavir   ↓0,76*       ↓0,77*       ↓0,75*

(0,64; 0,89) (0,64; 0,92) (0,53; 1,07)

Posologie: Famotidine 40 mg 2× par jour en co-administration avec atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg (dose recommandée) 1× par jour; administration aux patients infectés par le VIH.

* Comparé à l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg et au fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg (tous les médicaments en une prise unique par jour, avec de la nourriture).

Comparé à l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg SANS co-administration avec le ténofovir, il est attendu une diminution supplémentaire d’environ 20% des concentrations de l’atazanavir.

Le mécanisme d’interaction consiste en une diminution de la solubilité de l’atazanavir, parce que le pH intra-gastrique est augmenté lorsqu’un antagoniste des récepteurs H₂ est administré.

Co-administration avec un antagoniste des récepteurs H₂ AVEC le ténofovir: non recommandée. Si la co-administration de Reyataz/ritonavir avec le ténofovir et un antagoniste des récepteurs H₂ est jugée indispensable, il est recommandé que le patient soit étroitement surveillé. On pourrait éventuellement envisager une augmentation de la dose de Reyataz à 400 mg avec 100 mg de ritonavir.

Inhibiteurs de la pompe à protons

La co-administration de Reyataz 400 mg ou de Reyataz 300 mg/ritonavir 100 mg (1× par jour) avec l’oméprazole 40 mg (1× par jour) a substantiellement diminué les concentrations plasmatiques de l’atazanavir; cela pourrait résulter en une perte de l’efficacité thérapeutique et un développement de résistance.

Co-administration avec l’oméprazole et d’autres inhibiteurs de la pompe à protons: non recommandée. Si une telle co-administration est jugée indispensable, il est recommandé de procéder comme suit: les patients infectés par le VIH, lorsqu’ils ne présentent aucun signe de susceptibilité diminuée à l’atazanavir, seront étroitement surveillés et traités par une dose élevée de Reyataz (Reyataz 400 mg/ritonavir 100 mg) 1× par jour en co-administration avec l’oméprazole à une dose maximale de 20 mg 1× par jour (ou un autre inhibiteur de la pompe à protons à une dose comparable). L’administration de l’oméprazole à une dose supérieure à 20 mg par jour (ou d’un autre inhibiteur de la pompe à protons à une dose comparable) n’est pas recommandée.

Antiacides et médicaments tamponnés

La co-administration de Reyataz/ritonavir et des antiacides (y compris les médicaments tamponnés) peut entraîner, en raison d’une augmentation du pH gastrique, une diminution des concentrations plasmatiques de l’atazanavir.

Co-administration avec des antiacides ou des médicaments tamponnés: Reyataz/ritonavir devrait être administré 2 h avant ou 1 h après ces médicaments.

Anticoagulants

Antagonistes de la vitamine K (phenprocoumone)

La co-administration avec Reyataz pourrait entraîner des hémorragies sévères et/ou même des hémorragies mettant la vie du patient en danger (mais cela n’a pas été étudié). Il est recommandé de surveiller attentivement l’INR («International Normalized Ratio»), particulièrement en début du traitement.

Agents antinéoplasiques et immunosuppresseurs

Agents antinéoplasiques

Irinotécan

L’atazanavir inhibe l’UGT et peut interférer avec le métabolisme de l’irinotécan, ce qui peut mener à une toxicité accrue de l’irinotécan.

Co-administration avec l’irinotécan: non recommandée.

Immunosuppresseurs

Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus

La co-administration avec Reyataz/ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces substances, en raison d’une inhibition du CYP3A4. Il n’y a pas de données cliniques sur la co-administration de Reyataz/ritonavir avec des immunosuppresseurs.

Co-administration avec la ciclosporine, le tacrolimus ou le sirolimus: On recommande la surveillance fréquente des concentrations plasmatiques de ces médicaments jusqu’à ce que leurs taux plasmatiques soient stabilisés.

Médicaments cardiovasculaires

Antiarythmiques

Amiodarone

La co-administration avec Reyataz/ritonavir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de l’amiodarone. L’amiodarone a un indice thérapeutique étroit; des con­centrations élevées pourraient provoquer un allongement de l’intervalle QTc et des torsades de pointes. Le mécanisme d’interaction entre l’amiodarone et l’atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A.

Co-administration avec l’amiodarone: contre-indiquée!

Lidocaïne systémique

La co-administration avec Reyataz/ritonavir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de la lidocaïne au cas où cette substance serait administrée par voie systémique. Le mécanisme d’interaction entre la lidocaïne systémique et l’atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A.

Co-administration avec la lidocaïne systémique: La prudence est de rigueur lorsqu’on envisage une co-administration de ces substances; la surveillance des taux plasmatiques de la lidocaïne est recommandée.

Flécaïnide, propafénone

La flécaïnide et la propafénone sont particulièrement des substrats du cytochrome 2D6 qui pourraient allonger l’intervalle QTc. Le métabolisme de ces substances est inhibé par le ritonavir.

Co-administration avec la flécaïnide ou la propafénone: contre-indiquée!

Antagonistes calciques

Diltiazem

ASC          Cmax         Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)  (IC de 90%)

Diltiazem    ↑2,25        ↑1,98        ↑2,42

(2,09; 2,41) (1,78; 2,19) (2,14; 2,73)

Désacétyl-   ↑2,65        ↑2,72        ↑2,21

diltiazem    (2,45; 2,87) (2,44; 3,03) (2,02; 2,42)

Posologie: Diltiazem 180 mg 1× par jour et atazanavir 400 mg 1× par jour.

Aucun effet sig­nificatif sur les concentrations de l’atazanavir n’a été rapporté. On a observé un allongement de l’intervalle PR maximal comparé à l’atazanavir en monothérapie.

Le mécanisme d’interaction entre le diltiazem et l’atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.

A noter que le diltiazem, le désacétyl-diltiazem (métabolite actif principal) et l’atazanavir sont des substrats et des inhibiteurs de la glycoprotéine P.

Des interactions pharmacocinétiques (taux élevés du diltiazem et du désacétyl-diltiazem) ou des effets pharmacodynamiques négatifs avec un allongement sig­nificatif de l’intervalle PR (bloc auriculo-ventriculaire) ne sont pas exclus.

Co-administration avec le diltiazem: contre-indiquée!

Vérapamil

Les concentrations sériques du vérapamil peuvent être élevées par Reyataz/ritonavir, en raison d’une inhibition du CYP3A4.

A noter que le vérapamil et l’atazanavir sont des substrats et des inhibiteurs de la glycoprotéine P.

Des interactions pharmacocinétiques (taux élevés du vérapamil) ou des effets pharmacodynamiques négatifs avec un allongement sig­nificatif de l’intervalle PR (bloc auriculo-ventriculaire) ne sont pas exclus.

Co-administration avec le vérapamil: contre-indiquée!

Autres antagonistes calciques

La co-administration avec Reyataz/ritonavir pourrait éventuellement élever les taux plasmatiques d’autres inhibiteurs calciques (p.ex. félodipine, nifédipine).

Bêtabloquants

Chez les sujets en bonne santé, la co-administration de l’aténolol (50 mg 2× par jour) avec Reyataz (400 mg 1× par jour) n’a démontré aucune élévation cliniquement sig­nificative de la disponibilité de l’aténolol et aucune influence de la cinétique de l’atazanavir. Les bêtabloquants dont le métabolisme dépend du cytochrome P450 (p.ex. bisoprolol, substrat du CYP2D6 et du CYP3A4) ou qui inhibent la glycoprotéine P (p.ex. carvédilol) n’ont pas été étudiés. Des interactions pharmacocinétiques avec ces substances et des effets pharmacodynamiques (allongement de l’intervalle PR, év. bloc auriculo-ventriculaire) ne peuvent être exclus.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE 5)

Sildénafil pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

L’innocuité et l’efficacité du sildénafil (pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire) en association avec Reyataz/ritonavir n’ont pas été établies. Il existe un risque accru d’effets indésirables associés au sildénafil (p.ex. hypotension, troubles de la vision, priapisme, syncope).

