Rhophylac(Immune Globulin Intravenous (Human) solution)是一种Rh0 (D)免疫球蛋白静脉 (人)注射剂。
Rhophylac含有富含抗D抗体的人免疫球蛋白, 是一种高度纯净和稳定的产品, 其IgA含量低于检测的限度。Rhophylac可以注射静脉注射和贝灵, 是一种安全和有效的产品, 以防止恒河的敏感 。
Rhophylac Injektionslösung 300mcg/2ml Fertigspritze 2ml
Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments®
Rhophylac® 300
CSL Behring AG
OEMéd
Composition
Principe actif: Immunoglobuline humaine anti-D.
Rhophylac 300 contient au maximum 30 mg/ml de protéines de plasma humain dont 10 mg/ml proviennent du stabilisateur albumine. Au moins 95% des protéines de plasma restantes sont composées d'immunoglobulines G (IgG) parmi lesquelles au moins 90% existent sous forme de monomère ou sous forme dimérique. La teneur en immunoglobuline A (IgA) est en dessous du seuil de détection de 5 microgrammes/ml.
Excipients
Albumine humaine 10 mg/ml.
Glycine 20.6 mg/ml.
Chlorure de sodium ≤250 mmol/l.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Solution injectable pour une utilisation intramusculaire ou intraveineuse.
Une injection de 2 ml contient 300 µg (1500 IE) d'immunoglobuline G humaine (IgG) anti-D.
Rhophylac 300 est une solution d'immunoglobuline claire, sans couleur ou d'un jaune très léger. La solution est légèrement hypertonique.
Indications/Possibilités d’emploi
A) Prophylaxie de l'allo-immunisation Rh(D) pour des femmes de Rh(D) négatif:
L'immunoglobuline anti-D est utilisée pour empêcher un morbus haemolyticus neonatorum dû à des anticorps Rh(D). Chez les femmes de Rh(D) négatif, la sensibilisation peut se faire par des érythrocytes fœtaux de Rh(D) positif situés dans la circulation sanguine de la mère.
Rhophylac est administré dans les constellations suivantes:
a) Chez des femmes de Rh(D) négatif (D partiel y compris) pour une prophylaxie prénatale de routine de la 28e à la 30e semaine de grossesse pour empêcher une allo-immunisation de Rh(D) suite à des transfusions fœto-maternelles s'étant produites spontanément au cours du dernier trimestre (hémorragie fœto-maternelle).
b) Pour une prophylaxie après l'accouchement lorsque le Rh(D) de la mère est négatif (D partiel y compris) et celui de l'enfant positif.
c) Lors de complications pendant la grossesse chez des femmes de Rh(D) négatif (D partiel y compris):
•Des interventions pendant la grossesse, comme un diagnostic prénatal invasif par exemple (tel qu'une amniocentèse, une biopsie chorionique, une chordocentèse/une prise de sang fœtale) ou des interventions intra-utérines (telles que le recours à des shunts, à des réductions embryonnaires), à l'exception d'un retournement de l'enfant ou d'un avortement thérapeutique.
•Des incidents pendant la grossesse, comme des saignements avant la naissance, un avortement spontané, une rupture de grossesse tubaire, une grossesse ectopique, une mortinatalité, une mort intra-utérine ou un traumatisme abdominal.
B) Prophylaxie de l'allo-immunisation Rh(D) chez des personnes de Rh(D) négatif, après des transfusions incompatibles de sang de Rh(D) positif ou de produits sanguins contenant des érythrocytes de Rh(D) positif.
Posologie/Mode d’emploi
Rhophylac peut être administré par voie intramusculaire ou intraveineuse.
Après une injection intraveineuse, la totalité de la dose est directement mobilisable, alors qu'après une injection intramusculaire, l'immunoglobuline anti-D pénètre progressivement dans la circulation sanguine. L'utilisation de Rhophylac par intraveineuse est donc toujours recommandée si l'on souhaite que la totalité de la dose agisse directement, par exemple en cas d'une hémorragie fœto-maternelle importante après la naissance, où à la suite d'évènements présentant un risque important (tels qu'une naissance traumatisante y compris une césarienne, une mortinatalité, une mort intra-utérine, un traumatisme abdominal au cours du troisième trimestre). L'injection intraveineuse est également recommandée lorsqu'un volume important de Rhophylac doit être injecté, par exemple dans le cas d'une transfusion incompatible avec du sang de Rh(D) positif ou avec une concentration érythrocytaire.
