英文药名: ZYKADIA Capsules(ceritinib/LDK378)

中文药名: 色瑞替尼胶囊

生产厂家: 诺华制药（瑞士诺华研发）
药品简介
近日，诺华研发的新药针对间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗药物Zykadia被欧洲药品管理局的批准上市，本品获前获美国就已经批准了该药物。
商品名：Zykadia
通用名：ceritinib
曾用名：LDK378
作用机理：
ceritinib是ALK抑制剂，对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用，能够克服crizotinib耐药性。
适应证和用途
Zykadia是一种激酶抑制剂适用为对克唑替尼[crizotinib]治疗后已进展或不能耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）-阳性转移非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。这个是一种是在根据肿瘤反应率和反应时间在加速批准下被批准的。尚未确定生存或疾病-相关症状改善。可能依验证性试验临床获益证实和描述情况而确定继续批准这个适应证。
剂量和给药方法
每天1次口服750mg。空腹给予Zykadia（即，不要餐后2小时内给予）。
Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments®
Zykadia®
Novartis Pharma Schweiz AG
OEMéd
Composition
Principe actif: céritinib.
Excipients
Contenu de la gélule: silice colloïdale anhydre; hydroxypropylcellulose faiblement substitué; stéarate de magnésium; cellulose microcristalline; glycolate d'amidon sodique.
Enveloppe de la gélule: gélatine; indigotine (E132); dioxyde de titane (E171).
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Gélules de gélatine dure.
Chaque gélule contient 150 mg de céritinib en tant que base libre.
Gélule de taille 00, capuchon bleu opaque portant la mention «LDK 150MG» à l'encre noire, fond de gélule blanc opaque portant la mention «NVR» à l'encre noire, contient une poudre blanche ou quasi blanche.
Indications/Possibilités d’emploi
Zykadia est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif, si les patients présentent une progression de la tumeur sous crizotinib ou ne tolèrent pas le crizotinib.
Posologie/Mode d’emploi
Groupe cible général
La posologie recommandée de Zykadia est de 750 mg une fois par jour, à prendre par voie orale à la même heure chaque jour. Le céritinib doit être pris sans aliments, c-à-d. au moins deux heures avant ou après un repas (voir «Pharmacocinétique»).
La dose maximale recommandée est de 750 mg par jour.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé chez le patient.
Adaptations posologiques
Une interruption temporaire du traitement par Zykadia et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité d'emploi et de la tolérance de chaque patient. Si une réduction de la posologie de Zykadia est nécessaire en raison d'un effet indésirable du médicament, cette diminution doit s'effectuer par paliers de 150 mg par jour. La prise en charge précoce des effets indésirables par les mesures thérapeutiques standards doit être envisagée. Les patients qui ne tolèrent pas une dose quotidienne de 300 mg doivent arrêter le traitement par Zykadia.
Le tableau 1 résume les recommandations de réduction de la posologie, d'interruption ou d'arrêt du traitement par Zykadia pour la prise en charge de certains effets indésirables du médicament (EIM).
Les informations concernant la surveillance des patients traités par Zykadia se trouvent à la rubrique «Mises en garde et précautions».
Tableau 1: Recommandations d'adaptation posologique de Zykadia et de prise en charge des effets indésirables

Critère	Administration de Zykadia
Élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avec un taux de bilirubine totale 2 fois la LSN au maximum	Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à la normalisation des valeurs d'ALT/AST (valeur de référence) ou jusqu'à un retour à 3 fois la LSN au maximum. Ensuite, réduire la dose de Zykadia de 150 mg pour la suite du traitement.
Élévation du taux d'ALT ou d'AST à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) avec élévation du taux de bilirubine totale à plus de 2 fois la LSN (en l'absence de cholestase ou d'hémolyse)	Arrêter définitivement Zykadia
Pneumopathie liée au traitement quel que soit le grade	Arrêter définitivement Zykadia
Intervalle QTc supérieur à 500 ms sur au moins 2 électrocardiogrammes (ECG) distincts	Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'au retour aux valeurs de référence ou jusqu'à réduction du QTc à moins de 481 ms, puis réduire la dose de Zykadia de 150 mg pour la suite du traitement
Intervalle QTc supérieur à 500 ms ou allongement de l'intervalle QTc de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence avec torsades de pointes ou tachycardie ventriculaire polymorphe ou signes/symptômes d'une arythmie grave	Arrêter définitivement Zykadia
Bradycardiea (symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale)	Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou jusqu'à une augmentation de la fréquence cardiaque à au moins 60 battements par minute. Vérifier si des médicaments concomitants connus pour entraîner une bradycardie et des antihypertenseurs ont été utilisés. Si un traitement concomitant favorisant la bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à la dernière dose administrée dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. Si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié, ou si le traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est pas arrêté ou sa posologie réajustée, reprendre le traitement par Zykadia , en réduisant la dose de 150 mg dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une augmentation de la fréquence cardiaque à 60 battements par minute.
