近日，美国食品和药物管理局（FDA）率先批准了血管紧张素II受体阻滞剂缬沙坦Prexxartan,缬沙坦的第一口服液剂型最终批准的口服液剂型，血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）。 Prexxartan适用于： •成人和6岁以上的儿童高血压，降低血压 •心力衰竭（NYHA II-IV级）; Prexxartan显着减少无法吞服缬沙坦片的患者因心衰住院 •心肌梗塞后稳定的左心室衰竭或左心室功能不全; Prexxartan降低无法吞咽缬沙坦片的患者的心血管死亡率 Prexxartan在治疗上不等同于Diovan的片剂;普瑞沙坦组的缬沙坦峰值浓度高于Diovan组。 这此重点不包括安全和有效使用Prexxartan需所有资料。请参阅Prexxartan完整处方资料 批准日期：2017年10月30日 公司：CARMEL BIOSCIENCES公司 Prexxartan(缬沙坦[Valsartan])溶液，供口服使用 美国初次批准：2017年 适应证和用途 PREXXARTAN是一种血管紧张素II受体阻断剂(ARB)适用为： ●高血压在成s和6岁和以上儿童，以降低血压。降低血压减低致命和非致命心血管事件的风险，主要地中风和心肌梗死。(1.1) ● 心衰(NYHA类别II-IV)；PREXXARTAN显著地减少为心衰住院在患者不能吞咽缬沙坦片(1.2) ● 稳定心肌梗死后左心室衰竭或左心室功能不全；PREXXARTAN减低心血管死在不能吞咽缬沙坦片患者(1.3) 剂量和给药方法 剂型和规格 口服溶液，4 mg /mL 禁忌证 有糖尿病患者用阿利吉仑[aliskiren]已知超敏性(4) (4) 警告和注意事项 ● 观察低血压的体征和症状(5.2) ● 在敏感患者中监视肾功能和钾(5.3，5.4) 不良反应 高血压：最常见不良反应为头痛，眩晕，疲乏和腹痛(6.1) 心衰：最常见不良反应为眩晕，低血压，腹泻，关节痛，背痛，疲乏和高钾血症(6.1) 心肌梗死后：最常见不良反应致患者终止治疗为低血压，咳嗽和增加血肌酐(6.1) 报告怀疑不良反应，联系Carmel Biosciences，Inc.电话1-855-462-3186或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 药物相互作用 ● 保钾利尿剂，钾补充剂或盐替代品可能导致血清钾增加，和在心衰患者中，在血清肌酐中增加(7) ● NSAIDs的风险增加肾受损和抗高血压效应的丧失(7) ● 肾素-血管紧张素系统的双重抑制：肾受损，低血压,和高钾血症的增加风险(7) ● 锂：血清锂浓度和锂毒性中增加(7) 在特殊人群中使用 哺乳：不推荐哺乳喂养。(8.2) 儿童：疗效和安全性数据支持在6-16岁患者中使用；不推荐在<6岁患者使用(6.1，8.4) 完整处方资料 1 适应证和用途 1.1高血压 PREXXARTAN是适用为高血压治疗为成年和6岁和以上儿童，至较低血压。降低血压减低致命和非致命心血管事件，主要地中风和心肌梗死的风险。抗高血压药物的对照试验从一个广泛各种各样药理学类别包括类别其中缬沙坦主要地属于曽被见到这些获益。在高血压患者中没有对照试验证实用缬沙坦风险减低。 高血压的控制应成为全面心血管风险处理的一部分，包括，如适当时，脂质控制，糖尿病处置，抗血栓处置治疗，停止吸烟，运动，和限制钠摄入。许多患者将需要多于一个实现血压目标。对目标和处置特异性建议，见已发表的指导原则，例如美国国家委员会对预防，检测，评价。和高血压的治疗国家高血压教育计划联合(JNC)的那些。. 许多抗高血压药物，来自各种药理学类别和有不同作用机制，在随机化对照试验曽被显示减低心血管发病率和死亡率，和，可得出结论它是血压减低，和不是药物的其他药理学性质，对那些获益巨大负责。最大和最一致的心血管结局获益曽是中风风险减低，但经常也见心肌梗死和心血管死亡率中减低。 升高的收缩或舒张压只增加心血管风险，和在较高血压绝对风险增加每mmHg是较大，所以即使适度降低严重高血压可提供实质获益。跨越有补体的绝对风险人群从血压减低相对风险减低是相似，所以患者他们的高血压处于较高风险绝对获益较大与他们的高血压无关(如,患者有糖尿病或高脂血症)，和这类患者对一个较低血压目标将被期望从更积极治疗。 有些抗高血压药物有较小血压效应(当单药治疗)在黑种人患者，和许多抗高血压药物有另外被批准的适应证和作用(如，对心绞痛，心衰，或糖尿病肾病)。这些考虑可指导治疗的选择。. PREXXARTAN可能被单独使用或与其他抗高血压剂联用。 1.2 心衰 PREXXARTAN是适用为心衰(NYHA类别II-IV)的治疗减低住院的风险对心衰在患者是不能吞咽缬沙坦片。没有证据缬沙坦提供添加的获益当它与一个适当剂量ACE抑制剂使用[见警告和注意事项(5.2)，临床药理学(12.3)和临床研究(14.2)]. 1.3 心肌梗死后 PREXXARTAN是适用于减低心血管死亡的风险在临床上心肌梗死后稳定患者有左心室衰竭或左心室功能不全患者不能够吞咽缬沙坦片[见警告和注意事项(5.2)，临床药理学(12.3)和临床研究(14.3)]。 