Le risque d'une allo-immunisation Rh(D) augmente avec l'ampleur et la fréquence des hémorragies fœto-maternelles. Il est maximal dans les dernières semaines de grossesse et pendant la naissance, lorsque le fœtus est totalement développé et que le volume fœto-placentaire est au plus haut. Cependant, seul 1% des femmes environ ont une hémorragie fœto-maternelle de plus de 5 ml lors de la naissance.
30 µg d'immunoglobuline anti-D neutralisent 1,5 ml d'érythrocytes de Rh(D) positif. Par conséquent, une dose unique de 300 µg suffit à neutraliser une hémorragie fœto-maternelle de 15 ml d'érythrocytes de Rh(D) positif et à protéger la grande majorité des femmes de Rh(D) négatif.
Dans le cas d'une hémorragie fœto-maternelle excessive connue ou supposée, le nombre d'érythrocytes fœtaux se trouvant dans la circulation maternelle doit être déterminé par le test de Kleihauer-Betke ou par une autre méthode de test (telle qu'une cytométrie en flux, par exemple). Lorsqu'un saignement transplacentaire excessif est constaté, une dose supplémentaire de Rhophylac (20 µg pour 1 ml d'érythrocytes fœtales) doit être injectée, de préférence en intraveineuse. Si l'on ne peut exclure la possibilité d'une hémorragie fœto-maternelle excessive et si aucun test n'est à disposition, une dose supplémentaire de 300 µg doit être injectée.
Dosage
A) Prophylaxie d'une allo-immunisation Rh(D) chez les femmes ayant un Rh(D) négatif (D partiel y compris):
a) Prophylaxie prénatale de routine:
L'administration d'une dose de 300 µg entre la 28e et la 30e semaine de grossesse par une injection intraveineuse ou intramusculaire est recommandée.
b) Prophylaxie effectuée après accouchement:
Après la naissance, 300 µg doivent être administrés dans les meilleurs délais par voie intraveineuse ou intramusculaire, au plus tard dans les 72 heures. Au cas où le délai de 72 heures est dépassé, le Rhophylac doit quand même être administré.
c) Prophylaxie suite à des complications durant la grossesse:
•Interventions et incidents: Suite à l'apparition de complications, 300 µg doivent être administrés par voie intraveineuse ou intramusculaire dans les meilleurs délais, au plus tard dans les 72 heures.
•Diagnostic prénatal invasif: Quel que soit le moment de l'intervention, 300 µg doivent être injectés par voie intraveineuse ou intramusculaire dans les meilleurs délais, au plus tard dans les 72 heures qui suivent l'intervention.
Au cas où le délai de 72 heures est dépassé, le Rhophylac doit quand même être administré. Par la suite, il faut redonner une immunoglobuline G (IgG) anti-D toutes les 12 semaines jusqu'à la naissance.
B) Transfusions incompatibles:
La dose contient 20 µg d'immunoglobuline anti-D pour 2 ml de sang transfusé de Rh(D) positif et pour 1 ml de concentré érythrocytaire. L'administration en intraveineuse est recommandée. Dans le cas d'un usage en intramusculaire, une plus grande dose répartie sur plusieurs jours doit être administrée. Une dose totale de 3000 µg est suffisante même lorsque respectivement plus de 300 ml de sang de Rh(D) positif ou 150 ml de concentré érythrocytaire de Rh(D) positif a été transfusé.
Enfants et adolescents
Puisque dans le cas de transfusions incompatibles, le dosage dépend du volume de sang ou de concentré érythrocytaire de Rh(D) positif administré, la dose recommandée pour les enfants ou les adolescents (de 0 à 18 ans) n'est pas différente de celle des adultes. La dose adéquate doit être déterminée en accord avec un spécialiste de la transfusion.
Application
Rhophylac 300 est prêt à l'emploi et doit être à la température du corps et de la pièce au moment de l'utilisation.
Rhophylac 300 peut être administré par injection intraveineuse lente ou par injection intramusculaire lente. En cas de troubles de la coagulation ou d'injection intramusculaire contre-indiquée, Rhophylac 300 doit être injecté en intraveineuse. Si des doses importantes (>5 ml) doivent être administrées par la voie intramusculaire, il est conseillé de les répartir sur différents points d'application.
Un temps d'observation d'au moins 20 minutes est conseillé après l'administration.
Patients en surpoids
L'injection en intraveineuse est recommandée pour des patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) ≥30 (voir aussi le chapitre «Mises en garde et précautions»).
Contre-indications
Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines.
Hypersensibilité à l'un des excipients (voir le chapitre «Composition».
L'injection en intramusculaire est contre-indiquée chez les personnes souffrant d'une thrombocytopénie sévère ou d'autres troubles du système de coagulation.
