重组人生长激素（rhGH）的适应症及不同病因疗效分析

    重组人生长激素（rhGH）的临床应用：

    什么是生长激素（GH）？

    是由垂体前叶生长激素细胞产生的一种蛋白激素。GH对正常的生长是必须的，除有增加身高的作用外，对心脏、肾脏等的功能和皮肤、内脏、骨骼、肌肉、性腺等生长发发育均起到重要作用；对人体糖、脂肪及蛋白质三大代谢均有较大的影响。虽然生长激素缺乏者，不象胰岛素缺乏引起的糖尿病一样，不用胰岛素会立即出现生命危险，但也会引起矮小、骨质疏松、肌肉发育不良、易患心血管疾病、性发育不良、易衰老等一系列异常表现。

     1958年临床开始应用从刚死去的人垂体中提取的GH，治疗生长激素缺乏(GHD)的病人，虽然疗效显著，但不易获得，产量很少，且不同人死亡原因不一样，有可能感染严重传染病，不能满足病人治疗的需要。直到1985年利用基因重组技术制成的人生长激素（rhGH）正式上市，并较好的应用于临床。 重组人生长激素(rhGH)已广泛应用于治疗垂体GHD，取得较好的疗效和经验。随着对身材矮小病因不断的研究，将rhGH应用的范围已扩展到治疗非GHD的身材矮小，如先天性卵巢发育不全(特纳综合症，Turner syndrome)、小于胎龄儿、Prader-Willi综合症、慢性肾衰竭及性早熟的辅助治疗等。

    全球药品审查最严格的机构—美国药品食品管理局（FDA）批准生长激素适应症：

    1985 儿童生长激素缺乏症（GHD）

    1993 慢性肾功能不全肾移植前

    1996 HIV感染相关性衰竭综合征

    1996 Turner综合征身材矮小

    1997 成人GHD 替代治疗

    2000 Prader-Willi综合征

    2001 小于胎龄儿（SGA）

    2003 特发性矮身材（ISS）

    2003 短肠综合征

    2006 SHOX基因缺少但不伴GHD患

    近年来还发现，rhGH在抗衰老、减肥治疗方面取得了较突出的疗效，荷兰的一项研究提示，rhGH对智力发育有一定促进作用。

    由于GH是分子量约22KD的蛋白质，如果口服，会被分解。分解后就不再是GH了，且即使通过一定方法，让其口服不被分解，大分子也无法通过胃肠道吸收。和糖尿病人所用的胰岛素类似，虽然能制成口服制剂是人类的梦想，但近期还难以实现。 目前rhGH使用方法与胰岛素类似，冻干粉剂应用厂家配送的注射用水溶解后，应用胰岛素针（BD针）注射，每晚睡前1小时左右注射一次。水剂也可用一般BD针注射，也可能“诺和笔”注射。由于BD针非常细，比中医用的针灸针还细，细到一定程度痛感就不明显了。有谁见过打针灸很痛吗？

    正常人GH平时在血液中含量极少，只是在夜间在深睡眠时才会出现数个高峰，判断GH缺乏与否，只查平时值不能反应GH水平，必须通过药物刺激试验（激发试验），并不断少量采血（一般常用静脉留置针，可减少多次静脉穿刺的痛苦），才能测出生长素的分泌峰值。峰值的高低，才是判断GH缺乏与否的标准。 GH平时值非常低，而峰值可大于平时值50倍以上，且半衰期（血液中浓度下降一半所需要的时间）很短，一般只有20分钟左右，因而，GH缺乏者应用治疗剂量后，不会引起GH过多或影响自身的GH分泌。

    GH在不同的年龄段，分泌峰和分泌量也有较大差别，青春中期峰值平均为22.4ng/ml，是成人值的两倍多。青春期中期，一天分泌总量，可达60ug/kg/天，是成人的三倍多。正常治疗量，与正常人每天分泌总量还在有一定差距，但在适当的时间应用，与自身分泌峰相重叠时，就可达到较正常的分泌峰值，起到有效改善终身高作用和正常代谢所需的GH峰值。

    2003年FDA正式批准将rhGH用于治疗非GH缺乏的特发性矮小症（idiopathic short stature,ISS）。

    既然得到正式批准用于非GH缺乏者，至少必须具备良好的安全性和有效性，二者缺一不可。 ISS病因尚未明确，可能由于多种潜在因素共同作用所致。 可能存在GH分泌总量不足或分泌紊乱，GH活性差；也可能存在GH受体异常、突变或受体不敏感；存在胰岛素样生长因子-1（IGF-1）相对缺乏等。随着生化和基因检测技术水平的提高，今后可能逐渐找到ISS的病因。