2 剂量和给药方法 2.1 一般考虑 PREXXARTAN是治疗上不等同于Diovan片制剂。缬沙坦用PREXXARTAN的峰浓度较高于用Diovan[见警告和注意事项(5.2)和临床药理学(12.3)]。在此给予以下给药指导。 2.2 成年高血压 PREXXARTAN的推荐的开始剂量为40 mg或80 mg每天2次被用作为单药治疗在患者不是体积耗竭。患者需要更大减低血压可能是开始在80 mg给药一天2次。PREXXARTAN可能被跨越使用一个每天总剂量范围80 mg至320 mg。 抗高血压效应是实质地展示2周内和最大减低一般地是在4周后达到。如另外抗高血压效应被需要跨越开始剂量范围，每天总剂量可能被增加至最大320 mg或添加一个利尿剂。一个利尿剂的添加比剂量增加超过80 mg有更大效应。 对老年患者，对有轻度或中度肾受损患者，或对有轻度或中度肝功能不全 患者无需初始剂量调整。严密地监视有严重肝或肾受损患者。 PREXXARTAN可能与其他抗高血压剂给药。. 2.3 6至16岁儿童高血压 推荐的开始剂量为0.65 mg/kg每天2次(直至40 mg每天总剂量)。剂量应按照血压反应被调整。尚未曽研究在儿童患者6至16岁剂量较高于1.35 mg/kg每天2次(或 >160 mg每天总剂量)。 没有数据可得到在儿童患者或进行透析或有一个肾小球滤过率 <30 mL/min/1.73 m 2[见在特殊人群中使用(8.4)]。 不推荐在6岁以下患者使用PREXXARTAN[见不良反应(6.1)，在特殊人群中使用(8.4)，临床研究(14.1)]。 2.4 心衰 PREXXARTAN的推荐开始剂量为40 mg每天2次。滴定调整至80 mg和160 mg每天2次，当被患者耐受。考虑减少同时利尿剂的剂量。在临床试验中最大每天给予剂量为320 mg在分次剂量。 2.5 心肌梗死后 PREXXARTAN可能被开始早至一个心肌梗死后12小时。推荐的PREXXARTAN开始剂量为 20 mg每天2次。患者可能被在7天内向上滴定调整至40 mg每天2次，与随后滴定至一个目标维持剂量160 mg每天2次，当被患者耐受时。如果症状性低血压或肾功能不全发生，考虑剂量减低。PREXXARTAN可能被给予与其他标准心肌梗死后治疗，包括溶栓剂，阿司匹林，β-阻断剂，和他汀类药物。 3 剂型和规格 4 mg/mL水溶液. 4 禁忌证 在有已知对任何组分超敏性患者不要使用。 在有糖尿病患者不要同时给予阿利吉仑与PREXXARTAN [见药物相互作用(7)]。 5 警告和注意事项 5.1 胎儿毒性 妊娠第二和第三个月三个月期间作用于肾素-血管紧张素系统药物的使用减低胎儿肾功能和增加胎儿和新生儿患病率和死亡。结果羊水过少可被伴随胎儿肺发育不良和骨骼变形。潜在新生儿不良效应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰，和死亡。当检出妊娠，如可能终止PREXXARTAN[见在特殊人群中使用(8.1)]。 在患者有一个活化的肾素-血管紧张素系统，例如容积-和/或盐耗竭患者接受尿剂的高剂量，可能发生症状性低血压。在给予缬沙坦前这个条件应被纠正或应在严密医学监督下开始治疗。 PREXXARTAN的给药后缬沙坦的血浆峰浓度是较高和可能导致低血压风险的增加当与缬沙坦片给药比较[见临床药理学(12.3)]。在临床试验中有心衰或心肌梗死后患者给予缬沙坦片在血压中经常有某些减低。在缬沙坦片的临床试验中仅使用PREXXARTAN在心衰或心肌梗死后患者不能吞咽缬沙坦片，因为通常地连续症状性低血压是不需要治疗的终止。在心衰患者，在缬沙坦-治疗患者低血压的发生率为5.5%与之比较在安慰剂-治疗患者为1.8%。在缬沙坦急性心肌梗死试验(VALIANT)中，在1.4%的缬沙坦-治疗患者在心肌梗死后低血压患者导致永久终止治疗和卡托普利[captopril]-治疗患者为0.8%. 如症状性低血压发生，放置患者在仰卧位和，如需要时，给予一个静脉输注生理盐水。一个短暂低血压反应不是进一步治疗的禁忌证，它通常可被继续无困难一旦血压已稳定化。 5.3 受损的肾功能 抑制肾素-血管紧张素系统药物和被利尿剂可能致肾功能中变化包括急性肾衰。患者的肾功能可能部分依赖于肾素-血管紧张素系统的活性(如,患者有肾动脉狭窄，慢性肾病，严重充血性心衰，或容积耗竭)可能是处于对缬沙坦发展急性肾衰的特别风险。在这些患者中特别地监视肾功能。在用缬沙坦发生一种临床上肾功能显著减低患者考虑不给或终止治疗[见药物相互作用(7)]。 5.4 高钾血症 有些有心衰患者曽发生钾增加。这些效应是通常次要和短暂，和它们是更可能发生患者有预先存在肾受损。可能需要剂量减低和/或终止PREXXARTAN[见不良反应(6.1)]。 6 不良反应 6.1 临床研究经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 成年高血压 缬沙坦曽对安全性评价在超过4,000患者，包括超过400治疗共超过6个月，和超过160共超过1年。不良反应一般地是轻度和短暂性质和仅不频繁地需要终止治疗。用缬沙坦总体不良反应的发生率与安慰剂相似。 不良反应的总体频数不与剂量-相关也不与性别，年龄，种族，或方案相关。