Co-administration avec le sildénafil (pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire): contre-indiquée!

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ERA)

Bosentan

Le bosentan est métabolisé principalement par le CYP3A4; en plus, il est un inducteur du CYP3A4.

Co-administration aux patients sous traitement par Reyataz/ritonavir: Chez les patients qui ont reçu Reyataz/ritonavir depuis au moins 10 jours, la dose initiale du bosentan devrait être de 62,5 mg 1× par jour ou tous les deux jours, selon la tolérance du médicament par le patient.

Co-administration aux patients sous traitement par le bosentan: Le traitement par le bosentan devrait être arrêté au moins 36 heures avant que la thérapie par Reyataz/ritonavir soit initiée. Après l’instauration du traitement par Reyataz/ritonavir, on attend au moins 10 jours avant de reprendre le bosentan, avec une dose initiale de 62,5 mg 1× par jour ou tous les deux jours, selon la tolérance du médicament par le patient.

Corticostéroïdes

Glucocortocoïdes

Propionate de fluticasone

Dans une étude clinique conduite chez des sujets sains au cours de laquelle le ritonavir sous forme de gélules a été administré à la posologie de 100 mg (2× par jour) en association avec 50 µg de propionate de fluticasone par voie intranasale (4× par jour) durant 7 jours, les taux plasmatiques du propionate de fluticasone se sont élevés sig­nificativement alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d’environ 86% (90%, intervalle de confiance: 82 à 89%). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé.

Des effets systémiques liés à la corticothérapie (y compris un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne) ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie intranasale. De tels effets pourraient également survenir avec d’autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP4503A (p.ex. le budésonide).

Les effets d’une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas connus.

Le mécanisme d’interaction consiste en une inhibition du CYP3A4.

Co-administration avec le propionate de fluticasone et des glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4: non recommandée, sauf si le bénéfice potentiel dépasse le risque d’effets indésirables systémiques d’une corticothérapie. Lorsqu’on envisage une telle co-administration, on considère une réduction de la posologie du glucocorticoïde avec surveillance étroite des effets locaux et systémiques ou le passage à un glucocorticoïde qui n’est pas un substrat du CYP3A4 (p.ex. la béclométhasone). Lors de l’arrêt du glucocorticoïde, on envisagera la diminution progressive de la posologie sur une période plus longue.

Médicaments contre les dysfonctions érectiles

Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE 5)

La co-administration de Reyataz/ritonavir avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 pour le traitement des dysfonctions érectiles, tels que le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil, pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces substances et ainsi prolonger ou renforcer leurs effets thérapeutiques ou indésirables.

Co-administration avec le sildénafil ou le tadalafil: Une telle association médicamenteuse devrait être utilisée avec prudence. On recommande donc une diminution des posologies du sildénafil et du tadalafil:

– Sildénafil: 25 mg tous les 48 h.

– Tadalafil: 10 mg tous les 72 h.

Le patient sera informé du risque d’apparition plus fréquente d’effets indésirables associés au sildénafil ou au tadalafil (p.ex. hypotension, troubles de la vision, priapisme, syncope) et sera surveillé de façon appropriée.

Co-administration avec le vardénafil: contre-indiquée!

Médicaments avec effet sur le SNC

Antidépresseurs

Antidépresseurs tricycliques

La co-administration de Reyataz avec ces substances, en raison d’une disponibilité élevée de ces substances, pourrait provoquer des effets indésirables sévères et/ou même des effets qui pourraient mettre la vie du patient en danger. La co-administration de ces substances n’a pas été étudiée.

Co-administration avec des antidépresseurs tricycliques: Il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de ces substances et on restera attentif aux signes d’une toxicité cardiaque (contrôles ECG).

Trazodone

La co-administration de la trazodone avec Reyataz (avec ou sans ritonavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques de la trazodone. Après l’administration de la trazodone en association avec le ritonavir, on a observé les effets suivants: nausées, obnubilation, hypotension et syncope.

Co-administration avec la trazodone: L’association de la trazodone à un inhibiteur du CYP3A4 tel que Reyataz se fera avec prudence, et on envisagera l’administration d’une dose diminuée de la trazodone.

Produits contenant du millepertuis

Les produits contenant du millepertuis (hypericum perforatum) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de l’atazanavir et ainsi affecter l’efficacité thérapeutique et mener au développement de résistance.

Co-administration avec des produits contenant du millepertuis: contre-indiquée!

Sédatifs: Benzodiazépines

Midazolam, triazolam

Le midazolam et le triazolam sont très largement métabolisés par le CYP3A4. La co-administration avec Reyataz/ritonavir peut entraîner une élévation importante de la concentration de ces benzodiazépines. Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été conduite sur la co-administration de Reyataz/ritonavir avec des benzodiazépines. Sur la base de données obtenues avec d’autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam sig­nificativement plus élevées sont attendues lorsque celui-ci est administré par voie orale. En ce qui concerne le midazolam administré par voie parentérale avec d’autres inhibiteurs de la protéase, les données disponibles suggèrent une élévation de 3 à 4 fois des concentrations plasmatiques de midazolam.

Co-administration avec le triazolam ou avec le midazolam, voie orale: contre-indiquée!

Co-administration avec le midazolam, voie parentérale: L’administration du midazolam par voie parentérale avec le Reyataz/ritonavir se fera avec prudence et sera réservée aux unités de soins intensifs ou aux services adéquats similaires capables d’assurer une surveillance étroite et disposant de ressources thérapeutiques nécessaires en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une adaptation de la posologie du midazolam doit être envisagée, particulièrement si plus d’une dose de midazolam sera administrée.

Opioïdes

Buprénorphine

ASC         Cmax         Cmin

(IC de 90%) (IC de 90%)  (IC de 90%)

Buprénorphine ↑1,67       ↑1,37        ↑1,69

Norbuprén-    ↑2,05       ↑1,61        ↑2,01

orphine

Posologie: Buprénorphine 1× par jour (dose de maintien stable) en co-administration avec atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1× par jour.

Le mécanisme d’interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 et de l’UGT 1A1.

Les concentrations de l’atazanavir n’ont pas été influencées de manière sig­nificative.

Co-administration avec la buprénorphine: Lors de la co-administration, le patient sera surveillé pour des effets sédatifs et cognitifs. Une diminution de la dose de buprénorphine peut être envisagée.

Méthadone

Après l’administration de la méthadone (dose de maintien stable) en co-administration avec l’atazanavir (400 mg 1× par jour), aucun effet sig­nificatif sur les concentations de la méthadone n’a été observé. Une faible dose de ritonavir (100 mg 2× par jour) n’a pas non plus entraîné des effets sig­nificatifs sur les concentrations de la méthadone. En conséquence, il n’est pas attendu d’interaction si la méthadone est co-administrée avec le Reyataz/ritonavir.

Co-administration avec la méthadone: La co-administration ne nécessite aucune adaptation de la posologie.