Bradycardiea (conséquences menaçant le pronostic vital, nécessitant une intervention urgente)	Arrêter définitivement Zykadia si aucun médicament concomitant significatif n'est identifié. Si un traitement concomitant est identifié et arrêté ou si sa posologie est réajustée, reprendre le traitement par Zykadia à une dose réduite de 300 mg dès le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une augmentation de la fréquence cardiaque à au moins 60 battements par minute; réaliser des contrôles fréquentsb.
Nausées, vomissements ou diarrhée sévères (grade 3) ou intolérables malgré traitement antiémétique ou antidiarrhéique optimal	Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à l'amélioration, puis réduire la dose de Zykadia de150 mg pour la suite du traitement.
Hyperglycémie persistante supérieure à 250 mg/dl malgré un traitement antihyperglycémique optimal	Interrompre le traitement par Zykadia jusqu'à ce que l'hyperglycémie soit contrôlée de manière adéquate, puis réduire la dose de Zykadia de 150 mg pour la suite du traitement. Si un contrôle adéquat de la glycémie ne peut être obtenu malgré une prise en charge médicale optimale, arrêter définitivement le traitement par Zykadia.

a Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute.
b Arrêter le médicament en cas de récidive.
Groupes de patients particuliers
Patients avec insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation de Zykadia n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère en raison de l'absence d'expérience clinique dans cette population de patients (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients avec insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'utilisation de céritinib ne peut pas être recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. (voir les rubriques «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été réalisée sur la sécurité et l'efficacité de Zykadia chez les enfants et les adolescents.
Patients âgés (≥65 ans)
Les données limitées relatives à la sécurité et l'efficacité de Zykadia chez les patients âgés de 65 ans et plus ne semblent pas indiquer qu'une adaptation posologique soit nécessaire dans cette population (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Mode d'administration
Zykadia doit être pris une fois par jour, toujours à la même heure, chaque jour. Les gélules ne doivent pas être mâchées ou écrasées. Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau. Les gélules de Zykadia doivent être prises à jeun. Le patient ne doit pas consommer de nourriture au minimum pendant les deux heures qui précèdent et les deux heures qui suivent la prise de Zykadia (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Si une dose est oubliée, il ne faut pas tenter de la rattraper. Il faut prendre la prochaine dose prescrite normalement.
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautions
Hépatotoxicité
Un bilan hépatique (comprenant un dosage d'ALT, d'AST et de la bilirubine totale) doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis une fois par mois. En cas d'élévation des transaminases, une surveillance plus fréquente des transaminases hépatiques et de la bilirubine totale doit être mise en place si cliniquement indiqué (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Des élévations de l'ALT jusqu'au grade 3 ou 4 (5× >LSN) ont été observées chez 25% des patients traités par Zykadia. La plupart des cas ont pu être contrôlés en suspendant temporairement l'administration ou en réduisant la posologie. Il a fallu arrêter Zykadia dans quelques rares cas. Des cas d'hépatotoxicité sont survenus chez moins de 1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques.
Pneumopathie interstitielle/pneumopathie
Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PI)/pneumopathie sévères, menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été observés chez des patients traités par Zykadia lors des études cliniques. Dans la plupart des cas, l'interruption du traitement par Zykadia a conduit à une amélioration ou une résolution des symptômes.
Des examens de contrôle permettant de déceler des signes pulmonaires évocateurs d'une pneumopathie doivent être réalisés. Les autres causes potentielles de pneumopathie doivent être exclues. Le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement en cas de diagnostic de pneumopathie associée au traitement (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»).
Allongement de l'intervalle QT
Selon une analyse pharmacocinétique, le céritinib provoque des allongements dose-dépendants de l'intervalle QTc. Des allongements du QTc ont été observés dans les études cliniques chez les patients traités par Zykadia, ce qui peut entraîner un risque accru de tachyarythmies ventriculaires (par ex. torsade de pointes) ou de mort subite. Une analyse centralisée des données d'ECG a donné chez 1 patient (0,2%) un nouveau QTc >500 ms. 23 patients (4,4%) avaient un allongement du QTc >60 ms par rapport à la valeur de référence.