治疗的终止由于副作用是需要在2.3%的缬沙坦患者和2.0%的安慰剂患者。最常见理由对终止治疗用缬沙坦为头痛和眩晕。 在安慰剂-对照临床试验中不良反应在至少1%的用缬沙坦治疗患者和在一个较高发生率在缬沙坦(n=2,316)比安慰剂(n=888)患者包括疲乏(2%相比1%)和腹痛(2%相比1%)。 头痛，眩晕，上呼吸道感染，咳嗽，腹泻，鼻炎，窦炎，恶心，咽炎，水肿，和关节痛发生在一个超过1%率，但在在安慰剂和缬沙坦患者在约相同发生率。 在试验其中缬沙坦是与一个ACE抑制剂有或无安慰剂比较，干咳的发生率为显著地较大在ACE-抑制剂组(7.9%)比在接受缬沙坦(2.6%)或安慰剂(1.5%)组。. 在一项129-患者试验限于患者曽有干咳嗽当他们以前曽接受ACE抑制剂，接受缬沙坦患者咳嗽发生率，HCTZ，或赖诺普利[lisinopril]分别为20%，19%,和69%(p <0.001)。 剂量相关的立位效应被见到在低于1%的患者。用缬沙坦320 mg治疗患者(8%)观察到眩晕的发生率增加与之比较对10至160 mg(2%至4%). 缬沙坦曽被同时地与氢氯噻嗪使用无临床上重要不良相互作用的证据。 下面列出在对照临床试验用缬沙坦治疗患者(>0.2%的缬沙坦患者) 其他不良反应发生。不能确定这些事件是否是与缬沙坦因果关系。 机体作为整体：过敏反应和乏力 心血管：心悸 皮肤学：瘙痒和皮疹 消化：便秘，口干，消化不良,和腹胀 肌肉骨骼：背痛，肌肉痉挛,和肌肉痛 神经和精神：焦虑，失眠,感觉异常,和嗜睡 呼吸：呼吸困难 特殊感觉：眩晕 泌尿生殖：性无能 在临床试验中其他被报道所见事件频数较低包括胸痛，晕厥，食欲不振，呕吐，和血管水肿. 儿童高血压 缬沙坦曽被评价安全性在超过 400例年龄6至17岁儿童患者和超过160例年龄6个月至5岁儿童患者。对年龄6至16岁儿童患者和以前报道对成年患者间无有意义不良经验图形差别被鉴定. 头痛和高钾血症为最常见不良事件被怀疑是研究药物-相关分别在年龄较大儿童(6至17岁)和较年轻儿童(6个月至5岁)。高钾血症主要地被观察到在有潜在肾病儿童中。. 6至16岁儿童患者年龄的神经认知和发育评估揭示用缬沙坦治疗共至一年后无总体临床上意义不良影响。 推荐缬沙坦不用于 6岁儿童患者。在一项研究(n=90)儿童患者(1至5岁)，两例死亡和三例用-治疗在开放延伸期一年见到转氨酶。这些5例事件发生在一个研究人群其中患者频繁地有显著共患病。未曽确定与缬沙坦一个因果相互关系。在一项75例年龄1至5岁儿童中6-个月时间第二个研究，没有死亡；一例明显肝转氨酶升高发生在治疗的6个月后。 心衰 在心衰患者中缬沙坦的不良经历图形是与药物的药理学和患者的健康状态一致。在缬沙心衰试验，比较缬沙坦在每天总剂量至320 mg(n=2,506)与安慰剂(n=2,494)，10%的缬沙坦患者因不良反应终止相比安慰剂患者为7%。 该表显示不良反应在双盲短期心衰试验，包括缬沙坦的头4个月心衰试验，有一个的发生率至少2 %是更频在缬沙坦-治疗患者比安慰剂-治疗患者。所有患者接受对心衰标准药物治疗，频繁地因多药，其中可能包括利尿剂，洋地黄，β-阻断剂。约93%患者接受同时ACE抑制剂。 终止发生在0.5%缬沙坦-治疗患者和0.1%安慰剂患者对以下各个：肌酐升高和钾升高。其他不良反应有一个发生率大于1%和大于安慰剂包括头痛，恶心，肾受损，晕厥，视力模糊，上腹痛和眩晕。 来自在缬沙坦 心衰试验中长期数据，没有出现任何以前鉴定的显著不良反应。 心肌梗死后 缬沙坦的安全性图形是与药物药理学和疾病背景，心血管风险因子，和心肌梗死后情况中被治疗患者临床过程一致。表显示缬沙坦在急性心肌梗死试验(VALIANT)在缬沙坦和卡托普利-治疗组终止患者组百分率在有一个率至少0.5%在任一治疗组。 由于肾功能不全终止发生在1.1%的缬沙坦-治疗患者和0.8%的卡托普利-治疗患者。 在对照临床试验，与缬沙坦给药是罕见伴随标准实验室参数中临床重要变化。 肌酐：高血压患者对照临床试验中服用缬沙坦发生肌酐中次要升高0.8%的患者和给予安慰剂0.6%。在心衰试验中，肌酐中大于50%增加被观察到在3.9%的缬沙坦-治疗患者与之比较安慰剂-治疗患者为0.9%。在心肌梗死后患者，在4.2%的缬沙坦-治疗患者和3.4%的卡托普利-治疗患者观察到血清肌酐的加倍。 血红蛋白和红细胞比积：缬沙坦患者分别在0.4%和0.8%观察到血红蛋白和红细胞比积大于20%减低，与之比较在安慰剂-治疗患者分别有0.1%和0.1%， 肝功能测试：在缬沙坦-治疗患者肝化学发生偶然升高(大于150%)。用缬沙坦治疗三例患者(<0.1%)因为肝化学的升高终止治疗。 中性白细胞减少：用缬沙坦治疗1.9%的患者中观察到中性白细胞减少和用安慰剂治疗患者为0.8%。 血清钾：在高血压患者，血清钾中大于20%增加被观察到在4.4%的缬沙坦-治疗患者与之比较安慰剂-治疗患者为2.9%。在心衰患者中，血清钾大于20%增加被观察到在10.0%的缬沙坦-治疗患者与之比较安慰剂-治疗患者为5.1%。 血尿素氮(BUN)：在心衰试验中，在16.6% 的缬沙坦-治疗患者观察到BUN大于50%增加相比安慰剂-治疗患者为6.3%。 6.2 上市后经验 在上市后经验曽报道以下附加不良反应： 超敏性：血管水肿有罕见报道。