Contraceptifs

Contraceptifs hormonaux

Ethinylestradiol (norgestimate)

ASC          Cmax         Cmin

(IC de 90%)  (IC de 90%)  (IC de 90%)

Ethinyl-     ↓0,81        ↓0,84        ↓0,63

estradiol    (0,75; 0,87) (0,74; 0,95) (0,55; 0,71)

Norgestimate ↑1,85        ↑1,68        ↑2,02

(1,67; 2,05) (1,51; 1,88) (1,77; 2,31)

Posologie: Ethinylestradiol 25 µg en co-administration avec norgestimate et atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1× par jour.

La concentration de l’éthinylestradiol a été élevée, à cause d’une inhibition à la fois de l’UGT et du CYP3A4 induite par l’atazanavir, lorsque Reyataz a été administré seul. L’effet combiné d’atazanavir/ritonavir a été une diminution des concentrations de l’éthinylestradiol liée à l’effet inducteur du ritonavir.

L’élévation des taux du norgestimate peut mener aux effets indésirables associés aux progestagènes (p.ex. résistance de l’insuline, dyslipidémie, acné, «spotting») ce qui pourrait affecter l’observance («compliance»).

Co-administration avec des contraceptifs hormonaux: Si un contraceptif oral est co-administré avec Reyataz/ritonavir, on fera attention à ce que le contraceptif contienne au moins 30 µg d’éthinylestradiol. De plus, la patiente sera avertie d’observer strictement le schéma posologique contraceptif. La co-administration de Reyataz/ritonavir avec d’autres contraceptifs hormonaux (y compris les timbres transdermiques, les anneaux contraceptifs, les contraceptifs par voie d’injection) ou avec un contraceptif oral contenant un progestagène autre que le norgestimate n’a pas été étudiée; de telles associations médicamenteuses sont à éviter. Par conséquent, une méthode alternative fiable de contraception sera utilisée.

Hypolipidémiants

Inhibiteurs de l’HMG CoA réductase

Simvastatine, atorvastatine

La simvastatine et l’atorvastatine sont principalement métabolisées par le CYP3A4 et la co-administration avec le Reyataz/ritonavir pourrait mener à une élévation importante des concentrations plasmatiques, avec un risque accru de myopathie (y compris rhabdomyolyse).

Le bénéfice cardiovasculaire d’un traitement hypolipémiant en cas d’hyperlipidémie provoquée par un inhibiteur de la protéase n’a pas été prouvé par des critères d’évaluation cardiovasculaires (morbidité, mortalité).

Co-administration avec un inhibiteur de l’HMG CoA réductase: La co-administration avec la simvastatine ou l’atorvastatine est contre-indiquée. Il est recommandé d’administrer un inhibiteur de l’HMG CoA réductase qui n’est pas métabolisé par le CYP3A (p.ex. pravastatine ou fluvastatine).

Médicaments utilisés en urologie

Antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques

Alfuzosine

La co-administration de l’alfuzosine avec Reyataz, avec ou sans ritonavir, peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’alfuzosine et induire une hypotension.

Co-administration avec l’alfuzosine: contre-indiquée!

Antiasthmatiques

Bêta-sympathomimétiques

Salmétérol

La co-administration du salmétérol avec Reyataz ou avec des inhibiteurs puissants du CYP 3A4 peut entraîner un risque accru d’effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol (y compris allongement de l’intervalle QT, palpitations et tachycardie sinusale).

Co-administration avec le salmétérol: non recommandée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données disponibles concernant l'utilisation de l'atazanavir durant la grossesse (300 à 1000 patientes) n'ont révélé aucun signe de malformations, de foetotoxicité ou de toxicité néonatale.

Les résultats précliniques n'ont pas mis en évidence de toxicité ou d'effets sur la reproduction et la fertilité (voir aussi «Données précliniques»).

On ignore si Reyataz peut aggraver une hyperbilirubinémie durant la grossesse ou entraîner un ictère nucléaire chez les nouveaux-nés ou les petits enfants (données cliniques: voir «Propriétés/Effets»).

L'utilisation de Reyataz durant la grossesse peut être envisagée si le bénéfice attendu dépassera les risques potentiels; la patiente devrait être surveillée de manière adéquate.

Allaitement

On ignore si l'atazanavir ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Les études réalisées chez les femelles du rat ont montré que l'atazanavir est excrété dans le lait. Parce qu'on ne peut pas exclure le passage du VIH dans le lait maternel, les mères infectées par ce virus ne devraient pas allaiter afin d'éviter une transmission du virus à l'enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune donnée ne suggère que Reyataz affecte les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que des sensations de vertige ont été observées durant le traitement par Reyataz.

Effets indésirables

Adultes

La plupart des effets indésirables survenus au cours des études cliniques effectuées chez les adultes avec Reyataz étaient les effets connus en cas d'infections par le VIH ou les effets survenant en général sous le traitement du VIH. Dans les études effectuées, la prise de plusieurs médicaments était autorisée. Il est donc difficile de distinguer les effets dus à Reyataz de ceux liés à une autre médication ou à l'infection par le VIH.

Lipodystrophie et troubles métaboliques

Les traitements par association d'antirétroviraux s'accompagnent, chez quelques patients infectés par le VIH, d'une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau dorsocervical (cou de buffle). Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des troubles métaboliques tels que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, insulino-résistance, hyperglycémie et hyperlactatémie. Voir aussi «Mises en garde et précautions».

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez des patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Profil d'effets indésirables de Reyataz (études cliniques)

L'innocuité et la tolérance de Reyataz en association avec d'autres médicaments antirétroviraux ont été évaluées au cours d'essais cliniques contrôlés chez 1806 patients adultes recevant Reyataz 400 mg 1x par jour (1151 patients; durée médiane de 52 semaines; durée maximale de 152 semaines) ou Reyataz 300 mg associé au ritonavir 100 mg 1x par jour (655 patients; durée médiane de 96 semaines; durée maximale de 108 semaines).

Les effets indésirables étaient consistants entre les patients recevant Reyataz 400 mg 1x par jour et ceux recevant Reyataz/ritonavir 300/100 mg 1x par jour, à l'exception de l'ictère et des taux élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Reyataz/ritonavir.

Parmi les patients recevant Reyataz 400 mg 1x par jour ou Reyataz/ritonavir 300/100 mg 1x par jour, les seuls effets indésirables (toute sévérité, lien possible avec le traitement incluant Reyataz et un ou plusieurs INTI) très fréquemment rapportés étaient: nausées (20%), ictère (13%) et diarrhée (10%).

Chez les patients recevant Reyataz/ritonavir 300/100 mg, la fréquence des ictères était de 19%. Dans la plupart des cas, l'ictère survenait quelques jours à quelques mois après le début du traitement (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Les effets indésirables suivants d'intensité modérée à sévère ayant au moins un lien de causalité possible avec le traitement contenant de l'atazanavir et un ou plusieurs INTI sont mentionnés ci-cessous.

La fréquence des effets indésirables indiqués est définie selon les critères suivants: «très  fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥ 1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000  à <1/1000), «très rares» (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système immunitaire

Occasionnels:  hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents:  lipodystrophie.

Occasionnels:  anorexie, augmentation de l'appétit, perte ou prise de poids.

Troubles psychiatriques

Occasionnels:  anxiété, dépression, troubles du sommeil, insomnie, rèves anormaux, désorientation.

Système nerveux

Fréquents:  maux de tête.

Occasionnels:  amnésie, vertige, somnolence, neuropathie périphérique, dysgueusie.

Troubles oculaires

Fréquents:  ictère scléral.

Troubles cardiaques

Occasionnels:   syncope.

Rares:  oedème, palpitation.

