rhGH的临床应用：

生长激素（GH）是由垂体前叶生长激素细胞产生的一种蛋白激素。GH对正常的生长是必须的，除有增加身高的作用外，对心脏、肾脏等的功能和皮肤、内脏、骨骼、肌肉、性腺等生长发发育均起到重要作用；对人体糖、脂肪及蛋白质三大代谢均有较大的影响。虽然生长激素缺乏者，不象胰岛素缺乏引起的糖尿病一样，不用胰岛素会立即出现生命危险，但也会引起矮小、骨质疏松、肌肉发育不良、易患心血管疾病、性发育不良、易衰老等一系列异常表现。

1958年临床开始应用从刚死去的人垂体中提取的GH治疗生长激素缺乏(GHD)的病人，虽然疗效显著，但不易获得，产量很少，且不同人死亡原因不一样，有可能感染严重传染病，不能满足病人治疗的需要。直到1985年利用基因重组技术制成的人生长激素（rhGH）正式上市，并较好的应用于临床。 重组人生长激素(rhGH)已广泛应用于治疗垂体GHD，取得较好的疗效和经验。随着对身材矮小病因不断的研究，将rhGH应用的范围已扩展到治疗非GHD的身材矮小，如先天性卵巢发育不全(特纳综合症，Turner syndrome)、小于胎龄儿、Prader-Willi综合症、慢性肾衰竭及性早熟的辅助治疗等。

全球药品审查最严格的机构——美国药品食品管理局（FDA）批准生长激素适应症： 1985 儿童生长激素缺乏症（GHD） 1993 慢性肾功能不全肾移植前 1996 HIV感染相关性衰竭综合征 1996 Turner综合征身材矮小 1997 成人GHD 替代治疗 2000 Prader-Willi综合征 2001 小于胎龄儿（SGA） 2003 特发性矮身材（ISS） 2003 短肠综合征 2006 SHOX基因缺少但不伴GHD患儿 近年来还发现，rhGH在抗衰老、减肥治疗方面取得了较突出的疗效，荷兰的一项研究提示，rhGH对智力发育有一定促进作用。

 由于GH是分子量约22KD的蛋白质，如果口服，会被分解。分解后就不再是GH了，且即使通过一定方法，让其口服不被分解，大分子也无法通过胃肠道吸收。和糖尿病人所用的胰岛素类似，虽然能制成口服制剂是人类的梦想，但近期还难以实现。 目前rhGH使用方法与胰岛素类似，冻干粉剂应用厂家配送的注射用水溶解后，应用胰岛素针（BD针）注射，每晚睡前1小时左右注射一次。水剂也可用一般BD针注射，也可能“诺和笔”注射。由于BD针非常细，比中医用的针灸针还细，细到一定程度痛感就不明显了。有谁见过打针灸很痛吗？ 正常人GH平时在血液中含量极少，只是在夜间在深睡眠时才会出现数个高峰，判断GH缺乏与否，只查平时值不能反应GH水平，必须通过药物刺激试验（激发试验），并不断少量采血（一般常用静脉留置针，可减少多次静脉穿刺的痛苦），才能测出生长素的分泌峰值。峰值的高低，才是判断GH缺乏与否的标准。 GH平时值非常低，而峰值可大于平时值50倍以上，且半衰期（血液中浓度下降一半所需要的时间）很短，一般只有20分钟左右，因而，GH缺乏者应用治疗剂量后，不会引起GH过多或影响自身的GH分泌。GH在不同的年龄段，分泌峰和分泌量也有较大差别，青春中期峰值平均为22.4ng/ml，是成人值的两倍多。青春期中期，一天分泌总量，可达60ug/kg/天，是成人的三倍多。正常治疗量，与正常人每天分泌总量还在有一定差距，但在适当的时间应用，与自身分泌峰相重叠时，就可达到较正常的分泌峰值，起到有效改善终身高作用和正常代谢所需的GH峰值。

2003年FDA正式批准将rhGH用于治疗非GH缺乏的特发性矮小症（idiopathic short stature,ISS）。既然得到正式批准用于非GH缺乏者，至少必须具备良好的安全性和有效性，二者缺一不可。 ISS病因尚未明确，可能由于多种潜在因素共同作用所致。 可能存在GH分泌总量不足或分泌紊乱，GH活性差；也可能存在GH受体异常、突变或受体不敏感；存在胰岛素样生长因子-1（IGF-1）相对缺乏等。