这些患者的有些以前经受用其他药物血管水肿包括ACE抑制剂。曽有血管水肿患者不应再推荐缬沙坦。 消化：升高的肝酶和肝炎的非常罕见报道。 肾：受损的肾功能，肾衰 临床实验室测试：高钾血症 皮肤学：脱发，大疱性皮炎 血和淋巴：有非常罕见的血小板减少报道 血管：血管炎 在接受血管紧张素II受体阻断剂患者曽报道横纹肌溶解症罕见病例。 因为这些反应是来自人群大小不确定自愿地报告。它总是不可能可靠地估计他们的频数或确定与药物暴露一个因果相互关系。 7 药物相互作用 7.1 增加血清钾药剂 缬沙坦与阻断肾素-血管紧张素系统，保钾利尿剂其他药剂的同时使用(如，安体舒通[spironolactone]，氨苯蝶啶[triamterene]，阿米洛利[amiloride])，钾补充剂，含钾或可能增加钾水平其他药物盐替代品 (如，肝素)可能导致血清钾增加和在心衰患者对血清肌酐中增加。如被考虑需要共同-药物，监视血清钾。 7.2 非-甾体抗-炎剂包括选择性环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂) 在老年，容积-耗竭患者(包括用利尿剂治疗患者)，或有肾功能受损，NSAIDs的共同给药，包括选择性COX-2抑制剂，与血管紧张素II受体拮抗剂，包括缬沙坦，可能导致肾功能变坏，包括可能性急性肾衰。这些效应通常是可逆的。在接受缬沙坦和NSAID治疗患者血管紧张素II受体拮抗剂，包括缬沙坦的抗高血压效应，可能被NSAIDs包括选择性COX-2抑制剂减弱。 7.3 肾素-血管紧张素系统(RAS)的双重阻断 RAS有血管紧张素受体阻断剂，ACE抑制剂，或阿利吉仑双重阻断与单药治疗比较是伴随低血压，高钾血症，和肾功能中变化(包括急性肾衰)的增加风险。大多数患者接受两个RAS抑制剂的组合与单药治疗比较没有得到任何增加获益。一般说来，避免RAS抑制剂使用。密切监视血压，肾功能和电解质在患者用PREXXARTAN和其他制剂影响RAS。 在有糖尿病患者中阿利吉仑与PREXXARTAN不要共同给药。在有肾受损患者(GFR < 60 mL/min)避免阿利吉仑与PREXXARTAN的使用。 7.4 锂 锂与血管紧张素II受体拮抗剂，包括缬沙坦同时给药时曽报道血清锂浓度和锂毒性增加。同时使用时监视血清锂水平。 8 在特殊人群中使用 8.1 妊娠 风险总结 PREXXARTAN可能致胎儿危害当给予一位妊娠妇女。使用药物作用于肾素-血管紧张素系统在妊娠的第二个和第三个三个月期间减低胎儿肾功能和增加胎儿和新生儿患病率和死亡。大多数流行病学研究检查胎儿异常在第一个三个月在暴露于抗高血压使用未曽区别药物影响肾素-血管紧张素系统与其他抗高血压药。已发表报告包括在妊娠妇女用缬沙坦治疗中至无羊水[anhydramnios]和羊水过少的病例(见临床考虑)。在大鼠和兔中研究用缬沙坦显示胚胎毒性仅在母体毒性剂量(见数据)。当检出妊娠，尽可能马上终止PREXXARTAN。 不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的估算背景风险。所有妊娠有一个出生缺陷，缺失，或其他不良结局的背景风险。在美国一般人群，重大畸形和在临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别为2-4%，和15-20%。 临床考虑 疾病-关联母体和/或胚胎/胎儿风险 在妊娠中高血压增加母体对先兆子痫，妊娠糖尿病，早产分娩,和分娩并发症风险(如，需要剖宫产和产后出血)。高血压增加胎儿对子宫内生长限制和子宫内死亡的风险。妊娠 women 有高血压妊娠妇女因此应被仔细地监视和处置。 胎儿/新生儿不良反应 羊水过少在妊娠妇女在妊娠的第二个和第三个三个月使用药物影响肾素-血管紧张素系统可能导致以下：导致减低胎儿肾功能导致无尿和肾衰，胎儿肺发育不全和骨骼变形，包括颅骨发育不全，低血压，和死亡。在不寻常病例没有适当另外用影响肾素-血管紧张素系统药物治疗对一个特殊患者，忠告母亲对胎儿潜在风险。 在妊娠期间服用PREXXARTAN患者，进行系列超声检查评估羊膜内环境。胎儿测试可能是适当的，根据妊娠的周数。患者和医生应被认识到，但是，羊水过少可能不出现直至胎儿有持续不可逆的损伤。密切观察有子宫内暴露于PREXXARTAN婴儿病史对低血压，少尿，和高钾血症。如在子宫内暴露于PREXXARTAN新生儿发生少尿或低血压病史，支持血压和肾灌流。可能需要交换输血或透析作为一种措施逆转低血压和代替紊乱的肾功能。 数据 动物数据 当缬沙坦被给予妊娠小鼠和大鼠在口服剂量至600 mg/kg/day和至妊娠兔癌口服剂量至10 mg/kg/day未观察到致畸效应。但是，在胎儿体重，幼畜出生体重，幼畜生存率中显著减低，和观察到发育里程碑略微延迟在研究中其中双亲大鼠被用缬沙坦在器官形成期或后妊娠和哺乳口服治疗，母体毒性(体重增量和食耗量减低)剂量600 mg/kg/day。在兔中，胎儿毒性(即，再吸收，窝缺失，流产，和低体重)伴随母体毒性(死亡率)被观察到在剂量5和10 mg/kg/day。在小鼠，大鼠和兔分别代表9，6，和0.1倍，最大推荐人剂量在mg/m2基础。计算假设一个口服剂量320 mg/day和一个体重60-kg患者。 