Troubles vasculaires

Occasionnels:  hypertension

Organes respiratoires

Occasionnels:   dyspnée.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents:  douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausées, vomissement.

Occasionnels:  flatulence, gastrite, pancréatite, aphtes buccaux, sécheresse buccale, distention abdominale.

Troubles hépato-biliaires

Fréquents:  ictère.

Occasionnels:  hépatite.

Rares:  hépatosplénomégalie.

Troubles cutanés

Fréquents:  rash.

Occasionnels:   alopécie, prurit, urticaire.

Rares:  eczéma, vasodilatation, rash (vésico-bulleux).

Troubles musculosquelettiques

Occasionnels:   arthralgie, atrophie musculaire, myalgie.

Rares:  myopathie.

Troubles rénaux et urinaires

Occasionnels:  hématurie, néphrolithiase, pollakiurie, protéinurie.

Rares:  douleurs rénales.

Organes de reproduction et sein

Occasionnels:   gynécomastie.

Troubles généraux

Fréquents:  fatigue, asthénie.

Occasionnels:   douleur de poitrine, malaise, pyréxie, troubles de la marche.

Valeurs de laboratoire

Altérations des valeurs de laboratoire les plus fréquemment rapportées chez les patients sous traitement par Reyataz et un ou plusieurs INTI: élévation de la bilirubine totale signalée primairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée] (87% de grade 1 à 4) et de la bilirubine totale (37% de grade 3 à 4 et 6% de grade 4), respectivement.

Parmi les patients prétraités par des antirétroviraux, 53% avaient une élévation de la bilirubine totale de grade 3 à 4 sous traitement par Reyataz/ritonavir 300/100 mg 1x par jour (durée médiane de 95 semaines); voir aussi «Mises en garde et précautions».

Parmi les patients naïfs de traitement antirétroviral qui ont reçu Reyataz/ritonavir 300/100 mg 1x par jour (durée médiane de 96 semaines), 48% avaient une élévation de la bilirubine totale de grade 3 à 4.

D'autres valeurs de laboratoire cliniques qui ont été nettement altérées (grade 3 ou 4) chez ≥2% des patients sous traitement par Reyataz et un ou plusieurs INTI: élévations de la créatine kinase (7%) et des ALAT/SGPT (5%), neutropénie (5%), élévation des ASAT/SGOT (3%) et hyperlipasémie (3%). 2% des patients traités par Reyataz ont présenté des élévations concomitantes des ALAT/ASAT (grade 3 à 4) et de la bilirubine totale (grade 3 à 4).

Groupes de patients particuliers

Patients co-infectés par l'hépatite B ou C :  177 patients parmi les 1151 sujets recevant de l'atazanavir 400 mg 1x par jour et 97 patients parmi les 655 sujets recevant de l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg 1x par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique. Les patients co-infectés par l'hépatite étaient plus susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques («baseline») par rapport aux patients sans hépatite virale chronique. Aucune différence de la fréquence des hyperbilirubinémies n'a été observée entre les patients infectés et les patients non infectés par une hépatite (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Pédiatrie:  Dans les études cliniques, des patients pédiatriques (3 mois à <18 ans) ont été traités par Reyataz pendant une durée moyenne de 115 semaines. Le profil de sécurité dans ces études était comparable à celui observé chez les adultes. Des cas de bloc auriculo-ventriculaire asymptomatique du 1^er degré (23%) et du 2^e degré (1%) ont été rapportés chez les patients pédiatriques. La valeur de laboratoire la plus fréquemment altérée chez les patients pédiatriques sous le traitement par Reyataz était une élévation de la bilirubine totale (≥2,6x la limite supérieure de la normale, grade 3 à 4) observée chez 45% des patients.

Post-marketing

En surveillance postmarketing, on a rapporté les effets suivants: bloc auriculo-ventriculaire du 2^e ou du 3^e degré, allongement de l'intervalle du QTc, torsades de pointes, hyperglycémie, diabète sucré, lithiase rénale, néphrite interstitielle, dysfonction biliaire (y compris cholélithiase, cholécystite et cholestase) et angio-oèdeme. Parce qu'il s'agit là des déclarations spontanées, il n'est pas possible d'évaluer leur fréquence. Toutefois, ces réactions avaient un certain degré de gravité, une certaine incidence et/ou un lien de causalité.

Surdosage

L'expérience d'un surdosage aigu de Reyataz est limitée. Des doses uniques jusqu'à 1200 mg ont été administrées aux volontaires sains sans provoquer des effets indésirables.

Chez un patient infecté par le VIH qui a pris un seul surdosage de 29,2 g de Reyataz (73 fois la dose recommandée de 400 mg), on a observé un bloc bifasciculaire branchial asymptomatique et un allongement de l'intervalle PR. Ces événements étaient spontanément réversibles.

Aux doses élevées qui ont pour conséquence une exposition importante au médicament peuvent survenir: ictère dû à une hyperbilirubinémie indirecte non conjuguée (sans altérations des valeurs hépatiques) ou un allongement de l'intervalle PR. Voir aussi «Mises en garde et précautions: Hyperbilirubinémie» et «Effets indésirables: Valeurs de laboratoire».

Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par Reyataz. Le traitement d'un surdosage comprend des mesures de soutien (y compris la surveillance des fonctions vitales, de l'ECG et de l'état clinique du patient). Le cas échéant, l'élimination d'atazanavir non-absorbé pourrait se faire par vomissements provoqués ou par lavage gastrique. Du charbon actif pourrait également aider à l'élimination de substance non-absorbée. L'atazanavir étant en grande partie métabolisé par le foie et se liant fortement aux protéines, le bénéfice d'une dialyse semble être limité.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AE, inhibiteur de la protéase du VIH

Mécanisme d'action

L'atazanavir est un inhibiteur de la protéase du VIH-1 de la classe des azapeptides. La substance bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1 et empêche ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.

Effets sur l'ECG

Les effets de l'atazanavir sur l'ECG ont été étudiés dans une étude pharmacologique clinique (AI 424-076) chez 72 sujets sains. A la posologie de 400 mg d'atazanavir, on a observé une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 3 battements par minute (bpm) et à la posologie de 800 mg d'atazanavir une augmentation moyenne de 8 battements par minute. Pour l'évaluation des modifications de l'intervalle QTc provoqués par des médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque, on préfère la formule selon Fridericia par rapport à la formule selon Bazett.

Selon la formule Fridericia: Après l'administration des doses de 400 mg et de 800 mg d'atazanavir, on n'a observé aucun allongement de l'intervalle QTc (soit corrigé par l'effet placebo, soit dépendant de la concentration). Aucun volontaire sain n'a présenté une modification de l'intervalle QTc >60 msec ou du QTc >500 msec.

Selon la formule Bazett: Il y a évidence d'un léger effet (dépendant de la concentration) d'atazanavir sur l'intervalle QTc. La modification moyenne de l'intervalle QTc a été inférieure au placebo à la posologie de 400 mg d'atazanavir et supérieure au placebo à la posologie de 800 mg d'atazanavir. Aucun sujet n'a présenté un intervalle QTc >500 msec.

Sous traitement par placebo, une personne avait une modification de l'intervalle QTc >60 msec tandis que 3 volontaires avaient une modification >60 msec après une dose de 800 mg d'atazanavir. Ces modifications de l'intervalle QTc étaient accompagnées d'une augmentation de la fréquence cardiaque.

Les résultats de cette étude sont limités parce que la population comprenait des volontaires sains dont 25% des femmes avec un âge moyen de 30 ans. Chez 1793 patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral, les modifications du QTc étaient similaires pour l'atazanavir et les comparateurs.

