近日，美国FDA批准其口服生长素释放肽激动剂Macrilen（macimorelin），用于成年生长激素缺乏症（AGHD）患者的诊断，这也是美国FDA药品评估和研究中心（CDER）今年批准的第44个新药分子。
批准日期：2018年1月9日 公司：Aeterna Zentaris公司
MACRILEN(macimorelin)为口服溶液
美国初次批准：2017
适应证和用途
MACRILEN是一种生长激素(GH)促分泌素受体激动剂适用为成年生长激素缺乏的诊断(1).
使用的限制：尚未曽确定对受试者有BMI > 40kg/m2 的安全性和诊断性能(1)。
剂量和给药方法
● 推荐剂量是0.5mg/kg作为一个单次口服剂量，空腹后共至少8小时。(2.1).
● 见完整处方资料对重要制备和给药指导(2.3).
● 终止治疗用强CYP3A4诱导剂，MACRILEN给药前生长激素和影响GH释放药物共一个适当长度时间。(2.2).
● 给予MACRILEN前适当地替代其他激素缺乏。(2.2).
剂型和规格
为口服溶液：60mg(3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
● 心室性心动过速. 避免MACRILEN与已知延长OT间期药物同时使用(5.1，7.1).
● 使用强CYP3A4诱导剂可能导致假阳性结果：测试前终止和冲洗强CYP3A4诱导剂(5.2，7.2)。
●近期发作性下丘脑疾病的假阴性检测结果的可能性：如有适应证重复测试。(5.3).
不良反应
最常见不良反应为味觉障碍，眩晕，头痛，疲乏，恶心，饥饿，腹泻，上呼吸道感染，感觉热，多汗症，鼻咽炎，和窦性心动过缓(6.1)。
报告怀疑不良反应，联系Aeterna Zentaris GmbH电话1-888-305-2895，或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
完整处方资料
1 适应证和用途
MACRILEN是适用为成年生长激素缺乏(AGHD)的诊断.
使用限制
尚未确定MACRILEN对有机体质量指数(BMI) > 40 kg/m2受试者的安全性和诊断性能。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
推荐剂量是一个单次口服剂量0.5 mg/kg的macimorelin。该剂量被给予作为一个重建溶液[见剂量和给药方法(2.3)]在患者空腹共至少8小时。
2.2 MACRILEN使用前重要建议
● MACRILEN使用前终止强CYP3A4诱导剂[见警告和注意事项(5.2)和药物相互作用(7.2)]。
● 终止生长激素(GH)治疗至少一周给予MACRILEN前[见药物相互作用(7.3)]。
● 避免MACRILEN与已知影响垂体GH分泌药物使用[见药物相互作用(7.3)].
● 对有性激素，甲状腺激素和/或糖皮质素缺乏患者，在给予MACRILEN前适当地取代各缺失激素。
● MACRILEN使用前确保患者已空腹共至少8小时。
2.3 对制备和给药指导
由一位卫生保健专业人员完全如下准备和给药。
准备MACRILEN溶液：
a.称重患者的公斤数(即，kg)。
b. 确定需要准备给药的MACRILEN袋数：
i. 对一位患者体重至120 kg，使用1袋，
ii. 对一位患者体重超过120 kg，使用2袋。.
c. 使用一个玻璃杯或透明朔料容器有毫升刻度(即，mLai)溶解袋的整个容量在适当容积水中.
i. 对1袋溶解在120 mL的水(相当于至60 mg/120 mL).
ii.对2袋溶解在240 mL的水(相当于至120 mg/240 mL).
d. 轻轻搅拌MACRILEN溶液共约2至3分钟(将残留小量未溶解颗粒)。溶液将有一个最终浓度0.5 mg/mL.
e. 在制备后30分钟内使用MACRILEN溶液。
f. 遗弃任何未使用的MACRILEN溶液。
确定对测试需要的MACRILEN溶液的容积：
g. 确定推荐剂量将被给予通过乘以患者体重公斤乘以0.5 mg/kg。例如，一位70 kg患者将需要一个35 mg剂量。.
h. 确定准备将被给予的MACRILEN溶液容积通过除推荐剂量以0.5 mg/mL。例如，一位患者需要一个剂量35 mg将需要70 mL的重建MACRILEN溶液。
i. 使用一个注射器(无一个针头)有mL的刻度测量将被给予MACRILE溶液的确切容积和转移MACRILEN溶液需要的一个需要容积至饮玻璃杯。
给予MACRILEN溶液和进行测试：
j. 正在被测试的患者在30秒内饮在饮杯中的被测试的整个容积(即，剂量)的MACRILEN溶液。
k. 在测试时间按常规观察被测试的患者。
l. MACRILEN给药后在30分钟，45分钟，60分钟和90分钟抽吸静脉血样品为GH测定。
m. 制备血清样品和送至一个实验室为生长激素测定。.