L'utilisation de Zykadia chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être si possible évitée. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque décompensée, de bradyarythmies ou de troubles électrolytiques ainsi que les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, une surveillance régulière à l'ECG et un suivi régulier de l'équilibre électrolytique (par ex. potassium) sont recommandés. En cas de vomissements, de diarrhée, de déshydratation ou de diminution de la fonction rénale, corriger le déséquilibre en électrolytes lorsque cela est cliniquement justifié. En cas d'apparition d'un QTc supérieur à 500 ms ou de variation de plus de 60 ms par rapport à la valeur de référence, ainsi que de torsades de pointes ou de tachycardie ventriculaire polymorphe, ou de signes/symptômes d'arythmie grave, il faut arrêter définitivement l'administration de Zykadia. Chez les patients ayant développé un allongement du QTc à plus de 500 ms sur au moins deux ECG distincts, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à la valeur de référence ou jusqu'à ce que le QTc retombe en dessous de 481 ms. Ensuite, réduire la dose de Zykadia d'un palier pour la suite du traitement (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Bradycardie
Des cas de bradycardie asymptomatique ont été observés chez des patients traités par Zykadia dans le cadre d'études cliniques. L'utilisation de Zykadia en association avec d'autres agents connus pour entraîner des bradycardies (par ex. bêtabloquants, inhibiteurs calciques non dérivés de la dihydropyridine, clonidine et digoxine) doit être évitée autant que possible. La fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées régulièrement. En cas de bradycardie symptomatique ne menaçant pas le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. En outre, il convient d'évaluer l'utilisation de médicaments concomitants et, le cas échéant, d'ajuster la posologie de Zykadia. En cas de bradycardie menaçant le pronostic vital, le traitement par Zykadia doit être arrêté définitivement si aucun traitement concomitant favorisant la bradycardie n'est identifié. En revanche, si la bradycardie menaçant le pronostic vital est associée avec un traitement connu pour entraîner une bradycardie ou une hypotension, le traitement par Zykadia doit être interrompu jusqu'au retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute. S'il est possible d'ajuster la posologie ou d'arrêter le(s) médicament(s) concomitant(s), le traitement par Zykadia doit être repris à une dose réduite de deux paliers après le retour à une bradycardie asymptomatique ou à une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 60 battements par minute, avec des contrôles fréquents (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»).
Toxicité gastro-intestinale
Dans les études cliniques avec Zykadia, des diarrhées (83,8%), des nausées (79,8%) et des vomissements (62,9%) ont été rapportés très fréquemment; 12,2% des patients ont signalé un événement impliquant diarrhée, nausée ou vomissement du grade 3/4.
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance et d'une prise en charge avec des traitements standards, tels que les antidiarrhéiques, les antiémétiques et une hydratation adéquate, si cliniquement indiqué. Si nécessaire, le traitement doit être interrompu ou la posologie réduite (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Si des vomissements surviennent au cours du traitement, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais il doit poursuivre avec la prochaine dose programmée.
Hyperglycémie
Des cas d'hyperglycémie (tous grades confondus) ont été rapportés chez 7,8% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques; 5,0% d'entre eux ont signalé un événement de grade 3/4 (glycémie à jeun >13,9 mmol/l). Des valeurs de laboratoire élevées pour la glycémie ont été signalées chez 50,1% des patients traités par Zykadia dans les études cliniques, dont 12,0% correspondaient au grade 3/4. Le risque d'hyperglycémie était plus élevé chez les patients diabétiques et/ou en cas d'utilisation simultanée de stéroïdes.
La glycémie à jeun (sérum) doit être surveillée avant l'instauration du traitement par Zykadia puis de manière périodique lorsque cela est cliniquement justifié. Il convient d'instaurer ou d'optimiser un traitement antihyperglycémique. (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»).
Interactions
Principes actifs susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques du céritinib
Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 450 mg de céritinib avec du kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un puissant inhibiteur de CYP3A/P-gp, a entraîné une augmentation moyenne de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib de 2,9 fois et 1,2 fois, par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inhibiteurs de CYP3A/P-gp entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A, notamment ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone, est à éviter. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur d'efflux L'administration de céritinib avec des médicaments inhibant la P-gp entraîne probablement une augmentation de la concentration de céritinib. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la P-gp, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
Principes actifs susceptibles de diminuer la concentration plasmatique du céritinib
Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 750 mg de céritinib et de rifampin (600 mg par jour pendant 14 jours), un puissant inducteur de CYP3A/P-gp, a entraîné une réduction de respectivement 70% et 44% de l'ASCinf et de la Cmax du céritinib en moyenne par rapport aux valeurs observées avec le céritinib administré seul. L'administration concomitante de céritinib et de puissants inducteurs de CYP3A/P-gp entraîne une réduction des concentrations plasmatiques de céritinib. L'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A, notamment carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine et millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée.
Principes actifs dont la concentration plasmatique pourrait être modifiée par le céritinib
D'après les données obtenues in vitro, le céritinib est un inhibiteur compétitif du métabolisme du midazolam, un substrat du CYP3A, et du diclofénac, un substrat du CYP2C9. Une inhibition fonction du temps du CYP3A a aussi été observée. La Cmax à l'état d'équilibre dynamique du céritinib à la dose clinique recommandée de 750 mg chaque jour peut dépasser les Ki pour l'inhibition du CYP3A et du CYP2C9, ce qui laisse penser que le céritinib, à des concentrations cliniquement significatives, pourrait inhiber la clairance d'autres médicaments métabolisés par ces enzymes. Une réduction de la posologie peut s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de médicaments principalement métabolisés par CYP3A et CYP2C9. Dans la mesure du possible, le céritinib ne doit pas être administré avec des substrats du CYP3A connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (par ex. astémizole, cisapride, cyclosporine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, tacrolimus, alfentanil et sirolimus), ni avec des substrats du CYP2C9 connus pour avoir une marge thérapeutique étroite (par ex. phénytoïne et warfarine).