    其他适应症：

    ①慢性肾功能衰竭；②肝功能衰竭；③扩张型心肌病；④外科领域：烧伤、严重外伤、手术后、全静脉营养等；⑤提高免疫功能；⑥其他：抗衰老，某些不孕症。
    用量及疗程：

    用量及疗程因疾病种类、治疗时的年龄和骨龄不同而异。与国外相比，目前国内总的状况是用量偏少，疗程偏短。

    推荐的参考用量：

    GHD：学龄前、学龄期儿童0.1～0.12u/kg/d，青春期开始适当增加剂量，至青春期可达0.15u/kg/d或更大。其他疾病如ISS、SGA、TS等，起始用量0.15u/kg/d左右，青春期0.2u/kg/d甚至更大。 疗程因疾病而异，同时应考虑身高缺失的程度、孩子及家长的意愿等因素。

    性早熟患儿rhGH的使用

    性早熟影响最终身高，发病越早影响越大，特别是快速进展的性早熟。国外目前约2/3性早熟患者GnRH-a与rhGH联合应用。

    关于青春期矮小患者大剂量rhGH使用问题：

    2003年美国FDA批准大剂量0.3 u/kg/d治疗青春期矮小患者。但国内目前使用剂量一般相对较小，效果也不错，目前国内的常用剂量为：0.15~0.2单位/KG/天。

    青春期大剂量的理论基础：
    1.GH分泌的年龄变化；2.青春期身高的增长对最终身高有很大影响；3. 应用GnRH-a后肌体对rhGH敏感性降低。

    需禁用或慎用GH的疾病：
    活动性肿瘤、糖尿病合并严重并发症、Down 综合征、Bloom 综合征、巨幼红细胞贫血等。

    rhGH的疗效分析：

    rhGH的临床疗效，对与GH缺乏者最为显著，在不伴有其他疾病的情况下，在青春期前骨龄较小者，一般每年可生长8～14CM，极个别甚至可达到20CM/年左右，一般可有效提高终身高5～7CM/年。随着骨龄增大，应用rhGH后生长速率和提高终身高幅度会逐渐下降，一般女孩初潮之后第一年，年生长速率只会有6～9CM左右,年提高终身高一只3～4CM，初潮后第二个，生长速率更慢，提高终身高幅度更小，一般以连续3个月，月平均生长速率不足4mm为停药指标。初潮两年以上，骨龄基本闭合，不可能再有治疗机会。男孩变声后，自身生长速率开始下降，治疗效果与女孩初潮后一样，逐渐变差。停药指标与女孩相同。生长激素缺乏（GHD）也有完全性（规范的激发试验GH峰值小于5ng/ml）和部分性（激发试验GH峰值在5～10mg/ml之间）之分，相对来说，完全性GHD的治疗效果好于部分性。 对于GHD，由于病因难以解决，理论上来说应该终身用药。但由于GHD的危害常常不是直接且明显，目前不论是国内，还是国外，包括儿童期应用免费的国家，目前也只是在通过治疗达到较正常的身高后停药。在成人期，如果遇到较大的手术或较严重的烧伤等，缺乏GH伤口愈合较困难时适当使用。 rhGH治疗没有显明的疗程之分，应用时间主要与治疗时身高与同龄人正常身高差距而定，差距越大，总治疗时间越长。

    由于GH的应用越早相对越好（这里不包括2周岁以下儿童，因儿童在不同的生长时期，生长的调节方式不一样，1周岁之内延续宫内生长调节方式，以代谢轴调节，1周岁之后，逐渐转为GH轴调节，2周岁之后，才以GH调节为主），且及早改善矮小症状，有利于减少因矮小而导致的自卑和遇事退缩心理，更有利于孩子正常生长。但年龄较小时开始应用，一般不需要象骨龄较大者应用那样，一直用到生长速率过低时停用。可应用两至三年，身高达到同龄人正常身高或略高时停用。待身高再次明显落后时，再继续应用。 对于特发性矮小（ISS，含部分家族性矮小），由于GH不缺乏，身材矮小的原因常常因GH分泌紊乱或GH轴上的其他环节异常而造成（如IGF转化或活性低或GH、IGF受体敏感性低）由于没有GH受体或其他如IGF等可用，只能通过加大GH用量间接作用来改善，效果一般会稍差于GHD患者。

    在青春前儿童，应用后年生长速度一般只有7～12CM左右，年提高终身高一般在3～5CM。青春期后期应用，也一样稍差于GHD者。

    由于特纳综合症（TS）是因缺少一条X染色体而造成的先天性疾病，不治疗终身高常常会低于140CM。由于染色体异常无法改变，前期的治疗主要是提高身高。虽然TS患者常常伴有GH缺乏，但应用效果一般会稍差于ISS患者。TS也有完全型和嵌合型之分，嵌合型效果稍好于完全型，少数甚至好于ISS患者。