2.4 MACRILEN测试结果的解释
临床研究已确定一个最大地刺激血清GH水平的低于2.8 ng/mL(即，在30，45，60和90分钟时间点)MACRILEN给药后确证成年生长激素缺乏的存在。.
3 剂型和规格
为口服溶液：在一个袋中60 mg白色至米色颗粒为重建在120 mL水，得到在一个0.5 mg/mL 的macimorelin溶液。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 QT延长
MACRILEN致在校正的QT(QTc)间期中增加一个约11 msec[见临床药理学(12.2)]。QT延长 可能导致增加有风险的尖端扭转性室速[torsade de pointes]-型心室性心动过速的发生延长程度。应避免MACRILEN与已知延长QT间期的同时使用[见剂量和给药方法(2.2)和药物相互作用(7.1)]。
5.2 使用强CYP3A4诱导剂可能导致假阳性结果
强CYP3A4诱导剂与MACRILEN的同时使用可能显著地减低macimorelin血浆水平和因此导致一个假阳性结果[见药物相互作用(7.2)]。强CYP3A4诱导剂应被终止和测试给予前应被给予允许CYP3A4诱导剂足够时间冲洗[见剂量和给药方法(2.2)]。
5.3 近期发作性下丘脑疾病的假阴性检测结果的可能性
被一个下丘脑病变所致成年生长激素(GH)缺乏在疾病过程早期可能不被检测到。Macimorelin 作用来自下丘脑和被刺激macimorelinGH的释放来自垂体前叶的储备当病变涉及下丘脑可能产生一个早期假阳性结果。在这种情况下可能需要重复测试。
6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映在一般患者群观察到的发生率。
在表1中数据是来自一项开放，随机化，交叉研究比较MACRILEN的诊断性能与胰岛素耐受性试验(ITT)对成年生长激素缺乏的诊断[见临床研究(14)]。总共154受试者试验-前有一个有成年生长激素缺乏高至低可能性，接受一个单次口服剂量0.5 mg/kg MACRILEN。154例受试者，58%为男性，42%女性，和86%白种人来源。中位数对年龄41岁(范围：18 – 66岁)和机体质量指数为27.5 kg/m2(范围：16 – 40 kg/m2)。在表1中展示为常见不良反应，不良反应是在j基线时不存在和发生在MACRILEN给药期间在至少两个个体。

7 药物相互作用
7.1 延长QT间期药物
MACRILEN与延长QT间期药物的共同给药(例如抗精神病药物(如，氯丙嗪[chlorpromazine]，氟哌啶醇[haloperidol]，硫利达嗪[thioridazine]，齐拉西酮[ziprasidone])，抗生素(如，莫西沙星)，类别1A(如，奎尼丁[quinidine]，普鲁卡因胺[procainamide])和类别III(如，amiodarone，sotalol)抗心律失常药物或已知延长QT间期任何其他药物)可能导致尖端扭转性室速型心室性心动过速的发生。避免MACRILEN与延长QT间期药物的同时使用。推荐MACRILEN的给药前已知延长QT间期药物充分冲洗时间[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.1)]。
7.2 细胞色素P450(CYP)3A4诱导剂
一个强CYP3A4诱导剂与MACRILEN的共同给药(如，卡马西平[carbamazepine]，enzalutamide，米托坦[mitotane]，苯妥英[phenytoin]，利福平[rifampin]，圣约翰草[St. John’s wort]，波生坦[bosentan]，依非韦伦[efavirenz]，依曲韦林[etravirine]，莫达非尼[modafinil]，阿莫达非尼[armodafinil]，卢非酰胺[rufinamide])可能减低macimorelin血浆浓度和可能导致假阳性测试结果。MACRILEN使用前终止强CYP3A4诱导剂。推荐在MACRILEN给药前强CYP3A4诱导剂充分冲洗时间[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.2)]。
7.3 影响生长激素释放药物
以下药物可能影响MACRILEN诊断测试的准确性。避免MACRILEN与以下的同时使用[见剂量和给药方法(2.2)]：
● 药物直接地影响生长激素的垂体分泌(例如生长抑素，胰岛素，糖皮质激素，和环氧化酶抑制剂例如阿司匹林或吲哚美辛[indomethacin])。
● 药物可能短暂升高生长激素浓度(例如可乐定[clonidine]，左旋多巴[levodopa]，和 胰岛素).