Chez des volontaires sains sous traitement par l'atazanavir on a observé un allongement significatif de l'intervalle PR qui était dépendant de la concentration et de la dose administrée. La modification maximale moyenne (± écart-type) de l'intervalle PR par rapport à la valeur initiale de la dose précédente était de 24 (±15) msec après la prise orale de 400 mg d'atazanavir (n = 65) et de 60 (±25) msec après la prise orale de 800 mg d'atazanavir (n = 66) en comparaison à 13 (±11) msec sous traitement par placebo (n = 67).

Un bloc auriculo-ventriculaire du 1^er degré (intervalle PR >200 msec) survenait chez 1% (n = 1 de 67) des patients traités par placebo, chez 14% (n = 9 de 65) des patients traités par 400 mg d'atazanavir et chez 59% (n = 39 de 66) patients traités par 800 mg d'atazanavir.

Après une dose de 800 mg d'atazanavir, un volontaire présentait un intervalle PR de 295 msec. Un autre sujet avait un intervalle PR de 328 msec après une prise de 800 mg d'atazanavir: élévation >2 fois par rapport à la valeur initiale («baseline»).

Les allongements des intervalles PR dans cette étude étaient asymptomatiques.

En ce qui concerne le potentiel d'une interaction pharmacodynamique entre l'atazanavir et d'autres médicaments qui allongent l'intervalle PR, il n'y a que des données limitées chez l'homme.

Activité antivirale in vitro

L'atazanavir a démontré une activité anti-VIH-1 (toutes les souches testées) et une activité anti-VIH-2 en culture cellulaire.

Résistance

Résistance chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral

Dans les études cliniques réalisées chez des patients naïfs de traitement antirétroviral traités par l'atazanavir sans le ritonavir («unboosted»),la substitution I50L, parfois en association avec une mutation A71V, a été la mutation caractéristique d'une résistance à l'atazanavir.

Les niveaux des résistances à l'atazanavir ont varié de 3,5 à 29x sans mise en évidence d'une résistance phénotypique croisée aux autres inhibiteurs de la protéase. Dans les études cliniques réalisées chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par l'atazanavir associé au ritonavir («boosted»), la substitution I50L n'est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux inhibiteurs de la protéase («baseline»).

La substitution N88S n'a que rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d'un traitement par l'atazanavir (avec ou sans le ritonavir). Cette substitution peut contribuer à une diminution de la sensiblité à l'atazanavir quand elle apparaît avec d'autres substitutions de la protéase.

Dans les études cliniques, la N88S seul n'entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l'atazanavir et elle n'a pas d'influence permanente sur l'efficacité clinique.

Nouvelles substitutions: Patients naïfs de traitement antirétroviral en échec au traitement par l'atazanavir/ritonavir (étude AI 424-138, 96 semaines)
Incidence	Nouvelles substitutions aux inhibiteurs de la protéase (n = 26) a
>20%	aucune
10 - 20%	aucune

^a Nombre de patients ayant des génotypes appariés, classés comme échecs virologiques (ARN-VIH ≥400 copies/ml)

La substitution M184I/V a émergé chez 5 sur 26 des patients en échec virologique sous Reyataz/ritonavir et chez 7 sur 26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.

Résistance chez les patients adultes avec prétraitement antirétroviral

Chez les patients avec prétraitement antirétroviral, une résistance à l'atazanavir a été décrite sur 100 isolats (provenant de 3 études) de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir/ritonavir, soit atazanavir/saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par soit atazanavir, soit atazanavir/ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs de traitement.

Nouvelles substitutions: Patients avec prétraitement antirétroviral en échec au traitement par l'atazanavir/ritonavir (étude AI 424-045, 48 semaines)
Incidence	Nouvelles substitutions aux inhibiteurs de la protéase (n = 35) a,b
>20%	M36, M46, I54, A71, V82
10 - 20%	L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

^a Nombre de patients ayant des génotypes appariés, classes comme échecs virologiques (ARN-VIH ≥400 copies/ml)

^b 10 patients avec résistance phénotypique («baseline») à l'atazanavir/ritonavir («fold change»>5,2). La sensibilité dans les cultures cellulaires par rapport à la référence de type sauvage a été mesurée en utilisant un test de résistance (Phenosense^TM).

Aucune des nouvelles substitutions mentionnées dans le tableau n'est spécifique à l'atazanavir; il pourrait éventuellement s'agir d'une ré-émergence de résistances anciennes à l'atazanavir/ritonavir chez les patients prétraités dans l'étude AI 424-045.

La résistance chez les patients avec prétraitement antirétroviral se développe principalement par l'accumulation des mutations de résistance primaires et secondaires mentionnées, qui sont associées à la résistance aux inhibiteurs de la protéase.

Expérience clinique

Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral

L'étude AI 424-138 est une étude randomisée, en ouvert (883 patients naïfs de traitement antirétroviral) comparant Reyataz/ritonavir 300/100 mg (1x par jour) au lopinavir/ritonavir 400/100 mg  (2x par jour), chacun des schémas posologiques en association avec une dose fixe de ténofovir/emtricitabine (300/200 mg comprimés 1x par jour).

L'efficacité de Reyataz/ritonavir s'est montrée similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir/ritonavir, sur la base de la proportion de patients avec une ARN-VIH <50 copies/ml après 48 semaines. L'analyse des données sur 96 semaines de traitement a démontré une durabilité de l'activité antirétrovirale; voir tableau ci-dessous.

Résultats de l'étude AI 424-138 ^a:

Paramètres	Reyataz/ritonavir b (300 mg/100 mg 1x par jour) n = 440		Lopinavir/ritonavir c (400 mg/100 mg 2x par jour) n = 443
ARN-VIH <50 copies/ml	Semaine 48 %	Semaine 96 %	Semaine 48 %	Semaine 96 %
Tous les patients d	78	74	76	68
Différence estimée (IC de 95%) d	Semaine 48: 1,7% (-3,8%, 7,1%) Semaine 96: 6,1% (0,3%, 12,0%)
Analyse par protocole e	86 (n = 392) f	91 (n = 352)	89 (n = 372)	89 (n = 331)
Différence estimée (IC de 95%) e	Semaine 48: -3% (-7,6%, 1,5%) Semaine 96: 2,2% (-2,3%, 6,7%)

ARN-VIH et taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales («baseline») d	Semaine 48 %	Semaine 96 %	Semaine 48 %	Semaine 96 %
ARN-VIH <100'000 copies/ml	82 (n = 217)	75 (n = 217)	81 (n = 218)	70 (n = 218)
ARN-VIH ≥100'000 copies/ml	74 (n = 223)	74 (n = 223)	72 (n = 225)	66 (n = 225)
Taux de CD4 <50 cellules/mm3	78 (n = 58)	78 (n = 58)	63 (n = 48)	58 (n = 48)
Taux de CD4 50 à <100 cellules/mm3	76 (n = 45)	71 (n = 45)	69 (n = 29)	69 (n = 29)
Taux de CD4 100 à <200 cellules/mm3	75 (n = 106)	71 (n = 106)	78 (n = 134)	70 (n = 134)
Taux de CD4 ≥200 cellules/mm3	80 (n = 222)	76 (n = 222)	80 (n = 228)	69 (n = 228)

ARN-VIH, variation moyenne par rapport aux valeurs initiales («baseline»)	Semaine 48 log10 copies/ml	Semaine 96 log10 copies/ml	Semaine 48 log10 copies/ml	Semaine 96 log10 copies/ml
Tous les patients	-3,09 (n = 397)	-3,21 (n = 360)	-3,13 (n = 379)	-3,19 (n = 340)

Taux de CD4, variation moyenne par rapport aux valeurs initiales («baseline»)	Semaine 48 cellules/mm3	Semaine 96 cellules/mm3	Semaine 48 cellules/mm3	Semaine 96 cellules/mm3
Tous les patients	203 (n = 370)	268 (n = 336)	219 (n = 363)	290 (n = 317)
Par rapport aux valeurs initiales («baseline characteristics»): HIV-RNA <100'000  copies/ml HIV-RNA ≥100'000 copies/ml	179 (n = 183) 227 (n = 187)	243 (n = 163) 291 (n = 173)	194 (n = 183) 245 (n = 180)	267 (n = 152) 310 (n = 165)

^a La valeur initiale moyenne («baseline») des taux de CD4 était de 214 cellules/mm³ (fourchette: 2 à 810 cellules/mm³) et les taux plasmatiques moyennes de l'ARN-VIH-1 étaient de 4,94 log₁₀ copies/ml (fourchette: 2,6 à 5,88 log₁₀ copies/ml).