Comme l'indiquent les données obtenues in vitro, le céritinib à des concentrations cliniquement significatives inhibe aussi le CYP2A6 et le CYP2E1. Le céritinib pourrait donc augmenter les concentrations plasmatiques de principes actifs principalement métabolisés par ces enzymes s'ils sont administrés en même temps. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de substrats du CYP2A6 et du CYP2E1, et l'apparition d'effets indésirables doit être étroitement surveillée.
Substrats des transporteurs
D'après les données obtenues in vitro, le céritinib, aux concentrations cliniquement significatives, n'est pas un inhibiteur des transporteurs d'efflux apical, BCRP, P-gp et MRP2, des transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, des transporteurs rénaux d'anions organiques OAT1 et OAT3 ni des transporteurs rénaux de cations organiques OCT1 et OCT2. Les interactions médicamenteuses cliniques dues à une inhibition des substrats de ces transporteurs par le céritinib sont donc peu probables.
Interactions avec les aliments/boissons
La biodisponibilité du céritinib augmente en présence d'aliments, en fonction de la teneur en graisse du repas (voir ci-dessus dans la rubrique «Posologie/Mode d’emploi», ainsi que sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Le céritinib doit être pris à jeun. Les patients ne doivent pas consommer d'aliments au minimum pendant les deux heures qui précèdent et les deux heures qui suivent la prise de Zykadia.
Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse, qui peuvent inhiber le CYP3A dans la paroi intestinale et et augmenter la biodisponibilité du céritinib.
Grossesse/Allaitement
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode très efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par Zykadia et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Zykadia chez les femmes enceintes. Des études de toxicologie reproductive (c.-à-d. des études portant sur le développement embryo-fœtal) chez des rates et des lapines gravides n'ont pas révélé d'effet fœtotoxique ou tératogène après l'administration de céritinib pendant l'organogenèse; l'exposition plasmatique maternelle était toutefois inférieure à celle observée à la dose recommandée de 750 mg dans les études cliniques. Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Zykadia ne doit pas être administré aux femmes enceintes, à moins que le bénéfice possible prime sur le risque possible pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si le céritinib est excrété dans le lait maternel. Étant donné le grand nombre de principes actifs excrétés dans le lait maternel et la possibilité d'effets indésirables graves chez les nouveau-nés/nourrissons allaités, il convient de décider s'il vaut mieux arrêter l'allaitement ou arrêter d'utiliser Zykadia, en prenant en compte le bénéfice du traitement par Zykadia pour la mère.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet pour Zykadia. Une prudence particulière s'impose toutefois lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, car les patients utilisant Zykadia peuvent ressentir de la fatigue ou présenter des troubles visuels.
Effets indésirables
Les données ci-dessous reflètent l'exposition à Zykadia de 525 patients atteints de tumeurs présentant une variation génétique confirmée de l'ALK (515 patients atteints de CPNPC ALK positif et 10 patients atteints de CPPC ALK positif), traités par une dose de 750 mg dans le cadre de quatre études cliniques. La durée médiane de l'exposition à Zykadia était de 33,0 semaines (de 0,3 à 106,1 semaines).
Les EIM d'une incidence ≥10% étaient: diarrhée, nausée, vomissement, fatigue, anomalies du bilan hépatique, douleurs abdominales, perte d'appétit, constipation, éruption cutanée, élévation de la créatinine sanguine, problèmes œsophagiens et anémie.
Les EIM de grade 3/4 d'une incidence ≥5% étaient: anomalies du bilan hépatique, fatigue, diarrhée, nausées et hyperglycémie.
Effets indésirables dans les études cliniques
Nous présentons ci-dessous les catégories de fréquences des EIM rapportés chez les patients traités par Zykadia dans 4 études cliniques à une dose initiale de 750 mg.
Les EIM sont répertoriés par classe de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare (<1/10'000); et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: Anémie (11,4%).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: Perte d'appétit (41,1%).
Fréquent: Hyperglycémie, hypophosphatémie.
Affections oculaires
Fréquent: Troubles de la visionk.
Affections cardiaques
Fréquent: Allongement du QT à l'électrocardiogramme, péricarditef, bradycardiec.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: Pneumopathieg.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: Diarrhée (83,8%), nausées (79,8%), vomissements (62,9%), douleurs abdominalesa (48,2%), constipation (25,1%), troubles œsophagiensd (15%).
Affections hépatobiliaires
Fréquent: Anomalies de la fonction hépatique.
Peu fréquent: Hépatotoxicitéb, hyperbilirubinémie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: Éruption cutanéeh (19%).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: Insuffisance rénalei, aggravation de la fonction rénalej.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: Fatigue (50,5%).