8.2 哺乳 风险总结 PREXXARTAN在人乳汁的存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁产生影响没有数据。缬沙坦是存在于大鼠乳汁中(见数据)。因为对缬沙坦潜能在哺乳婴儿中影响产后肾发育，忠告一位哺乳妇女用PREXXARTAN治疗期间不要哺乳喂养。 哺乳大鼠给予一个3 mg/kg后15分钟在乳汁中检出缬沙坦。 8.4 儿童使用 对6岁以下儿童患者不推荐用缬沙坦由于安全性发现其中不能排除与治疗相互关系[见不良反应(6.1)]。此外，不知道在肾功能的成熟完成前前新生儿后缬沙坦使用是否对肾有长期有害的效应。在人中，肾发生被认为是在出生左右完成；但是，肾功能其他方面的成熟(例如肾小球滤过和肾小管功能)可能继续直至约2岁。 在两项随机化，双盲临床研究在从1-5和6-16岁儿童患者曽评价缬沙坦的抗高血压效应[见临床研究(14.1)]。在儿童患者1至16岁曽被评价缬沙坦的药代动力学[见临床药理学(12.3)]。在6-16岁儿童是一般地很好被耐受缬沙坦和不良经受图形与对成年描述相似。 在有高血压儿童和青少年其中潜在的肾异常可能是更常见，当临床上有适应证时肾功能和血清钾应被严密监视。 在儿童患者或进行透析或有一个肾小球滤过率 <30 mL/min/1.73m2无可得到的数据。. 在有轻度至中度肝受损的儿童患者用缬沙坦临床经验有限[见警告和注意事项(5.3)]。 8.5 老年人使用 在缬沙坦对照临床试验，1,214(36.2%)用缬沙坦治疗的高血压患者为≥65岁和265(7.9%)为≥75岁。在这个患者群中未观察到缬沙坦疗效或安全性总体差别，但不能除外有些老年个体更高敏感性。 在缬沙坦心衰试验 2,511患者有心衰随机化至缬沙坦，45%(1,141)为65岁或以上。在缬沙坦在急性心肌梗死试验(VALIANT)，53%(2,596)的用缬沙坦治疗4,909患者和51%(2,515)的4,885用缬沙坦 + 卡托普利[captopril]治疗患者为65岁或以上。在任一试验老年人和较年轻患者间疗效或安全性无令人注目差别。 8.6 肾受损 尚未确定在有严重肾受损(CrCl ≤30 mL/min) 患者中缬沙坦的安全性和有效性。在有轻度(CrCl 60至90 mL/min)或中度(CrCl 30 to 60 mL/min)肾受损患者无需剂量调整。 8.7 肝受损 对有轻至中度肝病患者无需剂量调整。对有严重肝病患者无给药推荐可被提供。 10 药物过量 在人中可得到的药物过量相关有限数据。药物过量最可能表现将是低血压和心动过速；心动过缓可能发生来自副交感(迷走)刺激。曽报道意识的压郁水平，循环系统崩溃和休克。如症状性低血压应发生，应被开始支持治疗。 缬沙坦不能通过血液透析从血浆去除。 缬沙坦是无大体地可观察的不良效应在单次口服剂量至2000 mg/kg在大鼠中和至1000 mg/kg在狨猴，除了对流涎和腹泻在大鼠和呕吐在狨猴在最高剂量(分别60和31倍，最大推荐的人剂量在一个mg/m2基础)。(计算设一个口服剂量320 mg/day和一个体重60-kg患者.)。 11 一般描述 PREXXARTAN(缬沙坦[valsartan])是一种非肽类，口服活性，和特异性血管紧张素II受体阻断剂作用在AT1受体亚型。 缬沙坦化学上被描述为N-(1-oxopentyl)-N-[[2D-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1D-biphenyl]-4-yl]methyl]-L-缬氨酸。它的经验式为C24H29N5O3，它的分子量为435.5，和它的结构式为： 缬沙坦是一种白色至实际上白色细粉。它被溶于乙醇和甲醇和微溶于水。 PREXXARTAN被制剂在浓度4 mg/mL 缬沙坦在一个葡萄味水溶液为口服给药。无活性成分为：葡萄味，对羟基苯甲酸甲酯NF，泊洛沙姆188，山梨酸钾，聚乙二醇NF，纯水USP，柠檬酸钠二水合物USP。和三氯蔗糖NF。 12 临床药理学 12.1 作用机制 血管紧张素II是从血管紧张素I形成在一个反应被血管紧张素转化酶催化(ACE，激肽酶II)。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要加压素剂，有作用包括血管收缩，合成的刺激和醛固酮的释放，心脏刺激，和钠的肾再吸收。缬沙坦阻断血管收缩剂和醛固酮-分泌效应的血管紧张素II通过选择性地阻断血管紧张素II与AT1受体的结合在许多组织中，例如血管平滑肌和肾上腺。它的作用因此途径独立对血管紧张素II合成。 在许多组织中还发现一种AT2受体，但AT2不知道与心血管动态平衡有关。缬沙坦有更大的亲和力(约20,000-倍)对AT1受体比对AT2受体。血管紧张素II的增加血浆水平AT1受体blockade用缬沙坦阻断后可能刺激非结合AT2受体。缬沙坦的主要代谢物是基本上无活性与一个亲和力对AT1受体约缬沙坦它本身200分之一。 肾素-血管紧张素系统的阻断用ACE抑制剂，它抑制血管紧张素II从血管紧张素I的生物合成，高血压的治疗中广泛地使用。ACE抑制剂还抑制缓激肽[bradykinin]的降解，也被ACE催化的一个反应。