^b Reyataz/ritonavir associé au ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés, 1 x par jour).

^c Lopinavir/ritonavir associé au ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés, 1 x par jour).

^d Analyse en intention de traiter («intent to treat»): données manquantes = échecs.

^e Analyse par protocole («per protocol analysis»): excluant les arrêts de traitement et les déviations majeures au protocole.

^f nombre de patients évaluables

Les données disponibles concernant le profil des lipides figurent dans le tableau suivant: altération moyenne par rapport aux valeurs initiales («baseline»).

Etude AI 424-138	48 semaines 1
	Atazanavir/ritonavir	Lopinavir/ritonavir
Cholestérol total 2	12%3	24%
Cholestérol LDL 2	12%	15%
Cholestérol LDL 2	27%	32%
Triglycérides 2	13%3	51%

¹ LOCF («last observation carried forward»):  Les valeurs mesurées après l'administration

d'un agent hypolipémiant n'ont pas été incluses dans ces analyses.

² à jeun

³ p <0,0001; atazanavir/ritonavir par rapport au lopinavir/ritonavir.

Patients adultes avec prétraitement antirétroviral

L'étude AI 424-045 est une étude randomisée et multicentrique, comparant Reyataz (300 mg 1x par jour) associé au ritonavir (100 mg 1x par jour) à Reyataz (400 mg 1x par jour) associé au saquinavir (gélules en gélatine molle, 1200 mg 1x par jour) et au lopinavir/ritonavir (association à dose fixe de 400/100 mg, 2x par jour), chacun en association avec le ténofovir et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez 347 patients (358 randomisés) en échec virologique après au moins deux prétraitements à base de «HAART» (inhibiteurs de la protéase, INTI et INNTI). La durée moyenne du prétraitement était de 138 semaines pour les inhibiteurs de la protéase, de 281 semaines pour les INTI et de 85 semaines pour les INNTI.  34% des patients recevaient comme prétraitement un inhibiteur de la protéase et 60% recevaient un INNTI («baseline»). 15 (13%) sur 120 patients dans le bras de traitement Reyataz/ritonavir et 17 (14%) sur 123 patients dans le bras lopinavir/ritonavir avaient au moins 4 des substitutions aux inhibiteurs de la protéase parmi les suivantes: L10, M46, I54, V82, I84 et L90.

32% des patients dans l'étude avaient une souche virale avec moins de 2 substitutions aux INTI.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la différence («time-averaged difference») des taux d'ARN-VIH sur 48 heures par rapport aux valeurs initiales («baseline»); voir tableau ci-dessous.

Résultats de l'étude AI 424-045 après 48 ^a et 96 semaines:

Paramètres	Reyataz/ritonavir b (300 mg/100 mg 1x par jour) n = 120		Lopinavir/ritonavir c (400 mg/100 mg 2x par jour) n = 123		Time-averaged difference Reyataz/ritonavir – Lopinavir/ritonavir [ 97,5%, IC d ]
ARN-VIH, variation moyenne par rapport aux valeurs initiales («baseline»)	Semaine 48 log10 copies/ml	Semaine 96 log10 copies/ml	Semaine 48 log10 copies/ml	Semaine 96 log10 copies/ml	Semaine 48 log10 copies/ml	Semaine 96 log10 copies/ml
Tous les patients	-1,93 (n = 90) e	-2,29 (n = 64)	-1,87 (n = 99)	-2,08 (n = 65)	0,13 [-0,12, 0,39]	0,14 [-0,13, 0,41]

ARN-VIH <50 copies/ml f répondeurs évaluables	Semaine 48 %	Semaine 96 %	Semaine 48 %	Semaine 96 %	Semaine 48 %	Semaine 96 %
Tous les patients	36 (43/120)	32 (38/120)	42 (52/123)	35 (41/118)	---	---

ARN-VIH <50 copies/ml f,g mutations aux inhibiteurs de la protéase («baseline») f,g répondeurs évaluables	Semaine 48 %	Semaine 96 %	Semaine 48 %	Semaine 96 %	Semaine 48 %	Semaine 96 %
0 - 2	44 (28/63)	41 (26/63)	56 (32/57)	48 (26/54)	---	---
3	18 (2/11)	9 (1/11)	38 (6/16)	33 (5/15)	---	---
≥4	27 (12/45)	24 (11/45)	28 (14/50)	20 (10/49)	---	---

Taux de CD4, variation moyenne par rapport aux valeurs initiales («baseline»)	Semaine 48 cellules/ mm3	Semaine 96 cellules/ mm3	Semaine 48 cellules/ mm3	Semaine 96 cellules/ mm3	Semaine 48 cellules/ mm3	Semaine 96 cellules/ mm3
Tous les patients	110 (n = 83)	122 (n = 60)	121 (n = 94)	154 (n = 60)	---	---

^a La valeur initiale moyenne («baseline») des taux de CD4 était de 337 cellules/mm³ (fourchette: 14 à 1'543 cellules/mm³) et les taux plasmatiques moyennes de l'ARN-VIH («baseline») étaient de 4,4 log₁₀ copies/ml (fourchette: 2,6 à 5,88 log₁₀ copies/ml).

^b Reyataz/ritonavir associé au ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés, 1x par jour).

^c Lopinavir/ritonavir associé au ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés, 1x par jour).

^d intervalle de confiance

^e nombre de patients évaluables

^f Analyse en intention de traiter («intent to treat»): données manquantes = échecs. Les répondeurs sous lopinavir/ritonavir ayant terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse. La proportion de patients avec un taux d'ARN-VIH <400 copies/ml était respectivement de 53% et de 43% pour atazanavir/ritonavir et de 54% et de 46% pour lopinavir/ritonavir à la semaine 48 et à la semaine 96.

^g Les substitutions sélectionnées («baseline») incluent toute mutation au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 et L90 (0 - 2, 3, 4 ou plus).

Après 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales («baseline») pour Reyataz/ritonavir et lopinavir/ritonavir étaient comparables (non-inférieures).

L'analyse LOCF («last observation carried forward») révélait des résultats consistants («time-averaged difference» = 0,11 et IC 97,5% [-0,15; 0,36]).

Selon l'analyse «as treated» (excluant les valeurs manquantes) les pourcentages des patients avec un taux d'ARN-VIH <400 copies/ml (<50 copies/ml) dans le bras Reyataz/ritonavir et le bras lopinavir/ritonavir étaient respectivement de 55% (40%) et de 56% (46%).

Après 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH pour Reyataz/ritonavir et lopinavir/ritonavir ont répondu aux critères de non infériorité selon l'analyse des cas observés.

Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF («last observation carried forward»). Selon l'analyse «as treated» (excluant les valeurs manquantes), les pourcentages des patients avec un taux d'ARN-VIH <400 copies/ml (<50 copies/ml) dans le bras Reyataz/ritonavir et le bras lopinavir/ritonavir étaient respectivement de 84% (72%) et de 82% (72%). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48% de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.

L'efficacité de Reyataz/saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association lopinavir/ritonavir.

Les données disponibles concernant le profil des lipides figurent dans le tableau suivant: altération moyenne par rapport aux valeurs initiales («baseline»).

Etude AI 424-045	48 semaines 1		96 semaines 1
	Atazanavir/ ritonavir	Lopinavir/ ritonavir	Atazanavir/ ritonavir	Lopinavir/ ritonavir
Cholestérol total	-8%	6%	-7%	9%
Cholestérol LDL 2	-11%	1%	-11%	1%
Cholestérol HDL 2	-7%	2%	-5%	7%
Triglycérides	-3%	30%	-2%	30%

1Les valeurs mesurées après l'administration d'un agent hypolipémiant n'ont pas été incluses dans ces analyses

² à jeun

Population pédiatrique

L'évaluation de la pharmacocinétique, de l'innocuité, de la tolérance et de l'efficacité de Reyataz est basée sur les données issues d'une étude clinique multicentrique (PACTG 1020 A) menée en ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude  182 patients pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par des antirétroviraux) ont reçu Reyataz 1x par jour (sous forme de gélules ou de poudre), avec ou sans le ritonavir, en association avec deux INTI.

Les données cliniques obtenues de cette étude sont inappropriées pour recommander l'utilisation de l'atazanavir (avec ou sans le ritonavir) chez les enfants âgés de <6 ans.

Les données d''efficacité observées chez 41 patients pédiatriques (6 ans à <18 ans) ayant reçu Reyataz associé au ritonavir sont présentées dans le tableau ci-dessous. Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviral, la valeur initiale («baseline») moyenne du taux de CD4 était de 344 cellules/mm³ (fourchette: 2 à 800 cellules/mm³) et la valeur initiale («baseline») moyenne du taux d'ARN-VIH était de 4,67 log₁₀ copies/ml (fourchette: 3,70 à 5,00 log₁₀ copies/ml). Pour les patients pédiatriques prétraités par des antirétroviraux, la valeur initiale («baseline») moyenne du taux de CD4 était de 522 cellules/mm³ (fourchette: 100 à 1157 cellules/mm³) et la valeur initiale («baseline») moyenne d'ARN-VIH était de 4,09 log₁₀ copies/ml (fourchette: 3,28 à 5,00 log₁₀ copies/ml).

Résultats de l'étude PACTG 1020 A après 48 semaines:

Paramètres	Patients pédiatriques (6 à <18 ans) naïfs de traitement antirétroviral gélules Reyataz/ritonavir (300 mg/100 mg 1x par jour) n = 16	Patients pédiatriques (6 â <18 ans) prétraités par des antirétroviraux gélules Reyataz/ritonavir (300 mg/100 mg 1x par jour) n = 25
ARN-VIH <50 copies/ml, % a
Tous les patients	81 (13/16)	24 (6/25)
ARN-VIH <400 copies/ml, % a
Tous les patients	88 (14/16)	32 (8/25)
Taux de CD4, variation moyenne par rapport aux valeurs initiales («baseline»)	cellules/mm3	cellules/mm3
Tous les patients	293 (n = 14 b)	229 (n = 14 b)
ARN-VIH <50 copies/ml, substitutions sélectionnées aux inhibiteurs de la protease («baseline») c, d (répondeurs évaluables)	%	%
0 - 2	---	27 (4/15)
3	---	---
≥4	---	0 (0/13)

^a Analyse en intention de traiter («intent to treat»): données manquantes = échecs.

^b nombre de patients évaluables

^c Mutations primaires (majeures) aux inhibiteurs de la protéase: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M.

Mutations secondaires (mineures) aux inhibiteurs de la protéase: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

^d y compris les patients présentant des résistances au début de l'étude

Les données dans la population pédiatrique sont limitées. Ces informations suggèrent que l'atazanavir en association avec le ritonavir pourrait être sans efficacité chez les enfants prétraités, même s'ils présentent peu (<3) de mutations de résistance aux inhibiteurs de la protéase.

Grossesse / Nouveaux-nés

Grossesse:  Dans une étude clinique (AI 424-182), 41 patientes ont été traitées par Reyataz/ritonavir (300/100 mg  ou 400/100 mg) en association avec zidovudine/lamivudine durant les 2^e et 3^e trimèstres de la grossesse. 38 patientes sur 39 ayant terminé l'étude ont présenté un taux d'ARN-VIH <50 copies/ml au moment de l'accouchement. 6 patientes sur 20 (30%) sous traitement par Reyataz/ritonavir 300/100 mg et 13 patientes sur 21 (62%) sous traitement par Reyataz/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie (grade 3 à 4). Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé dans cette étude.

Nouveaux-nés:  Les résultats d'analyses pour l'ADN du VIH 1 chez 40 enfants ont été négatifs au moment de l'accouchement et/ou pendant les premiers 6 mois après l'accouchement. Tous les 40 enfants ont reçu, de manière prophylactique, un traitement antirétroviral par la zidovudine. Une hyperbilirubinémie (grade 3 à 4) a été observée chez 3 enfants sur 20 (15%) nés de mères traitées par Reyataz/ritonavir 300/100 mg et chez 4 enfants sur 20 (20%) nés de mères traitées par Reyataz/ritonavir 400/100 mg. Aucun signe d'ictère pathologique n'a été rapporté. Dans cette étude, 6 enfants sur 40 ont reçu une photothérapie pendant 4 jours au maximum. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été observé chez les nouveaux-nés.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'atazanavir ont été évaluées chez des volontaires adultes en bonne santé et des patients infectés par le VIH. Des différences significatives ont été observées entre les deux groupes.

Absorption

Chez les patients infectés par le VIH (n = 33; études combinées), des doses répétées de Reyataz/ritonavir 300/100 mg 1x par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV %) de la C_max de 4466 (42%) ng/ml pour l'atazanavir avec un T_max d'environ 2,5 h. La moyenne géométrique (CV %) de la C_min et de l'ASC pour l'atazanavir étaient respectivement de 654 (76%) ng/ml et de 44185 (51%) ng x h/ml.

Effet de la nourriture:  La co-administration de Reyataz/ritonavir avec de la nourriture optimise la biodisponibilité de l'atazanavir. La co-administration d'une dose unique de 300 mg de Reyataz et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une élévation de 33% de l'ASC et une élévation de 40% à la fois de la C_max et de la concentration d'atazanavir à 24 h, par rapport à la prise à jeun. La co-administration avec un repas riche en graisses n'a pas affecté l'ASC de l'atazanavir par rapport à la prise à jeun. La C_max se situait à 11% (soit dans les limites considérées comme normales) des valeurs mesurées à jeun.

Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 h a été élevée d'environ 33% en raison d'une absorption retardée. Le T_max médian a été élevé de 2,0 à 5,0 h.

La co-administration de Reyataz/ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le coefficient de variation de l'ASC et la C_max d'environ 25% par rapport à la prise à jeun.

Afin d'améliorer la biodisponibilité et de minimiser la variabilité, Reyataz devrait être administré avec un repas.