    小于胎龄儿（SGA），主要是因为宫内发育迟缓而致出生时低身长、低体重。SGA的原因很多，因母体原因或胎盘原因者，出生后半年左右多数会实现有效追赶而达到正常身高，不需要治疗，少数因自身原因，且出生后不能改善则可能终身矮小。rhGH治疗SGA的疗效与ISS类似。 软骨发育不良者，由于终身高会过低，且缺乏有效治疗方法，目前也常用rhGH治疗。但治疗效果欠佳，疗效不可靠。

    对于Russell-Silver综合症、Cushing 综合症、糖尿病矮小、苯丙酮尿症（PKU）、粘多糖沉积症、先天性肾上腺皮质增生症等目前也有建议应用rhGH治疗，但疗效不一，少数治疗效果尚好，多数效果欠佳。Laron综合症（GH受体完全不敏感）和成骨不全等矮小，则rhGH治疗完全无效。

    Laron综合症约占矮小症患者的0.5%，常常伴有GH缺乏，由于检测较困难，不排除日常诊断为GHD者同时合并GH受体完全不敏感可能，而因，GHD患者应用rhGH后不可能保证100%有效！其他疾病也然！

    生长素是否会促进骨龄增长？

    时常有人说，生长素会促进骨龄增长，其实，这种观点明显是一种误区。2007年美国、欧洲、亚太等全球主要儿童内分泌学会的主要专家在墨西哥会议上达到共识：正常剂量生长素不促进骨龄的增长和性发育。之所以有人有这样的看法，主要还是片面理解造成的。生长素更多地应用于生长素缺乏儿童，这样的儿童，骨龄常常偏低，应用生长素使生长素基本正常后，落后的骨龄有向正常骨龄靠近的趋势，容易误认为是促进骨龄增长，还有不少应用生长素儿童，已经进入青春期，青春期的骨龄快速增长也容易误认为是生长素造成。因为用药期，出现任何问题都容易往药物影响上考虑。目前已经有足够证据表明，男孩使用芳香化酶抑制剂（因为女孩不适合用，易造成男孩化）使雄激素不能转化为雌激素后，骨龄几乎可以做到不增长（由于尚未得到正式批准，目前还未用于临床，只是用于科研），但芳香化酶抑制剂量并不象促性腺激素释放激素尖似物（GnRHa）那样会抑制生长素分泌，和抑制生长素受体的敏感性。说明骨龄增长，主要与雌激素有关（男孩体内一样有雌激素）。再说，生长素也常常与促性腺激素释放激素尖似物（GnRHa）联合治疗真性性早熟，如果会明显促进骨龄增长，也就无法用于性早熟治疗了。还有巨人症，也就是生长素分泌增多症患者，一般也无早熟或骨龄提前闭合现象，如果生长素促进骨龄增长，巨人症患者也就成不了巨人了。且如果生长素会明显促进骨龄增长，也就无法用于提高终身高了，FDA还会批准使用它来提高终身高吗？还会有那么多人花那么大的代价长期使用吗？

    在应用rhGH治疗的患者中，疗效不佳的可能原因是：

    一、需重新评价诊断：例如疾病对生长激素不敏感，需用较大剂量的疾病而用量偏小等。

    二、治疗的依从性不好。

    三、并存的其他疾病的影响。

    四、潜在的甲状腺功能减低。

    五、同时使用的其他药物的影响，如肾上腺皮质激素、性激素等。

    六、注射技术问题。

    七、骨骺已闭合。

    八、其他：如心理因素，压力过大，饮食及运动等都有一定影响。

    九、药品质量、运输或储存过程中药效减损 。

    十、可能存在的GH或IGF受体不敏感或Laron综合症。

    如果是用药3~6个月以上，生长速度明显下降，除考虑骨龄是过大，体重是否明显增加等原因需要调整剂量外，更为可靠的依据是复查IGF-1和IGFBP-3。IGF不仅是应用生长素完全性的重要指标，更是调整生长素剂量的可靠依据。

    特别提示：

    以上疗效分析只是多数人可能达到的治疗效果，不能绝对化，且不同人个体差异明显，还有可能存在未检查出的其他疾病影响。再说个人配合方面也很重要，用药期间和平时一样，也有可能会生病，如果时常生病，肯定也会影响疗效。

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     青春期发育与儿童性早熟（科普）

    何为性早熟？

    通俗地说，就是过早地出现性发育。正常性发育的年龄，随着生活水平的提高，也在不断前移，如何界定早与不早？全国儿童内分泌学组目前的定义的是：女孩在8岁以前，出现乳房发育等第二性征(或在10岁以前月经初潮)；男孩在9岁以前出现睾丸增大和第二性征，并伴有体格的过速发育，称为性早熟。