因为ui缬沙坦不抑制ACE(激肽酶II)，它不影响对缓激肽反应。仍不知道这个差别是否有临床意义。缬沙坦不结合至或阻断在心血管调节中重要的其他激素受或离子通道。 血管紧张素II受体的阻断抑制负性调节性血管紧张素II对肾素分泌调节反馈，但结果增加血浆肾素活性和血管紧张素II循环水平不要克服缬沙坦对血压的影响。 12.2 药效动力学 缬沙坦抑制血管紧张素II输注的升压效应。一个口服剂量80 mg抑制升压效应在峰时有约80% 有约30%抑制作用持续共24小时。对较大剂量的效应不能得到信息。 血管紧张素II负性反馈的去除致血浆中肾素2-至3-倍升高和在高血压患者血管紧张素II血浆浓度随后升高。在给予缬沙坦后观察到血浆醛固酮最小减低；观察到对血清钾非常小影响。多次-给药研究在高血压患者有稳定肾不全功能和有肾血管性高血压患者，缬沙坦对肾小球滤过率，滤过分量，肌酐清除率，或肾血浆流无临床上显著影响。 在高血压患者多次-给药研究，缬沙坦对总胆固醇，空腹甘油三酯，空腹血清葡萄糖，或尿酸无令人注目影响。 12.3 药代动力学 对缬沙坦与Diovan比较，对一个等同剂量，PREXXARTAN有86%较高峰浓度(Cmax)和25%较高的血浆浓度历时曲线(AUC)。跨越临床剂量范围随增加剂量缬沙坦的AUC和Cmax约线性地增加。重复给药后血浆中缬沙坦没有明显地积蓄。 吸收 给药后0.7至3.7小时达到PREXXARTAN的Cmax。 食物的影响 高-脂肪，高-卡路里餐减低PREXXARTAN的AUC约8%和Cmax约44%。 分布 静脉给药后缬沙坦的稳态分布容积是小(17 L)，表明缬沙坦不广泛地分布至组织。缬沙坦高度结合至血清蛋白(95%)，主要地血清白蛋白。 消除 静脉给药后，缬沙坦的血浆清除率是约2 L/h。缬沙坦的肾清除率是0.62 L/h(机体总清除率约30%)。静脉给药后缬沙坦显示双-指数衰减动力学，与一个均数消除半衰期约6小时。 代谢 主要代谢物，约占剂量的9%，为戊酰4-羟基缬沙坦。在体外代谢研究涉及重组CYP 450 酶表明CYP 2C9同工酶是负责对戊酰-4羟基缬沙坦的形成。缬沙坦不抑制CYP 450同工酶在临床上意义浓度。CYP 450很可能不介导缬沙坦和共同-给药药物间药物相互作用，因为代谢的低程度。 排泄 当作为一个口服溶液给药，在粪中回收83%的剂量和在尿中回收约13%。回收是主要为未变化药物，有仅约20%的剂量为代谢物回收。 特殊人群： 老年患者：在老年人比年轻人暴露(按AUC测量)至缬沙坦是较高70%和半衰期是较长35%。 儿童患者：在儿童高血压患者(n=26，1至16岁)的一项研究给予单剂量的一个悬液缬沙坦(均数：0.9至2 mg/kg)，缬沙坦对儿童的清除率(L/h/kg)是相似于接受相同制剂的成年。 男性和女性患者：男性和女性间缬沙坦的药代动力学没有显著不同。 心衰患者：在心衰患者缬沙坦的至峰浓度平均时间和消除半衰期是与健康志愿者观察到的相似。跨越临床给药范围(40至160 mg 一天2次)，缬沙坦AUC和Cmax的值线性地增加和是几乎与增加的剂量正比例。平均积蓄因子为约1.7。口服给药后缬沙坦的表观清除率为约4.5 L/h。在心衰患者中年龄不影响表观清除率。 有肾受损患者：在有不同程度肾受损患者肾功能(通过肌酐清除率测量)和暴露(通过AUC测量)与缬沙坦间没有表观相关。因此，在有轻至中度肾功能不全患者无需剂量调整。在有严重肾功能的受损(肌酐清除率<10 mL/min) 患者未曽进行研究. 缬沙坦是不能通过血液透析从血浆中去除。在严重肾病的病例中严密地监视[见剂量和给药方法(2.1)]。 有肝受损患者：按平均，有轻至中度慢性肝病患者对缬沙坦有健康志愿者(按年龄，性别，和体重匹配)两倍暴露(被AUC值测量)。一般说来，在有轻至中度肝病患者无需剂量调整。严密地监视有肝病患者[见剂量和给药方法(2.1)]。 药物相互作用 当缬沙坦被与奈必洛尔[nebivolol]，氨氯地平[amlodipine]，阿替洛尔[atenolol]，西咪替丁[cimetidine]，地高辛[digoxin]，呋塞米[furosemide]，格列本脲[glyburide]，双氢克尿噻，或吲哚美辛[indomethacin]共同给药未观察到临床显著药代动力学相互作用。. 缬沙坦和华法林[warfarin]的共同给药不改变缬沙坦的药代动力学或华法林的抗凝血性质的时间过程。 转运蛋白：来自一项体外研究用人肝组织结果表明缬沙坦是肝摄取转运蛋白OATP1B1和肝流出转运蛋白MRP2的底物。摄取转运蛋白的抑制剂的共同给药(利福平[rifampin]，环孢霉素[cyclosporine])或流出转运蛋白(利托那韦[ritonavir])可能增加对缬沙坦全身暴露。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 当缬沙坦在膳食中被给予小鼠和大鼠共至2年在剂量分别至160和200 mg/kg/day没有致癌性的证据。在小鼠和大鼠这些剂量分别约2.6和6倍，最大推荐人剂量在一个mg/m2 基础。(计算假设一个口服剂量320 mg/day和一个60-kg患者。) 致突性分析没有揭示任何缬沙坦-相关效应在或基因或染色体水平。