随着生化和基因检测技术水平的提高，今后可能逐渐找到ISS的病因。
其他适应症：
①慢性肾功能衰竭；
②肝功能衰竭；
③扩张型心肌病；
④外科领域：烧伤、严重外伤、手术后、全静脉营养等；⑤提高免疫功能；
⑥其他：抗衰老，某些不孕症。 用量及疗程： 用量及疗程因疾病种类、治疗时的年龄和骨龄不同而异。与国外相比，目前国内总的状况是用量偏少，疗程偏短。 推荐的参考用量：GHD：学龄前、学龄期儿童0.1～0.12u/kg/d，青春期开始适当增加剂量，至青春期可达0.15u/kg/d或更大。其他疾病如ISS、SGA、TS等，起始用量0.15u/kg/d左右，青春期0.2u/kg/d甚至更大。 疗程因疾病而异，同时应考虑身高缺失的程度、孩子及家长的意愿等因素。

 性早熟患儿rhGH的使用 性早熟影响最终身高，发病越早影响越大，特别是快速进展的性早熟。国外目前约2/3性早熟患者GnRH-a与rhGH联合应用。 关于青春期矮小患者大剂量rhGH使用问题：2003年美国FDA批准大剂量0.3 u/kg/d治疗青春期矮小患者。但国内目前使用剂量一般相对较小，效果也不错，目前国内的常用剂量为：0.15~0.2单位/KG/天。 青春期大剂量的理论基础：1.GH分泌的年龄变化；2.青春期身高的增长对最终身高有很大影响；3. 应用GnRH-a后肌体对rhGH敏感性降低。

需禁用或慎用GH的疾病： 活动性肿瘤、糖尿病合并严重并发症、Down 综合征、Bloom 综合征、巨幼红细胞贫血等。 rhGH的疗效分析： rhGH的临床疗效，对与GH缺乏者最为显著，在不伴有其他疾病的情况下，在青春期前骨龄较小者，一般每年可生长8～14CM，极个别甚至可达到20CM/年左右，一般可有效提高终身高5～7CM/年。随着骨龄增大，应用rhGH后生长速率和提高终身高幅度会逐渐下降，一般女孩初潮之后第一年，年生长速率只会有6～9CM左右,年提高终身高一只3～4CM，初潮后第二个，生长速率更慢，提高终身高幅度更小，一般以连续3个月，月平均生长速率不足4mm为停药指标。初潮两年以上，骨龄基本闭合，不可能再有治疗机会。男孩变声后，自身生长速率开始下降，治疗效果与女孩初潮后一样，逐渐变差。停药指标与女孩相同。生长激素缺乏（GHD）也有完全性（规范的激发试验GH峰值小于5ng/ml）和部分性（激发试验GH峰值在5～10mg/ml之间）之分，相对来说，完全性GHD的治疗效果好于部分性。

对于GHD，由于病因难以解决，理论上来说应该终身用药。但由于GHD的危害常常不是直接且明显，目前不论是国内，还是国外，包括儿童期应用免费的国家，目前也只是在通过治疗达到较正常的身高后停药。在成人期，如果遇到较大的手术或较严重的烧伤等，缺乏GH伤口愈合较困难时适当使用。 rhGH治疗没有显明的疗程之分，应用时间主要与治疗时身高与同龄人正常身高差距而定，差距越大，总治疗时间越长。

由于GH的应用越早相对越好（这里不包括2周岁以下儿童，因儿童在不同的生长时期，生长的调节方式不一样，1周岁之内延续宫内生长调节方式，以代谢轴调节，1周岁之后，逐渐转为GH轴调节，2周岁之后，才以GH调节为主），且及早改善矮小症状，有利于减少因矮小而导致的自卑和遇事退缩心理，更有利于孩子正常生长。

但年龄较小时开始应用，一般不需要象骨龄较大者应用那样，一直用到生长速率过低时停用。可应用两至三年，身高达到同龄人正常身高或略高时停用。

待身高再次明显落后时，再继续应用。 对于特发性矮小（ISS，含部分家族性矮小），由于GH不缺乏，身材矮小的原因常常因GH分泌紊乱或GH轴上的其他环节异常而造成（如IGF转化或活性低或GH、IGF受体敏感性低）由于没有GH受体或其他如IGF等可用，只能通过加大GH用量间接作用来改善，效果一般会稍差于GHD患者。在青春前儿童，应用后年生长速度一般只有7～12CM左右，年提高终身高一般在3～5CM。青春期后期应用，也一样稍差于GHD者。