● 药物可能减弱生长激素对MACRILEN反应(例如毒蕈碱拮抗剂：阿托品，抗-甲状腺药物：丙硫氧嘧啶[propylthiouracil]，和生长激素产品)。MACRILEN诊断测试给予前终止生长激素产品至少一周。
推荐MACRILEN给药前影响生长激素释放药物的充分冲洗时间。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
在妊娠妇女中MACRILEN使用没有可得到数据告知药物伴随对不良发育结局风险。未曽用MACRILEN进行动物生殖研究。MACRILEN是适用作为一个单次剂量它限制来自对MACRILEN暴露不良发育结局的风险。
不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产估算的背景风险。所有妊娠有出生缺陷，缺失，或其他不良结局的背景风险。在美国一般人群，重大出生缺陷和临床上认可妊娠的估算的背景风险分别为2 –4%和15 – 20%。
8.2 哺乳
风险总结
在人或动物乳汁中macimorelin的存在，对哺乳喂养婴儿的影响或对乳汁产生的影响没有数据。哺乳期间临床数据的缺乏排除了一个明确确定对一个哺乳期间婴儿哺乳给予MACRILEN的风险；所以，哺乳喂养的发育和间接获益应与母亲对MACRILEN的临床需求和哺乳喂养婴儿来自MACRILEN或母体潜在情况任何潜在不良效应一并考虑。.
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中MACRILEN的安全性和疗效。
8.5 老年人使用
生长激素分泌正常地随年龄减低。所以，老年受试者可能需要较低截断点为成年生长激素缺乏的诊断。MACRILEN的临床研究没有包括充分数量的受试者年龄65和以上以确定是否老年患者反应不同于较年轻受试者。
10 药物过量
在一个药物过量的事件中，应用对症和支持措施。
11 一般描述
MACRILEN为口服溶液是macimorelin醋酸盐，一种合成的生长激素促分泌素受体激动剂。Macimorelin醋酸盐在化学上被描述为D-Tryptophanamide，2-methylalanyl-N-[(1R)-1-(formylamino)-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-醋酸盐。
对macimorelin醋酸盐的分子式为C28H34N6O5 有一个分子量534.6g/mol。

图1：Macimorelin醋酸盐的化学结构。
MACRILEN的每个铝袋含60 mg的macimorelin，等同于68 mg的macimorelin醋酸盐，和以下无活性成分：乳糖一水合物，交联聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酰富马酸钠，糖精钠和胶体二氧化硅。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Macimorelin通过活化存在与垂体和下视丘的生长激素促分泌素受体刺激稀释GH释放。
12.2 药效动力学
GH刺激
在MACRILEN给药后30至90分钟间观察到最大GH水平。
心电生理学
在一项3-因素交叉设计有60例健康受试者一项超治疗剂量的macimorelin(2 mg/kg)(4倍推荐剂量)在与安慰剂和与莫西沙星[moxifloxacin]影响比较的专门彻底QT研究macimorelinan ECG参数的影响。这项研究显示一个均数基线-和安慰剂-调整的变化(上限单-侧95%可信区间)在QTcF为9.6 msec(11.4 msec)在给药后4小时，它发生在最大macimorelin均数血浆浓度(0.5 h)后。在一项一个相似的增加在QTcF间期 interval was also observed在一项单次-递升剂量研究，其中包括三个剂量水平(0.5 mg/kg，和1 mg/kg和2 mg/kg(分别2倍和4倍推荐剂量)。在彻底QT研究所有三个被研究的剂量水平显示一个相似大小的QTcF延长，提示一个缺乏剂量依赖性变化。不知道观察到QTcF延长的机制[见警告和注意事项(5.1)]。
12.3 药代动力学
一个单次口服剂量0.5 mg macimorelin/kg体重的给药后共1.5小时有AGHD患者和健康受试者间macimorelin均数血浆浓度相似。.
吸收
口服给予0.5 mg macimorelin/kg体重至有AGHD患者空腹下共至少8小时后观察到Macimorelin最大血浆浓度(Cmax)在0.5小时和1.5小时间。一个液体餐减低macimorelin Cmax和AUC分别至55%和49%。
消除
一项体外人肝微粒体研究显示CYP3A4是代谢macimorelin主要酶。
在健康受试者中一个单次口服剂量0.5 mg macimorelin/kg体重给药后，Macimorelin被消除有一个均数末端半衰期(T1/2)为4.1小时。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
未曽进行在啮齿类进行长期致癌性研究。.