这些分析包括细菌致突性测试用沙门氏(Ames)和大肠杆菌；一个基因突变测试用中国仓鼠V79细胞；一个细胞遗传测试用中国仓鼠卵巢细胞；和一个大鼠微核测试。 缬沙坦对雄性或雌性大鼠在口服剂量至200 mg/kg/day对生殖行为无不良效应。这个剂量是6倍最大推荐人剂量在一个mg/m2基础。(计算假设一个口服剂量320 mg/day和一个60-kg患者。) 13.2 动物毒理学和/或药理学 新生/幼年大鼠用缬沙坦每天口服给药在剂量如低至1 mg/kg/day(约10%的最大推荐儿童剂量在一个mg/m2基础)从出生后天7至出生后天70产生持续，不可逆的肾损伤。这些肾效应在新生大鼠中代表期望的加重药理学效应被观察到如大鼠在一生的头13天期间被治疗。 14 临床研究 14.1 高血压 研究评价缬沙坦的抗高血压效应是进行用一种制剂是不是治疗上等同于PREXXARTAN[见临床药理学(12.3)]. 成年高血压 缬沙坦的抗高血压效应被证实主要地在7项 安慰剂-对照，4-至12-周试验(1在患者超过65岁) 的剂量从10至320 mg/day在患者有基线舒张血压95-115 mmHg。研究允许每天1次和每天2次方案的160 mg/day；峰和谷效应的比较；按性别，年龄，和种族；和双氢克尿噻[hydrochlorothiazide]增量效应的评价反应的比较(在合并数据)。. 缬沙坦的给药对患者有原发性高血压导致一个显著坐，仰卧，和站收缩和舒张血压的减低，通常有很小或无体位变化。 在大多数患者中，一个单次口服剂量的给药后，抗高血压活性的开始发生在约2小时，和血压的最大减低在6小时内实现。给药后抗高血压效应持续共24小时，但在较低剂量(40 mg)时有一个从峰效应减低被假设反映血管紧张素II抑制作用的丧失。在较高剂量时(160 mg)，但是，在峰和谷效应有小差别。在重复给药时，在血压减低用任何剂量是实质上存在2周内，和最大减低一般地4周后得到。在长期随访研究(无安慰剂对照)，缬沙坦的效应表现是直至2年。抗高血压效应是与年龄，性别或种族无关。后面关于种族发现是根据合并数据和应被谨慎看到待因为抗高血压药物影响肾素-血管紧张素系统(那是，ACE抑制剂和血管紧张素-II 阻断剂) 曽一般地发现是较低效在低肾素高血压(经常黑种人)比在高-肾素高血压(经常白种人)。在缬沙坦的合并的，随机化，包括总共140黑种人和830白种人，缬沙坦和一种ACE-抑制剂对照为一般地在黑种人与白种人一样有效。对来自以前发现的这种差别解释是不清楚。 缬沙坦的突然撤去没有伴随有一个血压迅速增加。. 缬沙坦血压-降低效应和噻嗪类利尿剂是接近相加。 缬沙坦单药治疗的7项研究包括超过2,000患者随机化至各种剂量的缬沙坦和约800患者随机化至安慰剂。低于80 mg剂量是不一致地不能与在低谷时安慰剂区别，但剂量80，160和320 mg产生剂量-相关的减低在收缩和舒张血压，与安慰剂差别约6-9/3-5 mmHg在80至160 mg和9/6 mmHg在320 mg时。在一项对照试验添加HCTZ至缬沙坦80 mg导致附加降低收缩和舒张血压为约6/3和12/5 mmHg分别对12.5和25 mg的HCTZ，与单独缬沙坦80 mg比较。 患者对80 mg每天一次有一个不适当反应被滴定调整至或160 mg每天一次或80 mg每天2次，这导致在一个可比性反应在两组中。 在对照试验中，每天1次缬沙坦80 mg的抗高血压效应是相似于每天1次依那普利20 mg或每天1次赖诺普利[lisinopril]10 mg。 缬沙坦的试验没有显示在有高血压患者中在心血管风险的减低，但至少一种药理学上相似药物曽显示这类获益。 在对照试验在缬沙坦-治疗患者中心率基本上无变化。 儿童高血压 在两项随机化，双盲临床研究评价缬沙坦的抗高血压效应。 在一项临床研究涉及261例6至16岁高血压儿童患者，患者体重<35 kg接受10，40或80 mg的缬沙坦每天(低，中和高剂量)，和患者体重≥35 kg接受20，80，和160 mg的缬沙坦每天(低，中和高剂量)。肾和泌尿疾患，和原发性高血压有或无肥胖为最常见潜在高血压原因在儿童纳入在这项研究。在2周的结束时，缬沙坦减低收缩和舒张血压两者以一种剂量依赖方式。总体而言，缬沙坦的三种剂量水平(低，中和高)显著减低收缩血压分别从基线-8，-10，-12 mmHg。患者被再次-随机化至或继续接受相同剂量的缬沙坦或被转至安慰剂。在患者继续接受中等和高剂量的缬沙坦，收缩血压在谷为-4和-7 mmHg较低于接受安慰剂治疗患者。在患者接受低剂量的缬沙收缩血压在谷时为相似于接受安慰剂治疗患者。总体而言，缬沙坦剂量依赖抗高血压效应为一致恒定跨越所有人口统计指标亚组。 在一项临床研究涉及90例高血压1至5岁儿童患者有一个相似研究设计，有某些有效性证据，但安全性发现对它不能排除与治疗相互关系减轻对这个年龄段的推荐使用[见不良反应(6.1)]。 14.2 心衰 缬沙坦心衰试验(Val-HeFT)是一项多国，双盲研究其中5,010患者有NYHA类别II(62%)至IV(2%)心衰和LVEF <40%，用基线治疗由他们的医生选择，被随机化至安慰剂或缬沙坦(滴定调整从40 mg每天2次至最高耐受剂量或160 mg每天2次)和接着共均数约2年。