由于特纳综合症（TS）是因缺少一条X染色体而造成的先天性疾病，不治疗终身高常常会低于140CM。由于染色体异常无法改变，前期的治疗主要是提高身高。虽然TS患者常常伴有GH缺乏，但应用效果一般会稍差于ISS患者。TS也有完全型和嵌合型之分，嵌合型效果稍好于完全型，少数甚至好于ISS患者。 小于胎龄儿（SGA），主要是因为宫内发育迟缓而致出生时低身长、低体重。SGA的原因很多，因母体原因或胎盘原因者，出生后半年左右多数会实现有效追赶而达到正常身高，不需要治疗，少数因自身原因，且出生后不能改善则可能终身矮小。rhGH治疗SGA的疗效与ISS类似。 软骨发育不良者，由于终身高会过低，且缺乏有效治疗方法，目前也常用rhGH治疗。但治疗效果欠佳，疗效不可靠。 对于Russell-Silver综合症、Cushing 综合症、糖尿病矮小、苯丙酮尿症（PKU）、粘多糖沉积症、先天性肾上腺皮质增生症等目前也有建议应用rhGH治疗，但疗效不一，少数治疗效果尚好，多数效果欠佳。Laron综合症（GH受体完全不敏感）和成骨不全等矮小，则rhGH治疗完全无效。Laron综合症约占矮小症患者的0.5%，常常伴有GH缺乏，由于检测较困难，不排除日常诊断为GHD者同时合并GH受体完全不敏感可能，而因，GHD患者应用rhGH后不可能保证100%有效！其他疾病也然！

生长素是否会促进骨龄增长？

时常有人说，生长素会促进骨龄增长，其实，这种观点明显是一种误区。之所以有人有这样的看法，主要还是片面理解造成的。生长素更多地应用于生长素缺乏儿童，这样的儿童，骨龄常常偏低，应用生长素使生长素基本正常后，落后的骨龄有向正常骨龄靠近的趋势，容易误认为是促进骨龄增长，还有不少应用生长素儿童，已经进入青春期，青春期的骨龄快速增长也容易误认为是生长素造成。因为用药期，出现任何问题都容易往药物影响上考虑。

目前已经有足够证据表明，男孩使用芳香化酶抑制剂（因为女孩不适合用，易造成男孩化）使雄激素不能转化为雌激素后，骨龄几乎可以做到不增长（由于尚未得到正式批准，目前还未用于临床，只是用于科研），但芳香化酶抑制剂量并不象GnRHa那样会抵制生长素分泌，和抑制生长素受体的敏感性。说明骨龄增长，主要与雌激素有关（男孩体内一样有雌激素）。

再说，生长素也常常与促性腺激素释放激素尖似物（GnRHa）联合治疗真性性早熟，如果会明显促进骨龄增长，也就无法用于性早熟治疗了。

且如果生长素会明显促进骨龄增长，也就无法用于提高终身高了，FDA还会批准使用它来提高终身高吗？还会有那么多人花那么大的代价长期使用吗？

在应用rhGH治疗的患者中，疗效不佳的可能原因是：
一、需重新评价诊断：例如疾病对生长激素不敏感，需用较大剂量的疾病而用量偏小等。
二、治疗的依从性不好。
三、并存的其他疾病的影响。
四、潜在的甲状腺功能减低。
五、同时使用的其他药物的影响，如肾上腺皮质激素、性激素等。
六、注射技术问题。
七、骨骺已闭合。
八、其他：如心理因素，压力过大，饮食及运动等都有一定影响。
九、药品质量、运输或储存过程中药效减损
十、可能存在的GH或IGF受体不敏感或Laron综合症。

特别提示：
以上疗效分析只是多数人可达到的治疗效果，不能绝对化，且不同人个体差异明显，还有可能存在未检查出的其他疾病影响。再说个人配合方面也很重要，用药期间和平时一样，也有可能会生病，如果时常生病，肯定也会影响疗效。