Analyses
Très fréquent: Élévation de l'alanine aminotransférase (41,7%), élévation de l'aspartate aminotransférase (31,2%), élévation de la créatinine sanguine (17,7%), élévation de la gamma glutamyl transférase (13,7%).
Fréquent: Lipase élevée, bilirubine sanguine élevée, transaminases élevées, enzymes hépatiques élevées.
a les douleurs abdominales comprennent les douleurs abdominales, les douleurs épigastriques, les troubles abdominaux, les problèmes épigastriques.
b l'hépatotoxicité comprend les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, l'hépatite cholestatique, la lésion hépatocellulaire, l'hépatotoxicité.
c la bradycardie comprend la bradycardie et la bradycardie sinusale.
d les troubles œsophagiens comprennent la dyspepsie, le reflux gastro-œsophagien, la dysphagie.
e la fatigue comprend la fatigue et l'asthénie.
f la péricardite comprend l'épanchement péricardique et la péricardite.
g la pneumopathie comprend la pneumopathie interstitielle diffuse (PID) et la pneumopathie.
h l'éruption cutanée comprend l'éruption cutanée, la dermatite acnéiforme, l'éruption maculo-papuleuse.
i l'insuffisance rénale comprend la défaillance rénale aiguë et la défaillance rénale.
j l'aggravation de la fonction rénale comprend l'azotémie et l'atteinte de fonction rénale.
k les troubles de la vision comprennent la déficience visuelle, la vision trouble, la photopsie, les mouches volantes, la baisse de l'acuité visuelle, les troubles de l'accommodation, la presbytie.
Groupes de patients particuliers
Dans quatre études cliniques, 89 des patients traités par Zykadia sur 525 (17,0%) avaient au moins 65 ans. Le profil de tolérance chez les patients de plus de 65 ans était similaire à celui observé chez ceux de moins de 65 ans; toutefois, les données sont limitées (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»)
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté chez l'homme. En cas de surdosage, des mesures générales de traitement symptomatique doivent être mises en place.
Propriétés/Effets
Code ATC: L01XE28
Mécanisme d'action
Le céritinib est un inhibiteur oral sélectif de l'ALK kinase. Il inhibe l'auto-phosphorylation de l'ALK, la phosphorylation induite par l'ALK des protéines de signalisation situées en aval et la prolifération des cellules cancéreuses dépendantes de l'ALK in vitro et in vivo.
En cas de CPNPC, les translocations d'ALK entraînent l'expression de la protéine de fusion correspondante et l'altération de la voie de signalisation de l'ALK qui en découle. Chez la plupart des patients atteints de CPNPC, EML4 est le partenaire de translocation de l'ALK. Il se crée une protéine de fusion EML4-ALK contenant le domaine de protéine kinase de l'ALK fusionné à l'extrémité N-terminale d'EML4. Le céritinib s'est avéré efficace contre l'activité de l'EML4-ALK-kinase dans une lignée cellulaire de CPNPC (H2228), ce qui a entraîné une inhibition de la prolifération cellulaire in vitro ainsi que, chez la souris et le rat, la régression des tumeurs dans les xénotransplantats de H2228.
Propriétés pharmacodynamiques
Dans un panel de kinase à 36 enzymes, le céritinib n'a inhibé que 2 autres kinases d'une puissance environ 50 fois inférieure à celle de l'ALK. Toutes les autres kinases du panel avaient une puissance 500 fois inférieure à celle de l'ALK, ce qui porte à conclure à un degré élevé de sélectivité.
Pharmacocinétique
Absorption
Les concentrations maximales (Cmax) de céritinib dans le plasma sont atteintes environ 4 à 6 heures après l'administration orale au patient. La biodisponibilité absolue du céritinib n'a pas été déterminée. L'absorption orale a été estimée à ≥25% sur la base des proportions de métabolites dans les fèces.
En cas d'administration avec de la nourriture, l'exposition systémique au céritinib augmente. Les valeurs d'ASCinf du céritinib étaient, en moyenne, supérieures de 58% en cas d'administration avec un repas pauvre en graisses et de 73% avec un repas riche en graisses (Cmax supérieure de 43% et 41% en moyenne). En raison de cette cinétique dépendante de la nourriture, il ne faut rien manger pendant au moins deux heures avant et après la prise de la dose de Zykadia.
Après administration d'une dose unique de céritinib aux patients, l'exposition plasmatique au céritinib, reflétée par les valeurs de Cmax et ASClast, a augmenté de manière disproportionnée dans la plage posologique de 50 à 750 mg. Par contre, après une administration quotidienne répétée, contrairement à l'administration d'une dose unique, la concentration pré-dose (Cmin) semblait augmenter dans une mesure disproportionnée par rapport au dosage.
Distribution
La liaison du céritinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est d'environ 97%, indépendamment de la concentration, de 50 ng/ml à 10'000 ng/ml. Le volume de distribution apparent (Vd/F) est de 750 mg 4230 l chez les patients après une dose unique de Zykadia. Par ailleurs, le céritinib se distribue légèrement plus dans la fraction érythrocytaire, relativement au plasma, avec un rapport moyen sang-plasma in vitro de 1,35.