Mises en garde et précautions
La prophylaxie après accouchement est effectuée sur la mère. L'immunoglobuline anti-D ne doit pas être administrée au nouveau-né.
Le produit n'est pas pensé pour des individus de Rh(D) positif ou des personnes qui sont déjà immunisées contre les antigènes Rh(D).
Hypersensibilité
L'immunoglobuline anti-D peut provoquer des réactions allergiques même chez les patients qui avaient toléré son utilisation précédemment. C'est pourquoi il est recommandé d'informer les patients des premiers signes de l'hypersensibilité. Ces signes peuvent être: Des sensations de brûlure, de l'urticaire généralisé, une pression sur la poitrine, un essoufflement, une chute de tension et une anaphylaxie. Le traitement nécessaire doit être décidé en fonction du caractère et de la gravité des réactions secondaires. En cas de symptômes de choc, il faut tenir compte des directives médicales actuelles au sujet du traitement des chocs. En cas de réaction allergique ou anaphylactique, il faut arrêter immédiatement l'administration.
La concentration en immunoglobuline A (IgA) du Rhophylac 300 est en dessous du seuil de détection de 5 μg/ml. Il n'est cependant pas exclu que le produit contienne des traces d'immunoglobuline A (IgA). Les personnes ayant un manque en immunoglobuline A (IgA) peuvent développer un anticorps contre l'immunoglobuline A (IgA). Elles peuvent alors réagir à une injection de composants sanguins contenant des immunoglobulines A (IgA) avec des symptômes anaphylactiques. Il est de la responsabilité du médecin de soupeser l'utilisation d'un traitement avec du Rhophylac 300 contre le risque possible d'une réaction d'hypersensibilité.
Réactions hémolytiques
Les patients qui sont traités par une dose importante d'immunoglobulines anti-D suite à une transfusion incompatible doivent être surveillés contre le risque d'une réaction hémolytique à l'aide de paramètres cliniques et biologiques.
Obésité
Il faut signaler que l'administration du Rhophylac par voie intramusculaire risque de ne pas fonctionner chez des patients ayant un indice de masse corporel (IMC) ≥30. C'est pourquoi l'injection en intraveineuse est recommandée pour les patients ayant un (IMC) ≥30.
Sécurité vis-à-vis d'agents pathogènes transmissibles
Les mesures standard pour éviter les infections qui peuvent résulter de l'utilisation de médicaments fabriqués à partir de sang ou de plasma humain impliquent de choisir un donateur, de tester chaque donateur et chaque mélange de plasma sur des marqueurs spécifiques déterminant un caractère infectieux et d'instaurer des étapes de fabrication efficaces pour désactiver ou éliminer les virus. Cependant, lors de l'administration de médicaments fabriqués à partir de sang ou de plasma humain, la possibilité d'une transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cela est également valable pour des virus ou d'autres agents pathogènes nouveaux ou inconnus jusqu'alors.
Les procédures utilisées contre des virus enveloppés tels que le HIV, HBV ou HCV sont reconnues comme efficaces. Leur valeur est limitée pour des virus non enveloppés tels que le HAV ou le parvovirus B19.
L'expérience clinique montre que la transmission de l'hépatite A ou des infections par le parvovirus B19 ne se font pas par l'immunoglobuline. De plus, il est admis que la teneur en anticorps apporte une contribution importante en matière de sécurité virale.
Afin de créer un lien entre le client et le lot du produit, il faut, pour chaque administration de Rhophylac 300 à un patient, documenter le nom et le numéro de lot de la préparation.
Interactions
Vaccins antivirus vivants atténués
Après un don d'immunoglobulines anti-D, il faut respecter une période d'au mois 3 mois pour effectuer un vaccin avec un antivirus vivant (par exemple contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle). Sinon, cela remet en question l'efficacité du vaccin. Si un vaccin antivirus vivant est injecté dans l'immunoglobuline anti-D dans une période de 2 à 4 semaines après la vaccination, cela peut altérer l'efficacité du vaccin.
Interférence avec des déterminations sérologiques
Lors d'un examen sérologique après une injection d'immunoglobulines, il faut tenir compte du fait que la hausse temporaire de différents anticorps passifs transmis dans le sang du patient peut provoquer un faux résultat positif du test.
La détermination du groupe sanguin et des anticorps chez les nouveaux nés, y compris le test de Coombs ou le test antiglobuline, peuvent être très influencés par l'administration d'immunoglobulines anti-D. L'injection d'immunoglobulines anti-D peut donc entraîner un résultat positif du test direct de Coombs chez les nouveaux-nés. Un tel résultat n'apporte pas d'informations sur l'existence d'une incompatibilité de rhésus.