突变发生
Macimorelin不致突变在分析条件下细菌或，或还在小鼠淋巴瘤细胞染色体畸变效应在有或代谢活化。
生育力受损
未进行研究评估macimorelin对生育力的影响。
14 临床研究
在一项随机化，开放，单次-给药，交叉研究确定MACRILEN的诊断功效。研究的目的为比较在成年患者有补体的测试前的生长激素缺乏可能性和健康对照受试者，MACRILEN测试结果和胰岛素耐受性测试(ITT)结果间一致性的水平。被评价个体的四组为：
● 组A：人生长激素缺乏(GHD)的可能性很高成年
o 结构性下视丘或垂体病变和低胰岛素-样生长因子1(IGF-1)，和/或
o 三或更高垂体激素缺乏和低IGF-1，或
o 儿童发病GHD有结构性病变和低IGF-1.
● 组B：有一个中间可能性GHD的成年
o 合格受试者对或高或低可能性不合格。.
● 组C：有一个低可能性GHD的成年
o 对GHD仅有一个风险因子，例如遥远创伤性脑损伤或仅一种垂体激素缺乏否则有正常垂体功能，或
o 孤立的特发性儿童发病GHD无另外的垂体缺陷
● 组D：健康成年对照
o 健康受试者按性别，年龄± 5岁，机体质量指数(BMI ± 2 kg/m2)，和雌激素状态(仅女性)
与组A受试者匹配。
对ITT和MACRILEN测试两者，给药后在30，45，60，和90分钟时测定生长激素的血清浓度。测试被考虑阳性(即，被诊断为生长激素缺乏)如刺激后观察到的最大血清GH水平是低于预先-指定的切点值2.8 ng/mL对MACRILEN测试或5.1 ng/mL对ITT.。ITT和MACRILEN测试结果间阴性和阳性符合一致的水平被用于评价MACRILEN测试的性能。在研究中，被使用ITT为基准(即，一个阴性ITT表示缺乏一种疾病和一个阳性ITT表示存在一种疾病)。阴性符合率是有阴性ITT受试者的比例(即，患者没有GHD每ITT)患者还有一个阴性MACRILEN测试。有一个高水平的阴性符合率。MACRILEN测试将不会错误地诊断一个个体无GHD每ITT为有GHD。阳性符合率为有一个阳性ITT受试者的比例(即，患者有GHD每ITT)患者还有一个阳性MACRILEN测试与一个高水平的阳性符合率，MACRILEN测试将不会错误地诊断一个个体有GHD每ITT为没有GHD。下面在数字上确定符合率测量(见表2)。

结果
在这项研究中157例受试者进行至少两测试之一，59%为男性，41%女性，和86%的白种人来源。中位年龄为41岁(范围：18 – 66岁)和机体质量指数27.5 kg/m2(范围：16 – 40 kg/m2)。依赖一个交叉设计每个参加者是进行两个诊断测试和用作为他的或她的自身对照。对140例受试者可得到两种测试的数据；38(27%)在组A，37(26%)在组B，40(29%)在组C，和25(18%) 在组D。1/154 MACRILEN测试(0.6%)进行失败由于一种技术错误和27/157的ITT(17.2%)失败进行因为严重低血糖的诱导(即，刺激)不能实现。
下面显示对于所有对ITT和MACRILEN测试的两个两个表[Two-by-two tables] 所有受试者(组A，B，C，和D组合)和对每个组分开地展示预先-指定主要分析结果(见表3)。在总体研究人群对MACRILEN和ITT间阴性和阳性负荷率的估算值分别为94%和74%有95%可信下限分别为85%和63%。在受试者有中间或低风险(组B和C) MACRILEN和ITT间的阴性和阳性符合率分别为93%和61%与95%可信下限分别80%和43%。这些结果是根据峰GH值(跨越所有测量时间点最大GH浓度)。

在一个34例进行两次MACRILEN测试受试者的亚组测试可重复性[Repeatability]。观察到在31病例(91.2%)中第一组和第二组测试结果间符合。
16 如何供应/贮存和处置
MACRILEN 60 mg被供应为白色至米色颗粒在一个铝袋中。每袋含60 mg macimorelin(等同于68 mg macimorelin醋酸盐)当用120 mL的水重建提供一个60 mg/120 mL(0.5 mg/mL) macimorelin溶液。
可得到在盒中MACRILEN含每盒1袋(NDC 58844-130-01)。
为口服溶液MACRILEN给药前必须由一位卫生保健专业人员重建[见剂量和给药方法(2.3)]。在冰箱在2-8°C(36-46°F)贮存袋。
溶液必须在制备后30分钟内使用。遗弃未使用部分。
17 患者咨询资料
指导患者给予MACRILEN前至少一周终止用GH治疗。还有，指导患者MACRILEN给药前终止可能干扰诊断测试结果的其他药物[见药物相互作用(7.2，7.3)]。
指导患者MACRILEN给药前空腹共至少8小时[见剂量和给药方法(2.2)]。