Les études in vitro suggèrent que le céritinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais pas de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) ou de la MRP2 (Multidrug-Resistance associated Protein 2). La perméabilité passive apparente du céritinib in vitro s'est avérée faible.
Aucune donnée n'est disponible concernant le rapport d'exposition hémato-encéphalique chez l'être humain.
Métabolisme
Les études in vitro montrent que le céritinib est principalement métabolisé par le CYP3A.
Après l'administration par voie orale d'une dose unique de 750 mg de céritinib radioactif, le céritinib était le principal composant circulant dans le plasma humain. 11 métabolites au total ont été identifiés à des concentrations faibles dans le plasma circulant, la part moyenne de chaque métabolite à l'ASC radioactive étant ≤2,3%. Les principales voies de biotransformation identifiées chez les sujets sains étaient la mono-oxygénation, l'O-désalkylation et la N-formylation. Les voies de biotransformation secondaires des produits de la biotransformation primaire étaient notamment la glucurono-conjugaison et la déshydrogénation. L'addition d'un groupement thiol au céritinib O-désalkylé a en outre été constatée.
Élimination
Après l'administration de doses uniques de céritinib par voie orale aux patients, la moyenne géométrique de la demi-vie terminale apparente (T½) du céritinib dans le plasma dans une plage posologique de 400 à 750 mg était de 31 à 41 heures. Après la prise orale quotidienne de céritinib, un équilibre dynamique (steady-state) était atteint après environ 15 jours, la moyenne géométrique du rapport d'accumulation après administration quotidienne pendant 3 semaines étant de 6,2.
La moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) du céritinib sous prise orale de 750 mg était plus basse à l'état d'équilibre (33,2 l/h) qu'après une dose orale unique de 750 mg (88,5 l/h), ce qui ce qui suggère une PK du céritinib non linéaire dans le temps, probablement due à une auto-inhibition du CYP3A par le céritinib.
Les fèces sont la principale voie d'excrétion du céritinib et de ses métabolites. En moyenne, 68% d'une dose de céritinib administrée par voie orale se retrouvent dans les fèces sous forme inchangée. Seulement 1,3% de la dose administrée par voie orale se retrouve dans les urines.
Groupes de patients particuliers
Patients avec insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, selon les données disponibles, le céritinib est éliminé principalement via le foie. Par conséquent, une insuffisance hépatique peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de céritinib.
Sur la base d'une analyse de populations pharmacocinétique auprès de 254 patients avec une fonction hépatique normale (bilirubine totale ≤ LSN et AST ≤ LSN) et 48 patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et AST > LSN ou bilirubine totale >1,0 à 1,5× LSN et AST de toute nature), l'exposition au céritinib était similaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et ceux présentant une fonction hépatique normale. Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. La pharmacocinétique du céritinib n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère et ces patients ont été exclus de la participation aux études. L'utilisation ne peut être recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère.
Patients avec insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, selon les données disponibles, l'élimination du céritinib via les reins est négligeable (1,3% d'une dose orale unique).
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population avec 183 patients présentant une fonction rénale normale (≥90 ml/min), 97 patients atteints d'insuffisance rénale légère (CLcr 60 à <90 ml/min) et 22 patients atteints d'insuffisance rénale modérée (CLcr 30 à <60 ml/min), l'exposition au céritinib était similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée et ceux présentant une fonction rénale normale. Ceci suggère qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) n'ont pas été inclus dans les études cliniques avec Zykadia.
Effets de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique
Dans des analyses pharmacocinétique de population, l'âge, le sexe et l'origine ethnique n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au céritinib.
Électro-physiologie cardiaque
Le risque d'allongement de l'intervalle QT dû au céritinib a été étudié dans 4 études cliniques. Des ECG en série ont été réalisés après l'administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du céritinib sur l'intervalle QT. Une analyse centralisée des données d'ECG a mis en évidence l'apparition d'un QTc >500 ms chez 1 patient (0,2%). 23 patients (4,4%) ont présenté un allongement du QTc >60 ms par rapport à la valeur de référence. Une analyse des données de l'étude de phase I globale (étude X2101) concernant l'allongement du QTc en fonction de la concentration a montré qu'aux concentrations moyennes à l'état d'équilibre avec 750 mg de Zykadia, la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% bilatéral était de 16 ms. Une analyse pharmacocinétique indique que le céritinib entraîne un allongement de l'intervalle QTc dépendant de la concentration (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les patients atteints de maladies cardiovasculaires ont été exclus de la participation aux études cliniques.
Études cliniques
L'utilisation de Zykadia pour le traitement du CPNPC ALK positif a été étudiée dans deux études multicentriques à groupe unique: l'étude de phase I X2101 et celle de phase II A2201. Les données comparatives d'efficacité issues des études cliniques randomisées ne sont pas disponibles.