Rhophylac 300 peut contenir des anticorps contre d'autres antigènes érythrocytaires, par exemple des anticorps anti-A, B, C, E, qui peuvent être dépistés par un procédé de test sérologique.
Grossesse/Allaitement
Cette préparation est utilisée pendant la grossesse ou après l'accouchement. Aucun effet négatif sur le déroulement de la grossesse ou le nouveau-né ne sont connus.
Il est possible d'utiliser ce médicament durant l'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucun élément ne semble indiquer des effets défavorables sur le fait de conduire ou d'utiliser des machines.
Effets indésirables
Une étude clinique sur 592 patients a rapporté les effets secondaires suivants. Ils se fondent sur des analyses de données suite à la mise sur le marché (post-marketing). Les tableaux récapitulatifs ci-dessous sont classifiés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA (SOC et Preferred Term Level (PT)). Les catégories standard suivantes sont le plus souvent utilisées: très souvent (≥1/10), souvent (≥1/100 et <1/10), occasionnellement (≥1/1′000 et <1/100), rarement ( ≥1/10′000 et <1/1′000), très rarement (<1/10′000).

Classes de systèmes d'organes (SOC, MedDRA)	Effets secondaires (MedDRA PT)	Fréquence des effets secondaires
Affections du système immunitaire	Réaction d'hypersensibilité, choc anaphylactique	Rarement
Affections du système nerveux	Maux de tête	Occasionnellement
Maladies du cœur	Tachycardie	Rarement
Affection vasculaire	Chute de tension	Rarement
Affections des voies respiratoires, du thorax et du médiastin	Dyspnée	Rarement
Affections du tractus gastro-intestinal	Nausées, vomissements	Rarement
Affections de la peau et des tissus cellulaires inférieurs de la peau	Réaction de la peau, inflammation, prurit	Occasionnellement
Affections du muscle du squelette, du tissu conjonctif et des os	Arthralgie	Rarement
Affections générales et inconforts situés à l'endroit de l'injection	Fièvre, malaise, frissons	Occasionnellement
	A l'endroit de l'injection: Enflure, douleur, érythème, durcissement, chaleur, prurit, éruption cutanée	Rarement

Il existe des rapports spontanés indiquant l'apparition une hémolyse intravasculaire grave après l'injection en intraveineuse d'anti-D chez des patients de Rh(D) positif ayant une thrombopénie immune primaire (ITP) (off label use). Des cas d'hémolyse ayant entraîné la mort ont été signalés. La fréquence exacte de ces effets secondaires non souhaités n'est pas connue.
Lorsque l'immunoglobuline anti-D est injectée par voie intramusculaire, des douleurs locales et une sensibilité peuvent apparaître à l'endroit de l'injection.
Informations en matière de sécurité virale: voir le chapitre «Mises en garde et précautions».
Surdosage
Aucune donnée concernant le surdosage n'est à disposition. Les suites d'un surdosage ne sont pas connues.
Propriétés/Effets
Code ATC: J06BB01
Groupe pharmacothérapeuthique: Immunosérums et immunoglobulines: Immunoglobuline anti-D (Rh)
Rhophylac 300 contient des anticorps IgG spécifiques contre les antigènes Rh(D) d'érythrocytes humains.
Rhophylac 300 est fabriqué à partir de plasma humain mélangé. La matière première est le plasma de personnes de Rh(D) négatif, qui ont déjà été dans le passé immunisées par une grossesse incompatible (pour les femmes) ou des érythrocytes de Rh(D) positif.
L'immunoglobuline contenue dans le Rhophylac 300 est captée par chromatographie à échange d'ions. La méthode est extrêmement soigneuse et empêche une activation spontanée du­complément: la préparation est ainsi prête pour une utilisation en intraveineuse. Ce procédé ne modifie pas les propriété de liaison de l'immunoglobuline; il préserve ainsi les fonctions biologiques de l'immunoglobuline grâce à la liaison aux antigènes Rh(D).
Les immunoglobulines anti-D souhaitées sont spécifiquement concentrées par une méthode d'isolation spéciale.
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Chez les mères ayant un rhésus négatif, l'immunoglobuline anti-D empêche la formation d'anticorps contre des érythrocytes fœtaux de Rh(D) positif en circulation. Le mécanisme se déroule vraisemblablement par la liaison des anticorps anti-D aux antigènes Rh(D) des érythrocytes Rh(D) positifs et par la dégradation subséquente du complexe ainsi formé par les cellules du système phagocytaire mononucléé, principalement dans la rate. L'injection de la dose standard de 300 µg après accouchement empêche 90% des sensibilisations du système Rh(D). L'effet protecteur augmente jusqu'à 99% avec une prophylaxie prénatale supplémentaire.