    性早熟有哪些特征？

    真性性早熟第二性征发育的顺序与正常发育是一样的，女性在8岁之前先有乳房发育，以后阴毛生长增多，且身体脂肪增加，先有无排卵的月经，数月后变成有排卵的规律性月经。

    男性在9岁前发生睾丸增大，逐渐阴茎增大，以后阴毛生长增多。且有其他体征：胡须、痤疮、喉结、声音变粗、体格肌肉发达，遗精。B超女性子宫和卵巢增大或男性睾丸增大。

    正常青春期发育

    青春发育期是从儿童过渡到性成熟的一个重要时期，最终获得生殖能力，是儿童发育的最后阶段，也是身高增长的第二个高峰期。以性器官和第二性征的迅速发育及体格发育的加速为其主要特征，并伴有心理和行为诸方面的相应变化。

    男孩青春期的最早征兆是睾丸的增大，之后是雄性激素的增多，出现第二性征和生长加速；男孩整个青春期时间平均为4.9年，身高增长共约25~28CM，其中，青春期中期约1.5年，此期为快速生长期，年生长速率可超过10CM，之后生长速率锐减，直至完全停止生长。男孩下颌出现胡须时，一般再无长高余地。女孩青春期的最早征兆是卵巢的增大（由于不做B超难以及时发现，目前常以乳房发育为标志），之后是雌性激素的增加，出现第二性征和生长加速。女孩整个青春期时间平均约为4.7年，身高增长共约20~25CM，其中青春期中期约1年余，此期也为快速生长期，年生长速率接近10CM。初潮出现后，生长速率锐减，继续生长共约5~7CM。女孩初潮两年以上，一般再无长高可能。

    正常青春期发动是个极其复杂的过程，是多种激素和许多神经递质的相互作用的结果。目前认为青春期发动过程是受中枢神经系统控制的一系列神经－内分泌调控因子的网络性交互作用的结果。但关于青春期发育启动的原因与机制至今仍尚未完全明了。

    近年来性早熟发病率增高的原因：

   目前儿童性早熟的发生率有明显上升趋势。专家普遍认为有以下几点因素：

    ①生活水平的提高：现在的孩子普遍营养充足，促使生长发育的潜力容易充分发挥出来。近20年来，我国女中学生性发育年龄大约提前l年，男中学生的性发育年龄约提前2年。

    ②文化传媒的作用：在很多电影、电祝、录像、激光视盘、书刊　报纸中,有不少性内容的镜头和文字，使孩子耳濡目染，性开化提前。他们大脑中调节青春发育的神经中枢提前启动，诱发了性早熟。

    ③过多服用某些营养补品：目前营养保健品市场上许多营养补品均不同程度地含有激素成分。如牛初乳、花粉、蜂王浆、鸡胚、蚕蛹等，儿童均应慎服，否则容易导致性早熟。

    ④其他因素：父母的遗传因子、服用性激素药物、误服避孕药、环境污染、化妆品等原因均可导致儿童性早熟。

    性早熟对儿童身心健康有哪些不利的影响？

    性早熟的儿童，早期身体发育较同龄、同性别的正常儿童为快，身材也显得高大。但由于过早的性发育，大量的性激素也同时促进了骨骺过早地融合。使生长期比同龄、同性别正常发育的儿童短，至成年时反而大都矮于正常人。
    另外，由于提前出现的性发育使得实际年龄尚未成熟的儿童的心理负担加重。过早发育但性保护能力低，也易使儿童受伤害。

    尽早发现孩子性早熟

    除日常生活中多留心观察孩子是否有第二性征过早以外，10岁以前孩子身高增长突然加速往往是性早熟的一个信号，此时家长不应盲目乐观。如怀疑孩子有这方面的问题时，家长应及时带孩子有儿童内分泌专科或矮小症、性早熟专科的正规医院咨询、就诊。

    性早熟儿童由于提前出现的性发育使得实际年龄尚未成熟的儿童的心理负担加重，过早的性发育也使儿童生长期缩短，从而影响到成年身高。因此，尽早有效地控制性早熟的症状发展，使骨骺成熟速率减缓，有效延长性早熟儿童的生长期，改善成年身高很有必要。

    父母似乎都盼着孩子快快长大，但事实可能并不尽如人意。还不到8岁的小男孩儿就长出了小胡子，刚刚9岁的小女孩儿就来了月经，如今性早熟的孩子数量在不断增多。到儿科“矮小症、性早熟”专科门诊就诊的性早熟儿童逐年增加。