Distribution

La liaison de l'atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 86% pour une concentration comprise entre 100 et 10'000 ng/ml. L'atazanavir se lie à l'alpha-1-glycoprotéine acide (AAG) et à l'albumine (89% et 86%, respectivement, à la concentration de 1'000 ng/ml). Dans une étude chez des patients infectés par le VIH (administration de 400 mg de Reyataz 1x par jour, avec un repas léger, pendant 12 semaines) l'atazanavir a été détecté, en quantité très minime, dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.

Métabolisme

Les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4. En plus, l'atazanavir est un faible substrat de la glycoprotéine P. On a trouvé 16 métabolites chez l'homme. Les métabolites oxygénés formés sont excrétés dans la bile soit sous forme libre soit sous forme glucuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une hydrolyse. Deux métabolites mineurs de l'atazanavir ont été détectés dans le plasma; aucun de ces métabolites n'a démontré une activité antivirale in vitro.

Elimination

Après une dose unique de 400 mg d'atazanavir marquée au ¹⁴C (n = 3), 79% et 13% de la radioactivité totale ont été retrouvés respectivement dans les selles et dans les urines. La substance inchangée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à environ 21% et 6% de la dose administrée, respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de 7% après 2 semaines d'administration de 800 mg 1x par jour.

Chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 33), la demi-vie moyenne dans l'intervalle de dose de l'atazanavir était de 12 h (à l'état d'équilibre) après l'administration de Reyataz/ritonavir 300/100 mg 1x par jour avec un repas léger.

Cinétique chez des groupes de patients particuliers

Insuffisance rénale:  Chez les sujets en bonne santé, l'élimination rénale de substance inchangée était d'environ 7% de la dose administrée. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur l'administration de Reyataz/ritonavir aux patients atteints d'insuffisance rénale. L'administration de Reyataz (sans le ritonavir), aux doses répétées de 400 mg 1x par jour, a été étudiée chez des patients adultes atteints d'insuffisance rénale sévère (n = 20), incluant des sujets sous hémodialyse. Bien que cette étude présente quelques limites (aucune analyse des concentrations de principe actif non lié), les résultats suggèrent une diminution des paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir de 30 à 50% chez les patients sous hémodialyse par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n'est pas connu. Voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».

Insuffisance hépatique:  L'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'atazanavir après l'administration de 300 mg d'atazanavir associé au ritonavir n'ont pas été étudiés. Une élévation des concentrations de l'atazanavir (avec ou sans le ritonavir) est attendue chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. Voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».

Pédiatrie:  Par rapport aux adultes, les patients pédiatriques montrent un taux d'absorption élevé. Chez les jeunes enfants, après ajustement en fonction du poids corporel, il y a une légère tendance en faveur d'une clairance élevée. Il en résulte une différence plus marquée entre la C_max et la C_min. Chez les patients pédiatriques traités aux doses recommandées, il est attendu que les valeurs géométriques moyennes de l'ASC soient similaires à celles observées chez les adultes, mais avec des moyennes géométriques élevées de la C_max (13% à 17%) et des moyennes géométriques diminuées de la C_min (jusqu'à 30%). La variabilité des paramètres pharmacocinétiques est plus élevée chez les jeunes enfants.

Grossesse:  Le tableau ci-dessous présente les données pharmacocinétiques se référant aux patientes infectées par le VIH et traitées par des gélules Reyataz et le ritonavir durant la grossesse.

	Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg
Paramètres pharmacocinétiques (état d'équilibre, après un repas)	2e trimêstre (n = 9)	3e trimèstre (n = 20)	après l'accouchement a (n = 36)
Cmax ng/ml valeur géométrique moyenne (CV %)	3729,09 (39)	3291,46 (48)	5649,10 (31)
AUC ng x h/ml valeur géométrique moyenne (CV %)	34399,1 (37)	34251,5 (43)	60532,7 (33)
Cmin ng/ml b Valeur géométrique moyenne (CV %)	663,78 (36)	668,48 (50)	1420,64 (47)

^a La C_max et l'ASC de l'atazanavir, après l'accouchement (4 à 12 semaines) ont été élevées d'environ 26% à 40% par rapport aux patientes non enceintes infectées par le VIH. La C_min de l'atazanavir, après l'accouchement, a été environ 2x plus élevée par rapport aux patientes non enceintes infectées par le VIH.

^b La C_min a été mesurée 24 heures après l'administration.

Age / sexe:  Une étude de la pharmacocinétique a été réalisée sur 59 sujets sains (hommes et femmes, 29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n'a été retrouvée.

Origine ethnique:  Une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'études cliniques de phase II n'a pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique de l'atazanavir.

Données précliniques

Toxicologie

Dans les études de toxicité (à doses répétées), conduites chez la souris, le rat et le chien, des observations liées à l'atazanavir ont principalement été limitées au foie et comprenaient généralement des augmentations minimes à légères de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique observée uniquement chez les souris femelles. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au moins équivalentes à celles observées chez l' homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris (femelles), une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant à l'exposition de 12 fois supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée 1x par jour. Le cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à légère chez les rats mais ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.

Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à 15% avec une concentration d'atazanavir (30 μM) correspondant à 30 fois la C_max de la substance libre chez l'homme. La durée du potentiel d'action (DPA90) a été augmentée de 13% avec des concentrations similaires d'atazanavir dans un essai sur des fibres de Purkinje de lapin.

Des modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'intervalle PR, allongement de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude initiale de 2 semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de 9 mois de toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au médicament. La signification clinique de ces données précliniques n'est pas connue. D'éventuels effets cardiaques induits par ce médicament chez l'homme ne peuvent pas être exclus (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Le risque potentiel d'un allongement de l'intervalle PR doit être considéré en cas de surdosage (voir aussi «Surdosage»).

Toxicité relative à la fertilité et au développement

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rates, l'atazanavir a altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rates ou les lapines aux doses toxiques pour la mère. Chez les lapines gravides, des lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes à des doses pour la mère de 2 et 4 fois de la plus haute dose administrée. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les rates, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, aux doses toxiques pour la mère, a été au moins égale ou légèrement supérieure à l'exposition observée chez l'homme ayant reçu 400 mg 1x par jour.

Génotoxicité

Le test de la mutation inverse d'Ames avec l'atazanavir s'est révélé négatif mais l'atazanavir a provoqué des aberrations chromosomiques in vitro en l'absence et en présence d'une activation métabolique. Lors des tests in vivo chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la moëlle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations clastogènes in vitro.

Carcinogenèse

Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement, probablement due aux affections hépatiques cytotoxiques (nécroses uni-cellulaires). Aux doses thérapeutiques recommandées, cela n'est pas considéré important pour l'homme. Aucun effet carcinogène n'a été observé chez les souris (mâles) ou les rats.

Irritations oculaires

Dans une étude in vitro, on a examiné des cornées d'origine bovine pour évaluer si l'atazanavir possède un potentiel de provoquer des irritations oculaires. On a observé une fréquence accrue d'opacités cornéennes ce qui indique que l'atazanavir pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'oeil.

Remarques particulières

Patients avec intolérance au lactose

Voir information dans le chapitre «Mises en garde et précautions».

Stabilité

Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Remarques particulières pour le stockage

Conserver les gélules à la température ambiante (15 à 25 °C). Bien refermer le flacon en polyéthylène à haute densité (PEHD) après l'emploi.

Numéro d’autorisation

56'288 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Octobre 2013

Présentation

	Quantité	CHF	Cat. de remise	Cat. de remboursement
REYATAZ caps 150 mg	60 pce			LS
REYATAZ caps 200 mg	60 pce			LS
REYATAZ caps 300 mg	30 pce			LS