Pour ces deux études, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR, selon les critères RECIST) chez les patients traités par une dose de 750 mg de Zykadia. D'autres évaluations portaient notamment sur la durée de la réponse (Duration Of Response, DOR) et la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS), selon l'évaluation du médecin d'étude, ainsi que la survie globale (Overall Survival, OS).
Dans l'étude X2101, un total de 163 patients atteints de CPNPC ALK positif ayant déjà reçu auparavant un traitement par un inhibiteur de l'ALK ont été traités par une dose de 750 mg de Zykadia.
Au jour limite de recueil des données, la durée médiane de suivi de l'étude X2101 était de 10,2 mois (IC à 95%: 0,1; 24,1). Chez les 163 patients atteints de CPNPC ALK positif de cette étude, l'ORR était de 56,4% (IC à 95%: 48,5; 64,2) selon l'évaluation du médecin d'étude et de 46,0% (IC à 95%: 38,2, 54,0) selon l'évaluation d'un comité indépendant. La DOR médiane des patients répondant au traitement était de 8,3 mois (IC à 95%: 6,8; 9,7) et la PFS médiane de 6,9 mois (IC à 95%: 5,6; 8,7). L'OS était de 16,7 mois (IC à 95%: 14,8; NE).
Dans la deuxième étude, A2201, également non contrôlée, l'efficacité et la sécurité de 750 mg de céritinib ont été étudiées chez des patients atteints de CPNPC ALK positif localement avancé ou métastatique. L'étude a inclus 140 patients traités auparavant avec 1 à 3 chimiothérapies cytotoxiques, suivies de crizotinib, et dont la maladie avait progressé sous crizotinib.
Au jour limite de recueil des données, la durée médiane de suivi était de 7,4 mois (IC à 95%: 0,1; 14,0). L'ORR selon évaluation du médecin d'étude était de 37,1% (IC à 95%: 29,1; 45,7) et de 34,3% (IC à 95%: 26,5, 42,8) selon l'évaluation d'un comité indépendant. Chez les patients répondant au traitement, la durée de la réponse était de 9,2 mois (IC à 95%: 5,6; NE) et la PFS médiane de 5,7 mois (IC à 95%: 5,3; 7,4). L'OS était de 14,0 mois (IC à 95%: 10,3; 14,0).
Patients avec des métastases cérébrales
Dans les études X2101 et A2201, en début d'étude, des métastases cérébrales ont été observées chez 60,1% et 71,4% des patients traités par crizotinib, respectivement. Chez les patients avec des métastases cérébrales, l'ORR, la DOR et la PFS étaient numériquement inférieures, mais encore comparables à celles observées pour les patients sans métastases cérébrales dans ces études. Dans X2101, on a observé des taux de réponse selon l'évaluation du médecin d'étude de 51,0% (IC à 95%: 40,7, 61,3) chez les patients à métastases cérébrales et de 64,6% (IC à 95%: 51,8, 76,1) chez ceux sans métastases cérébrales, avec des DOR médianes de 6,9 mois (IC à 95%: 5,4, 8,3) avec métastases cérébrales et de 9,7 mois (IC à 95%: 6,9, 11,0) sans métastases cérébrales; la PFS médiane était de 6,9 mois (IC à 95%: 4,9, 8,4) et de 8,7 mois (IC à 95%: 5,3, 11,1). Dans l'étude 2201, le taux de réponse était de 33% (IC à 95%: 23,9, 43,1) pour les patients avec métastases cérébrales et de 47,5% (IC à 95%: 31,5, 63,9) pour ceux sans métastases cérébrales. Pour l'étude A2201, les valeurs médianes de DOR et de PFS n'ont pas été atteintes pour les patients sans métastases cérébrales.
Données précliniques
Pharmacologie de sécurité
Les études de pharmacologie de sécurité semblent indiquer que le céritinib n'exerce apparemment aucune influence sur les fonctions vitales du système respiratoire et du système nerveux central. L'IC50 de l'inhibition exercée par le céritinib sur le canal potassique hERG in vitro était de 0,4 micromolaire à 33 °C à 35 °C (proche de la température du corps). Une étude de télémétrie in vivo chez le singe a révélé un allongement modéré du QT après la prise de la dose maximale de céritinib chez 1 animal sur 4. Les études d'ECG chez le singe n'ont révélé ni allongement du QT, ni anomalies à l'ECG après 4 ou 13 semaines d'administration de céritinib.
Chez le rat, le céritinib traverse la barrière hémato-encéphalique intacte avec un rapport d'exposition hémato-encéphalique (rapport ASCinf) d'environ 15%.
Génotoxicité
Le test d'Ames avec céritinib a révélé que la substance n'est pas un mutagène potentiel, et l'essai d'aberration chromosomique sur des cultures de lymphocytes issus du sang périphérique humain n'a pas révélé de potentiel d'aberrations chromosomiques. Le test du micronoyau réalisé sur des lymphocytes du sang périphérique humain était négatif. Un test du micronoyau in vivo chez le rat n'a pas entraîné d'effets indésirables sur la moelle osseuse après l'administration orale.
