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重组人生长激素在儿科临床的应用

2009-10-25 11:47:12  作者:新特药房  来源:中国新特药网  浏览次数:111  文字大小:【】【】【
简介: 生长激素(GH)是由垂体前叶生长激素细胞产生的一种蛋白激素,循环中的生长激素可以单体、二聚体或聚合体的形式存在。80%为22KD单体,含有191氨基酸,20%为20KD单体,含有176氨基酸。GH对正常的生长是必 ...

 生长激素(GH)是由垂体前叶生长激素细胞产生的一种蛋白激素,循环中的生长激素可以单体、二聚体或聚合体的形式存在。80%为22KD单体,含有191氨基酸,20%为20KD单体,含有176氨基酸。GH对正常的生长是必须的,除有增加身高的作用外,对心脏、肾脏、骨骼的功能,人体糖、脂肪及蛋白质三大代谢均有极大的影响。

1958年临床开始应用从人垂体中提取的GH治疗生长激素缺乏(GHD)的病人,虽然疗效显著,但不易获得,产量很少,不能满足病人治疗的需要。直到1985年利用基因重组技术制成的人生长激素,可大量生产,并较好的应用于临床。

重组人生长激素(rhGH)已广泛应用于治疗垂体GHD,取得较好的疗效和经验。随着对身材矮小病因不断的研究,将rhGH应用的范围已扩展到治疗非GHD的身材矮小,如先天性卵巢发育不全(特纳综合症,Turner syndrome)、小于胎龄儿、Prader-Willi慢性肾衰竭及性早熟的辅助治疗等。

2003年6月10日美国药品监督管理局 (FDA)正式批准将rhGH用于治疗特发性矮小症(idiopathic short stature,ISS)。ISS病因尚未明确,可能由于多种潜在因素共同作用所致。

可能存在GH分泌不足或分泌紊乱,GH活性差;也可能存在GH受体异常或突变;存在类胰岛素样生长因子-1(IGF-1)相对缺乏等,是一种多基因病。随着生化和基因检测技术水平的提高,今后可能逐渐找到ISS的病因。

关于ISS的发病率,文献报道极少,台湾曾对学校学生进行调查,发现病理性矮小原因中,ISS占7.9%;GHD7.9%;性早熟3.2%;骨发育障碍2.3%;宫内发育迟缓1.4%;先天性卵巢发育不全1.4%;染色体异常0.8%;其他1.4%。

根据文献报道对ISS的诊断标准可归纳如下:1.身高低于正常均值2.25s;2.出生身高、体质量正常,身材比例正常;3.生长速率接近正常或稍慢;4.骨龄正常; 5.青春期发育为TannerⅠ和Ⅱ期;6.两种药物GH激发试验结果GH峰值>10ng/ml;7.排除其他原因所导致的身材矮小(慢性系统性疾病,骨骼、内分泌系统疾病,染色体疾病等)。

治疗目的是改善病人最终的身高和由于身材矮小所造成的心理压力,改善和提高生活质量。目前比较公认的是用rhGH治疗,对最终身高的改善与剂量有一定关系。FDA在美国进行多中心、双盲、随机设对照组对38例ISS进行治疗,年龄女9~15岁,男10~16岁,治疗前身高s-2.8,rhGH剂量为0.22mg/(kg.周),1周分3次皮下注射,平均治疗时间为4.4年,结束治疗时间平均年龄是18.8岁。治疗后身高s-1.8。对照组33例,治疗后s-2.3,两组比较有显著差异。结果治疗组最终身高与基线预测身高比较,提高(0.51±0.2)s,即3.7cm,最终身高增长范围为2.8~5.0cm。未见骨成熟加速和青春期提前的现象。在欧洲用同样的方法不同剂量治疗ISS,平均治疗时间2年,观察身高增长的程度。第1组(78例)rhGH为0.24mg/(kg.周),身高增长5.4cm,提高身高1.6s;第2组(78例)开始治疗剂量0.24mg/(kg.周),1年后剂量增加为0.37mg/(kg.周),身高增长6.7cm;第3组(83例)开始剂量0.37mg/(kg.周),最后身高增长7.2cm,提高1.9s。治疗期间骨龄无超速增长。结果表明其身高增长速率与剂量相关,剂量为0.37mg/(kg.周),较剂量0.24mg/(kg.周)疗效好,故推荐最佳剂量为0.37mg/(kg.周)(0.4mg相当1.2U),疗程至少6个月,最好2年。当生长速率<2cm/年时停止治疗,进行最终身高的评估。在他们的研究中仅报告关节炎和股骨头滑脱各1例与药物相关的不良反应,未发现其他不良反应。Kamp对35例ISS,采取随机方法,分为治疗组17例,对照组18例,总疗程5年,第1年rhGH剂量1.5IU/(m2.d)和3.0IU/(m2.d),如疗效减退,增加剂量为6.0IU/(m2.d),至少用2年,当青春期出现时停药。一般疗程3~4年,结果表明,平均身高s明显改善,疗程2年者,从s-2.6到s-1.3,对照组无变化。

rhGH最常见的不良反应使对垂体-甲状腺轴功能的影响,大约30%有亚临床甲状腺功能减低甲低)表现,血清T4降低,不伴TSH浓度的改变,需及时补充甲状腺激素。大约5%~30%可产生rhGH抗体,个别可出现特发性颅内高压,临床有头痛,很可能由于rhGH迅速纠正GHD造成脑脊液转移所致。少数患者肝功能异常,停药后可恢复。其次为注射局部红肿,一般2~3d可消退,长则1~2个月。国外报告ISS患儿rhGH治疗5年,严密检测血甲状腺激素、血脂、空腹及餐后2h血糖,均保持正常水平,空腹和餐后胰岛素水平由正常低限升高到正常水平,指出用rhGH治疗ISS疗程5年没发现与临床有关的代谢指标的异常改变。国内已有较多文献报告关于应用国产rhGH治疗GHD症的疗效观察,其中潘慧等报告3家医院的63例IGHD用rhGH进行治疗,剂量0.1IU/kg,疗程为6个月,身高增长(7.0±1.6)cm,生长速率增加为(14.0±3.2)cm/年【治疗前(2.9±0.9)cm/年】。北京协和医院内分泌科对骨龄13~17岁的特发性GHD矮小用rhGH(上海细胞生物学研究所产品)治疗,剂量0.1IU/(kg.d),疗程6个月,结果显示rhGH对骨龄13~17岁的IGHD身高的增长仍有促进作用。

北京儿童医院近3年也应用国产rhGH(上海细胞生物学研究所产品-珍怡)治疗GHD症、先天性卵巢综合症及性早熟所致身材矮小患者共200余例,取得较好疗效。最近对ISS进行治疗,观察5例,年龄8.5~10.2岁,身高低于2s(平均-2.6s),骨龄比实际年龄低75%,青春发育Tanner分期为Ⅰ期,GH激发试验GH峰值>10ng/ml,rhGH剂量为0.15IU/(kg.d),观察6个月后,提高身高s为1.3(平均为-1.3)。治疗过程未发现不良反应。

 

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