VAL-HeFT研究被进行用一个缬沙坦制剂是不治疗上等同于PREXXARTAN[见临床药理学(12.3)]。虽然Val-HeFT的主要目的是检查 the effect of 缬沙坦的效应当加入至一个ACE抑制剂中，约7%是没有接受一个ACE抑制剂。治疗的其他背景包括利尿剂(86%)，地高辛(67%)，和β-阻断剂(36%)。研究的人群为80%男性，46% 65岁或以上和89%高加索人。在试验的结束时，在缬沙坦组中患者有一个血压是4 mmHg收缩压和2 mmHg舒张压较低于安慰剂组。有两个主要终点，两者都评估为至首次时间的时间：所有-原因的致死亡率和心衰的患病率，后者被定义为所有-原因死亡率，突然死亡有复苏急救，为心衰住院，和需要静脉注射正性肌力药或血管舒张药共至少4小时。在下表中总结了这些结果。 尽管总体患病率结果有利于缬沙坦，这个结果是大大地来自7%的患者没有接受一个ACE抑制剂，如在下表中所示。 接受一个ACE抑制剂在这组略有见好的趋势是大大地来自患者接受低于推荐剂量的ACE抑制剂。因此，当缬沙坦被加入至一个适当剂量的ACE抑制剂进一步临床获益证据很小。 在不接受ACE抑制剂次要终点亚组中见下。 在未接受一个ACE抑制剂患者中，缬沙坦-治疗患者有一个射血分量增加和左室内舒张直径(LVIDD)减低。 跨越患者群未接受一种ACE抑制剂被年龄和性别定义亚组效应是一般地一致。黑种人数小在这个亚组患者不允许有意义评估。 14.3 心肌梗死后 缬沙坦在急性心肌梗死试验(VALIANT)是一项随机化，对照，多国，双盲研究在14,703例有急性心肌梗死和或心衰患者(体征，症状或放射学证据)或左心室收缩功能不全(射血分量≤40% 被放射性核素心室造影或≤35%被超声心电图或心室血管造影)。VALIANT研究被进行用一种缬沙坦制剂是治疗上不等同于PREXXARTAN[见临床药理学(12.3)]。心肌梗死症状开始后12小时至10天内患者被随机化至三治组之一：缬沙坦(滴定调整从20或40 mg每天2次至最高耐受剂量至最大160 mg每天2次)，ACE抑制剂，卡托普利(滴定调整从6.25 mg每天三次至最高耐受剂量至最大50 mg每天三次)，或缬沙坦加卡托普利的组合。在组合组中，缬沙坦的剂量被滴定调整从20 mg每天2次至最高耐受剂量至最大80 mg每天2次；卡托普利与的剂量单药治疗相同。被研究人群为69%男性，94%高加索人，和53%为 65岁或以上。基线治疗包括阿司匹林(91%)，β-阻断剂(70%)，ACE抑制剂(40%)，溶栓药(35%)和他汀类药物(34%)。均数治疗时间为2年。在单药治疗组缬沙坦的每天均数剂量为217 mg。 主要终点为至所有-原因死亡率。次要终点包括(1)至心血管(CV)死亡率时间，和(2)至心血管死亡率，再次梗死，或为心衰住院首次事件时间。下表中总结结果。 三治疗组中总体死亡率无差别。因此无证据ACE抑制剂卡托普利和血管紧张素II阻断剂缬沙坦联用是有价值。 数据被评估看在一个非劣效性分析是否可能显示缬沙坦的有效性，它保留卡托普利效应一个分量，一个药物在这个情况中显示生存效应。卡托普利效应的一个保守估算(根据卡托普利的3个梗死后和2个其他ACE抑制剂究的合并分析)在死亡率与安慰剂比较为减低一个14%至16%。缬沙坦将被考虑有效如它存留效应一个有意义分量和明确保留效应的有些。如在这个表中所示，对风险比CI的上限(缬沙坦/卡托普利)对总体或CV死亡率为1.09至1.11，一个差别约9%至11%，因此使它不像是缬沙坦有低于卡托普利约一半估计效应和清楚地显示缬沙坦的一个效应。其他次要终点与这个结论一致。 对VALIANT亚组中死亡率影响 如上图所示死亡率根据年龄，性别，种族,或基线治疗，所有原因中无明显差别。 16 如何供应/贮存和处置 PREXXARTAN(缬沙坦)口服溶液含4 mg/mL缬沙坦为口服给药。PREXXARTAN被包装在瓶中含473 mL，瓶含120 mL和单位剂量杯含20 mL，白色HDPE瓶的473 mL：NDC 71545-0501-3 白色HDPE瓶120 mL：NDC 71545-0501-2 单位剂量杯20 mL：NDC 7155-0501-1 贮存在20 °C-25 °C(68 °F-77 °F)；外出允许至15 °C -30 °C(59 °F -86 °F)[见USP控制室温]。 在密封容器中分发(USP)。 17 患者咨询资料 胎儿毒性 忠告生殖潜能女性妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告生殖潜能女性告知他们的卫生保健提供者有一个已知或怀疑妊娠[见警告和注意事项(5.1)和在特殊人群中使用(8.1)]。 哺乳 忠告妇女在用PREXXARTAN治疗期间不应哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。 症状性低血压 忠告患者可能发生头重脚轻，尤其是在治疗的头几天期间，和因被报告至处方医生。告诉患者如发生昏厥终止PREXXARTAN直至已被咨询医生。小心谨慎所有患者不适当液体摄取，过度出汗，腹泻，或呕吐可能导致在血压过量下降，与头重脚轻和可能晕厥相同后果。 高钾血症 忠告患者未咨询他们的医生不要使用含钾盐替代品。