Carcinogenèse et mutagenèse
Aucune étude de carcinogénicité du céritinib n'a été réalisée.
Fertilité
Des études de toxicologie reproductive (c.-à-d. les études portant sur le développement embryo-fœtal) chez la rate et la lapine gravides n'ont pas révélé d'effet fœtotoxique ou tératogène après l'administration de céritinib pendant l'organogenèse; l'exposition plasmatique maternelle était toutefois inférieure à celle observée à la dose recommandée de 750 mg dans les études cliniques. Aucune étude non clinique formelle n'a été réalisée concernant les effets potentiels du céritinib sur la fertilité.
Études de toxicité sous administration renouvelée
La principale toxicité associée à l'administration de céritinib chez le rat et le singe était une inflammation des voies biliaires extra-hépatiques, accompagnée d'une augmentation des neutrophiles dans le sang périphérique. À des doses plus élevées, l'inflammation mixte cellulaire et neutrophilique des voies biliaires extra-hépatiques s'est propagée au pancréas et/ou au duodénum. Une toxicité gastro-intestinale a été observée chez les deux espèces, caractérisée par une perte de poids, une diminution de la prise alimentaire, des vomissements (chez le singe), des diarrhées et, à doses élevées, par des lésions histopathologiques, y compris érosion, inflammation des muqueuses et cellules spumeuses dans les cryptes et la sous-muqueuse du duodénum. Une atteinte hépatique a également été observée chez les deux espèces, mais uniquement aux doses les plus élevées étudiées, avec des augmentations minimales des transaminases hépatiques chez certains animaux et une vacuolisation de l'épithélium des voies biliaires intra-hépatiques. Chez le rat, mais pas chez le singe, des cellules spumeuses (phospholipidose confirmée) ont été observées dans les alvéoles pulmonaires et les ganglions lymphatiques des rats et des singes présentaient des accumulations de macrophages. Les effets sur les organes cibles étaient partiellement à totalement réversibles.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver les médicaments hors de la portée des enfants.
Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et pas au-dessus de 30 °C.
Précautions spéciales d'élimination
Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
Numéro d’autorisation
65386 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
Mise à jour de l’information
Août 2015.
Présentation

Quantité	CHF	Cat. de remise	Cat. de remboursement
ZYKADIA caps 150 mg (nc)	3 x 50 pce (nc)		A

Publié le 04.09.2015
V2015-09-30
瑞士包装
150mg*1盒(3盒x50粒)

美国包装：
150mg*70caps

德国包装：
150mg*1盒3盒x50粒（共150粒）

诺华肺癌药物Zykadia（色瑞替尼 ceritinib）胶囊获FDA批准
用法：750mg/qd（制剂规格是150mg）Crizotinib的用法是250/bid
4月29日，诺华（Novartis）抗癌药Zykadia（ceritinib）获FDA批准，用于经Xalkori（crizotinib）治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。此前，FDA已授予Zykadia突破性疗法认定。
对于启动Xalkori初步治疗后病情复发的ALK+NSCLC患者群体，Zykadia将是一个重要的治疗选择，将解决这一群体中未获满足的医疗需求。
Zykadi的获批，是基于一项关键临床试验的数据。该试验在163例经Xalkori治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的ALK+NSCLC患者中开展。该研究群体中，肿瘤转移的最常见部位为脑（60%）、肝脏（42%）、骨骼（42%）。研究数据表明，Zykadia治疗取得了54.6%的总响应率（ORR），平均响应持续时间为7.4个月。
肺癌是导致癌症死亡的主要原因之一。非小细胞肺癌（NSCLC）占到了肺癌病例的85%-90%，其中2%-7%病例由ALK基因的重排（rearrangement）所驱动，导致癌细胞的加速生长。尽管ALK+NSCLC群体的临床治疗已取得显著进展，但病情恶化往往是不可避免的，因此需要更多的治疗选择。
关于Zykadia（ceritinib）：
Zykadia是一种口服、选择性间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂。在肺癌的临床治疗中，ALK是一个重要的治疗靶标。ALK基因能够与其他基因融合，表达一种异常的融合蛋白，促进癌细胞的形成和生长。FDA于2013年3月授予Zykadia突破性疗法认定。
关于Xalkori（crizotinib）：
Xalkori是一种变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，于2011年获FDA加速批准，并于2013年获FDA正式批准，用于经FDA批准的一款检测试剂盒证实其肿瘤为间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
Xalkori是首个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药物。目前，该药已获全球60多个国家批准，包括美国、欧盟、加拿大、中国、韩国、日本、澳大利亚。Xalkori的上市，已极大地改变了晚期ALK+NSCLC患者的临床治疗。
http://www.us.zykadia.com/health-care-professional/adverse-reactions.jsp