Des études cliniques sur des individus masculins en bonne santé de Rh(D) négatif ont pu montrer que l'injection de Rhophylac 300 par voie intraveineuse ou intramusculaire permet d'éliminer efficacement des érythrocytes de Rh(D) positifs de la circulation. Comparé à l'injection intraveineuse, l'élimination des érythrocytes par injection intramusculaire est ralentie par le fait que les immunoglobulines anti-D doivent d'abord être absorbées par le lieu d'injection.
Efficacité clinique
Des études cliniques démontrent que l'injection prénatale de Rhophylac 300 ou après accouchement chez des femmes de Rh(D) négatif empêche efficacement une allo-immunisation Rh(D).
Dans 2 études cliniques, Rhophylac 300 a été administré à des femmes de Rh(D) négatif dans la 28e semaine de grossesse et dans les 72 heures qui ont suivi la naissance d'un enfant de Rh(D) positif. L'administration du Rhophylac 300 avant la naissance s'est effectuée par voie intraveineuse pour 222 femmes et par voie intramusculaire pour 224 femmes. Dans plus de 99% des cas, le mode d'administration prénatale et après accouchement a été le même.
6 à 11 mois après la naissance, 256 des 278 femmes qui attendaient un enfant de Rh(D) positif ont participé à un examen de suivi. Aucun anticorps n'a pu être dépisté chez ces femmes, ce qui signifie qu'aucune allo-immunisation rhésus n'a eu lieu.
Pharmacocinétique
Distribution
Après une injection intraveineuse, l'immunoglobuline est tout de suite mobilisable, alors qu'après une injection intramusculaire on ne peut obtenir un niveau de sérum IgG anti-D mesurable seulement après 4 heures environ. La concentration maximale en sérum IgG anti-D est obtenue après 5 jours en moyenne. Le niveau de sérum se réajuste après 2 à 3 semaines de sorte qu'il n'existe plus aucune différence entre les deux formes d'administration.
Élimination
Chez les femmes enceintes, la demie-vie moyenne des IgG anti-D est de 17 jours.
Les IgG et les complexes IgG sont décomposés dans les cellules du système réticulo-endothélial.
Cinétique dans des situations cliniques particulières.
Aucun élément ne semble indiquer jusqu'à présent que les propriétés pharmacocinétiques des IgG anti-D sont altérées par une affection des reins ou par le vieillissement.
La demie-vie biologique dépend du niveau de plasma IgG, c'est-à-dire chez les patients avec une hypogammaglobulinémie elle peut augmenter jusqu'à 70 jours, et chez ceux avec une hypergammaglobulinémie elle peut se réduire jusqu'à 11 jours.
Données précliniques
Les immunoglobulines sont des composantes normales du corps humain. Des études de toxicité avec des doses uniques ne sont pas pertinentes, puisque des doses plus importantes entraînent des surcharge de protéines chez les animaux. Des tests de toxicité avec des doses répétées et des études embryo-fœtales ne peuvent pas être menés puisqu'ils provoquent la création d'anticorps et des interférences entre les anticorps. Les effets du produit sur le système immunitaire du nouveau-né n'ont pas été examinés.
Puisqu'il n'y existe, d'un point de vue clinique, aucun indice pour des effets oncogènes ou mutagènes, des études expérimentales, en particulier celles sur les espèces hétérologues, ne sont pas nécessaires.
Remarques particulières
Incompatibilités
Rhophylac 300 ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Durabilité et conditions de conservation
A conserver dans le réfrigérateur entre +2 et +8 °C. Ne pas congeler. Conserver la seringue prête à l'emploi (emballage blister fermé) dans l'emballage extérieur pour protéger son contenu de la lumière. La préparation ne doit pas être utilisée après l'échéance de la date d'expiration imprimée («EXP»).
Consignes de manipulation
La solution doit être claire ou faiblement opalescente. Les solutions troubles ou qui présentent des dépôts ne doivent pas être utilisées.
Rhophylac 300 est à usage unique: le produit non utilisé ou les restes de produit doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
Numéro d’autorisation
53609 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
CSL Behring AG, Berne.
Mise à jour de l’information
Mars 2016.
Présentation

Quantité	CHF	Cat. de remise	Cat. de remboursement
RHOPHYLAC sol inj 300 mcg/2ml	seringue préremplie 2 ml	307.30	B	LS

Publié le 25.08.20165491